Новые цели терапии депрессии

Обзор посвящен рассмотрению современных подходов к повышению результативности терапии депрессии в рамках аффективных заболеваний, в том числе путей достижения полной качественной ремиссии и восстановления преморбидного уровня функционирования. Обзор литературы проведен с использованием Scopus и Web of Science с ключевыми словами «агомелатин», «депрессия».

Актуальность проблемы обусловлена широкой распространенностью депрессии у взрослых [1], которая характеризуется когнитивными нарушениями и ангедонией [2], что приводит к значительному ухудшению психосоциального функционирования пациентов, включая повседневную деятельность и межличностные отношения [3].

Не вызывает сомнений, что оптимальной целью лечения депрессии является ремиссия [4], которая подразумевает, что симптомы заболевания полностью или практически отсутствуют. При этом симптоматическая и психосоциальная ремиссии трудно достижимы для пациентов с депрессией [5]. От 29 до 66% больных не полностью восстанавливают свое здоровье в результате терапии антидепрессантами и имеют остаточные симптомы депрессии, которые могут сохраняться в течение 1 года [6, 7]. В период ремиссии пациенты продолжают испытывать проблемы с нарушением сна, аппетита/веса, чувствуют потерю энергии/усталость, а также снижение внимания, скорости обработки информации, вербальной памяти [7, 8], работоспособности [9, 10].

Предикторами неполной ремиссии являются отягощенная наследственность, мужской пол, сложная структура депрессии, наличие коморбидной тревоги. При неполной ремиссии преобладает тревожный компонент, что свидетельствует о целесообразности выбора в этих случаях для поддерживающей терапии антидепрессантов с анксиолитическим компонентом действия [11].

Примерно 59% пациентов достигают полной ремиссии в соответствии с критериями шкалы Монтгомери—Асберг для оценки депрессии (общий показатель 10 баллов и меньше). При полной ремиссии уровень социального функционирования, измеренный с помощью шкалы оценки уровня инвалидности Всемирной организации здравоохранения (WHODAS 2.0), выше, чем при неполной ремиссии и в значительной степени определяется уровнем когнитивного функционирования [12].

Резидуальная депрессивная симптоматика, нейрокогнитивный дефицит служат предикторами повышенного риска рецидива заболевания, социальной дезадаптации и утраты трудоспособности, ухудшают межличностные отношения и представляют собой барьер для функционального восстановления пациентов с рекуррентной депрессией. У пациентов с резидуальными симптомами вероятность рецидива достигает 80%, имеется тенденция к более быстрому ухудшению состояния, чем у пациентов с полной ремиссией [13—15].

У больных с неполной ремиссией выявлено снижение функции внимания, нараставшее при работе с эмоционально нейтральной информацией [16]. Работоспособность пациентов зависит от выраженности пессимистических мыслей, нарушения концентрации внимания, уровня преодоления неэмоциональной интерференции; такой аспект снижения работоспособности, как абсентеизм, связан с навыками планирования, трудовым стажем, а презентеизм — с навыками планирования, скорости психических процессов и также трудовым стажем. Показано положительное влияние исполнительных (регуляторных) функций на сохранность трудоспособности пациентов в ремиссии депрессии. Установлен повышенный риск профессиональной дезадаптации у пациентов молодого возраста [17].

На примере 64 пациентов с биполярным аффективным расстройством I и II типов, получавших лечение в амбулаторном звене психиатрической службы, была установлена значительная частота резидуальных симптомов в ремиссии заболевания. Так, 42% пациентов имели резидуальные симптомы в рамках текущей ремиссии и 70% — на протяжении всего заболевания. При этом пациенты с резидуальной симптоматикой характеризовались более низкой трудовой и социальной адаптацией [18].

Восстановление преморбидного уровня функционирования все чаще определяется как важная цель лечения депрессии в дополнение к симптоматической ремиссии. Функциональное восстановление связано с лучшим прогнозом депрессии. Обнаружена связь между нарушениями функционирования и бóльшей продолжительностью депрессивного эпизода [19], бóльшим количеством рецидивов депрессии [20], меньшей вероятностью выздоровления после эпизода депрессии [21].

Функциональное восстановление очень важно с точки зрения ожиданий больных от результатов лечения. На примере 535 пациентов с депрессией установлены 16 факторов, имеющих значение для определения ремиссии с позиции пациентов. 74% пациентов определили возвращение к нормальному уровню социального и трудового функционирования как «очень важный» фактор, наряду с отсутствием депрессивных симптомов (70% пациентов). Помимо функционального восстановления, наличие позитивного психического здоровья (оптимизм и уверенность в себе) и ощущение себя как «до болезни» также были выделены пациентами как «очень важные» характеристики ремиссии [22].

Факторы, которые влияют на восстановление пациентов, включают преморбидный уровень функционирования, эффективность терапии, продолжительность периода до достижения ремиссии, длительность и качество ремиссии [23], причем преморбидное функционирование считается ведущим фактором после перенесенного депрессивного эпизода [24].

I. Romera и соавт. [25] в течение 6 мес изучали влияние резидуальных симптомов депрессии на функциональный прогноз на примере двух групп пациентов: с полной (n=146) и частичной (n=146) ремиссией. Было отмечено, что наличие резидуальных симптомов ассоциируется со значительным изменением функционирования, которое сохраняется даже через 6 мес лечения. Только 47% пациентов с неполной ремиссией достигли нормального функционирования по сравнению с 77% пациентов с полной ремиссией. У пациентов с частичной ремиссией уровень функционирования был значительно ниже, а количество больничных листов было больше (63 дня против 20 дней соответственно; p<0,001), чем у пациентов с полной ремиссией. Ранний терапевтический ответ и ранняя ремиссия связаны с более высоким уровнем преморбидного функционирования и бóльшим улучшением функционирования в ремиссии депрессии. У пациентов с ранней ремиссией нормальный уровень функционирования наблюдался уже через 6 нед лечения, в то время как пациентам без ранней ремиссии потребовался 1 год для восстановления. Сделан вывод, что продолжительность ремиссии также является фактором, способствующим восстановлению функционирования пациентов с депрессией [25].

T. Furukawa и соавт. [26] обнаружили, что изменение уровня функционирования прямо коррелирует с уменьшением симптомов депрессии, но нормальный уровень достигается только через несколько месяцев после симптоматической ремиссии, т.е. функциональное восстановление «отстает» от нормализации психического состояния.

Высказано мнение, что быстрая оптимизация лечения депрессии в виде ранней диагностики и быстрой индивидуализации терапии способствует достижению полного симптоматического и функционального выздоровления. На примере 30 антидепрессантов было выявлено, что меньшая продолжительность депрессивного эпизода и периода нелеченой депрессии ассоциирована с лучшими клиническими и функциональными исходами депрессивного расстройства. Раннее улучшение психического состояния служит предиктором хороших симптоматических исходов (терапевтического ответа и ремиссии), а раннее улучшение функционирования пациентов является предиктором функциональной ремиссии. Авторы делают вывод о необходимости мониторирования симптомов и функционирования пациентов для превенции неэффективного и плохо переносимого лечения, которое может отложить выздоровление и повысить риск функционального дефицита [27].

Предпринимаются попытки найти оптимальное значение отсечения по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17), которое наилучшим образом предсказывало нормальный уровень социального и профессионального функционирования. Так, пациенты, набравшие 2 или менее балла по вопросам шкалы HAMD-17, имели более высокие уровни психосоциального функционирования, качества жизни и удовлетворенности своим психическим здоровьем по сравнению с пациентами, которые набрали 3—7 баллов [28]. Традиционное отсечение при оценке депрессии по шкале HAMD-17 можно считать слишком высоким, т.е. оценка HAMD-17 ≤7 баллов не обязательно подразумевает нормальный уровень функционирования [29].

Психосоциальное функционирование пациентов должно быть в центре внимания терапевтического вмешательства, особенно в первые 2 мес после достижения ремиссии. Сочетание фармакотерапии и психотерапии (например, когнитивно-поведенческой терапии) обычно обеспечивает улучшение психосоциального функционирования [30]. Поддержание нормальной работы, учебы, проведение досуга и расширение социальных контактов важны для пациентов в период ремиссии депрессии [31]. Необходимо учитывать, что самооценка пациентов и экспертная оценка врачей нередко не совпадают, и пациенты в ремиссии переживают более выраженное неблагополучие в области настроения, когнитивной и физической сферах, чувствуют себя более функционально несостоятельными, чем считают врачи [32].

Обзор литературы C. Kraus и соавт. [33] был направлен на изучение факторов, связанных с исходом лечения депрессии, и обобщение существующих и новых стратегий по улучшению результатов терапии. Показано, что раннее распознавание и лечение депрессии имеют решающее значение, поскольку продолжительность нелеченого депрессивного состояния коррелирует с худшими результатами. Раннее улучшение ассоциируется с терапевтическим ответом и ремиссией, в то время как сопутствующие заболевания удлиняют течение болезни. В качестве потенциальных биомаркеров депрессии выделены объем гиппокампа, активность нейронов передней поясной коры, уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF) и центральные и периферические маркеры воспаления (например, транслокаторный белок — TSPO, интерлейкин-6 — IL-6, С-реактивный белок — CRP, фактор некроза опухоли альфа — TNF-α). Генетические исследования показывают, что тестирование на активность изофермента CYP450 может улучшить результаты лечения. Также полезны такие стратегии, как управление факторами риска, улучшение методологии клинических исследований и разработка структурированного поэтапного лечения. Предложена парадигма последовательной оптимизации лечения для выбора препаратов первой, второй и третьей линий для пациентов с острыми и хроническими заболеваниями. Отмечено, что хорошо зарекомендовали себя электросудорожная терапия (ЭСТ) для преодоления резистентности, новые методы транскраниальной стимуляции, такие как тета-всплеск (TBS) и магнитная терапия (MST) [33].

Сравнительная эффективность лекарственных препаратов по результатам самооценки функциональных исходов с помощью шкалы инвалидности Шихана (Sheehan Disability Scale; SDS) у пациентов с депрессивным расстройством была проанализирована в систематическом обзоре и сетевом метаанализе B. Cao и соавт. [34]. Проведен поиск публикаций по базам данных PubMed, EMBASE, PsycINFO, Cochrane Library и ClinicalTrials.gov с даты их основания и по 10 декабря 2019 г. В анализ включены 42 рандомизированных клинических исследования (РКИ) (18 998 пациентов). При анализе оценивали эффективность влияния на показатели функциональных исходов 13 классов лекарственных препаратов, таких как агонисты мелатонинергических рецепторов (агомелатин и др.), трициклические антидепрессанты (ТЦА) (амитриптилин и др.), ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (ИОЗНиД) (бупропион и др.), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (десвенлафаксин, дулоксетин, левомилнаципран, венлафаксин и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и др.), антипсихотики (кветиапин и др.), мультимодальные серотонинергические антидепрессанты (вортиоксетин). Средний возраст включенных пациентов составил 44,1 года. Доля женщин — 63,5%. Продолжительность лечения — от 6 до 12 нед, в среднем 8 нед. Для отдельных лекарственных препаратов (амитриптилина, эсциталопрама и пароксетина) плацебо-контролируемых исследований найдено не было. Для четырех лекарственных препаратов (флуоксетин, левомилнаципран, десвенлафаксин и кветиапин) прямых сравнений с другим активным лекарственным препаратом ни в одном из сетевых анализов не проводилось. Установлено, что дулоксетин, пароксетин, левомилнаципран, венлафаксин, десвенлафаксин, агомелатин, эсциталопрам и вортиоксетин значительно улучшили оценку пациентами функциональных исходов по сравнению с плацебо. Для семи лучших препаратов (дулоксетин, пароксетин, левомилнаципран, венлафаксин, десвенлафаксин, эсциталопрам и агомелатин) среднее изменение по шкале Шихана составило >1,5, т.е. было клинически значимым. Ни один из лекарственных препаратов достоверно не отличался по переносимости от плацебо. По влиянию на функциональный исход классы препаратов были ранжированы следующим образом: СИОЗСН, антипсихотики, ИОЗНиД, СИОЗС, ТЦА, мелатонинергические средства и мультимодальные антидепрессанты. Отмечено, что терапия агомелатином ассоциируется с наибольшим улучшением во всех сферах функционирования по шкале Шихана (работа/учеба; социальная жизнь; семейная жизнь или домашние обязанности).

Агомелатин имеет уникальный механизм фармакологического действия, он был первым антидепрессантом с механизмом действия, выходящим за рамки моноаминергической нейротрансмиссии. Агомелатин является одновременно агонистом мелатонина (MT₁/MT₂-рецепторов) и селективным антагонистом 5-HT_2C-рецепторов благодаря синергизму воздействия на эти рецепторы, обеспечивает повышение норадреналиновой и дофаминовой траснмиссии, усиливая нейрогенез, повышая уровни мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе и BDNF-положительных нейронах и уменьшая стресс-индуцированное высвобождение глутамата в областях мозга, связанных с развитием депрессии. Воздействие на рецепторы мелатонина позволяет ресинхронизировать, стабилизировать нарушенные циркадные ритмы с благотворным влиянием на характер сна. Одновременное повышение трансмиссии норадреналина и дофамина в префронтальной коре приводит к редукции ангедонии — стержневому симптому депрессии. Эти эффекты лежат в основе антидепрессивного действия агомелатина [35—38].

Уменьшение выраженности ангедонии способствует улучшению функционирования пациентов с депрессией. Результаты анализа двух параллельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности агомелатина в отношении функционального статуса (период наблюдения 6—8 нед) показали, что препарат способствует достижению как симптоматической, так и функциональной ремиссии [39].

Агомелатин приводит к достоверно более выраженным изменениям показателей функционирования по шкале Шихана у пациентов с депрессией и отличается лучшей переносимостью лечения депрессивного расстройства по сравнению с плацебо [40]. Результаты исследования терапии агомелатином амбулаторных пациентов с депрессией в условиях реальной клинической практики подтвердили эффективность и хорошую переносимость препарата при длительной терапии, что может способствовать повышению приверженности пациентов лечению и снижению частоты рецидивов заболевания [41]. Отмечена эффективность агомелатина при широком круге депрессивных состояний, в том числе рекуррентной и биполярной депрессии, депрессии, ассоциированной с соматическими и неврологическими заболеваниями (при болезни Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваниях и диабете II типа), причем подчеркивается специфическая эффективность в отношении ангедонии [42] и выраженная анксиолитическая активность [43].

Таким образом, анализ современных исследований показал, что при применении широко используемых антидепрессантов многие пациенты не достигают ремиссии. Необходимо устранить разрыв между представлениями врачей о целях лечения депрессии и ожиданиями пациентов от результатов терапии. Симптоматическая ремиссия считается основной целью лечения депрессивного эпизода, при этом восстановление доболезненного уровня функционирования также определяется как важная дополнительная цель. Полная и стабильная редукция депрессивных симптомов необходима для функционального восстановления пациентов. Восстановление функционирования ассоциируется с лучшим прогнозом депрессии и значимо для пациентов. Симптоматическая ремиссия является ключевым фактором, связанным с функциональным восстановлением. Однако важно не только достичь симптоматической ремиссии, но и сделать это в максимально короткие сроки, чтобы обеспечить наибольшие возможности функционального восстановления. Когнитивная дисфункция, сохраняющаяся в период ремиссии депрессии, представляет собой барьер для функционального восстановления в таких областях, как профессиональная и повседневная деятельность, социальные отношения и качество жизни. Именно качественная полная ремиссия ассоциируется с лучшим функционированием пациентов с депрессией.

Позитивное влияние на социальное функционирование пациентов должно быть важным критерием при выборе антидепрессанта для поддерживающей терапии депрессии. Эффективные терапевтические подходы, которые приводят к поддержанию состояния симптоматической ремиссии, увеличивают возможности функционального восстановления. Следует подчеркнуть клиническую ценность агомелатина (Вальдоксана) в связи с улучшением по многим аспектам депрессивного расстройства.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.