Первичная открытоугольная глаукома и болезнь Альцгеймера (БА) являются ведущими причинами инвалидности и зависимости от посторонней помощи среди пациентов трудоспособного возраста во всем мире. В последнее время в России ведущей причиной первичной инвалидности по офтальмологическим заболеваниям является глаукома. Глаукома занимает одно из первых мест среди причин амавроза, являясь важной медико-социальной проблемой, так как каждый 3-й страдающий слепотой находится в трудоспособном возрасте. За 20 лет в России число больных глаукомой возросло на 40%, в структуре причин слепоты глаукома составляет >15% [1]. С увеличением продолжительности жизни населения предполагается увеличение распространенности глаукомы с 64,3 млн в 2013 г. до 111,8 млн к 2040 г. По данным статистического анализа, с 2020 г. по 2040 г. число больных, страдающих глаукомой, увеличится в 1,5 раза [2].
Распространенность деменции аналогична распространенности глаукомы, общемировая заболеваемость на 2010 г. оценивалась в 35,6 млн человек, предполагается увеличение числа больных до 75 млн к 2030 г., а к 2050 г. число больных составит 130 млн. Предполагается увеличение числа больных с БА в 1,5 раза с 2030 по 2050 г. БА занимает ведущее место в структуре деменций, на ее долю приходится 56,6% случаев. Второй по значимости причиной тяжелого когнитивного снижения является сосудистая деменция (СД), которая составляет 14,6% случаев [3].
Коморбидность БА и глаукомы очень высока. Общая распространенность глаукомы в популяции оценивается примерно в 3% [4], при этом распространенность среди пациентов с БА составляет около 25,9% [5]. Значительные сложности вызывает диагностика офтальмологических заболеваний, в частности глаукомы, у пациентов, страдающих БА. Во-первых, диагностическим критерием глаукомы является статическая периметрия — это неинвазивный метод оценки полей зрения, в ходе которого пациент в процессе исследования сообщает о появлении объекта. Этот метод диагностики требует понимания выполнения новой задачи, сосредоточенности внимания около 20 мин, что затруднительно для пациентов с БА [6]. Во-вторых, для пациентов с БА характерна зрительная агнозия, в частности симультанная агнозия (синдром Балинта). Пациент воспринимает только тот объект, который находится в зоне пристального внимания, т.е. утрачивается способность одновременного восприятия нескольких объектов, в связи с чем результаты статистической периметрии могут оказаться недостоверными.
Увеличение распространенности БА и глаукомы с возрастом, общее эмбриологическое происхождение головного мозга и глаза, общие патогенетические механизмы (нарушения белкового обмена, окислительный стресс, тканевая гипоксия) дают основание предположить патогенетическую связь этих заболеваний [7]. Предполагается, что глаукома занимает срединное положение между офтальмологической и неврологической патологией [8]. Еще в 1990 г. С.Н. Федоров отметил, что до 45% больных пожилого возраста, у которых диагностируется офтальмологическая патология, требующая лечения у офтальмолога, уже имеют различные неврологические заболевания, часть из них наблюдаются у невролога [9]. Довольно часто (56,8%) врачи-офтальмологи обращают внимание на сочетанное поражение нервной системы и глаза. На сегодняшний день ученые всего мира рассматривают глаукому как прогрессирующую дегенерацию зрительного нерва, которая сопровождается зрительными нарушениями, вторичным по отношению к потере ганглиозных клеток сетчатки [10]. В 2006 г. N. Gupta и соавт. впервые обнаружили на аутопсийном материале головного мозга у пациентов с глаукомой нейродегенеративные изменения в виде отложения амилоида в хиазме, коленчатых телах, зрительной лучистости и даже в затылочных долях, что является патогномоничным для нейродегенеративных заболеваний. В 2012 г. В.П. Еричев и соавт., исследуя аутопсийный материал головного мозга пациентов с отрытоугольной глаукомой, обнаружили повреждения большей части аксонов в зрительном нерве, а также уменьшение латеральных коленчатых тел таламуса [12]. При микроскопическом исследовании материала наблюдалось снижение толщины клеточного слоя в зрительной коре головного мозга, а также накопление пигмента липофусцина, который является одним из маркеров атрофии. По результатам данных работ, можно предположить диффузное распространение нейродегенеративного процесса у пациентов с глаукомой.
Медикаментозная терапия при БА и глаукоме является еще одной общей чертой этих заболеваний. Первой линией медикаментозной терапии при БА являются антихолинэстеразные препараты, к которым относятся ривастигмин, донепизил, галантамин, при назначении данных препаратов офтальмологи выявили снижение внутриглазного давления [13]. В офтальмологической практике при глаукоме для защиты ганглиозных клеток сетчатки применяют ноотропные препараты, в частности холина альфосцерат, обладающий нейротрофическим и антиоксидантным действием [14].
Давно отмечены схожее эмбриологическое происхождение, родственная микрососудистая анатомия и гистологическое строение микрососудистой сети головного мозга и сетчатки. Исследования последних лет доказали роль сосудистых факторов в развитии и прогрессировании глаукомы. Отмечено, что длительно существующая артериальная гипертензия может привести к уменьшению площади сосудов сетчатки за счет диффузного сужения артериол, а также ремоделирования сосудистого русла с последующим уменьшением внутреннего просвета сосудов [15]. Задолго до появления жалоб появляются изменения в сосудистой системе [16]. У пациентов среднего возраста с признаками изменения сосудов сетчатки (ретинопатия) имеется снижение когнитивных функций [17].
Цель исследования — сравнить структуру нейропсихологических изменений у пациентов с глаукомой, БА и СД.
Материал и методы
Исследование было проведено в ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения Москвы и ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. В исследование были включены 90 больных, которые находились на стационарном лечении. По диагностическим критериям их разделили на три группы по 30 больных в каждой: 1-ю группу составили пациенты с уже установленным диагнозом «открытоугольная глаукома», из них 21 (70%) женщина и 9 (30%) мужчин, средний возраст 69 лет (медиана, Me 70 [62; 76] лет). При поступлении в офтальмологическое отделение при рутинном осмотре невролога патологии выявлено не было. Во 2-ю группу вошли пациенты с установленным диагнозом БА по критериям NINDS-ADRDA, 21 (70%) женщина и 9 (30%) мужчин, средний возраст 64 года (Ме 65 [61; 67] лет). В 3-ю группу вошли пациенты с СД по критериям NINDS-AIREN, 21 (70%) женщина и 9 (30%) мужчин, средний возраст 64,5 года (Ме 66 [60; 69] лет), у большинства (76,6%) пациентов имелись постинсультные когнитивные нарушения. По статистике, БА чаще страдают женщины, равно как и глаукомой в 3 раза чаще страдают женщины, что и показало наше предыдущее исследование [18]. Преобладание женщин в группе СД объясняется развитием более тяжелого поражения головного мозга у мужчин, которая не позволила их включить в исследование.
Для исследования отбирались больные в возрасте от 40 до 90 лет с диагностированной открытоугольной глаукомой, БА и СД, без сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации, психических расстройств, грубой офтальмологической патологии (на момент исследования острота зрения у пациентов выше 0,6), без повышения внутриглазного давления, которые способны понять и подписать информированное согласие.
Оценивался неврологический статус больных [19]. Нейропсихологическое состояние больных оценивалось с помощью следующих общепринятых нейропсихологических шкал и тестов: краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE) [20], Монреальская шкала оценки когнитивных функций (The Montreal Cognitive Assessment — MoCA) [21], батарея тестов на лобную дисфункцию (Frontal Asstssment Battery — FAB) [22], тест рисования и копирования часов, тест на беглость речи (литеральные и категориальные ассоциации).
Настоящее исследование соответствовало этическим стандартам локального этического комитета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Все обследуемые подписали информированное согласие. Статистический анализ выполнялся в программе IBM SPSS Statistics v25 (IBM corp., США). Для количественных и порядковых переменных рассчитывали медиану и квартили (Me [Q1; Q3]), сравнение количественных данных проводили с помощью критериев Краскела—Уоллиса (с апостериорными попарными сравнениями критерием Данна). Корреляционный анализ проводился с помощью расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимые различия определялись при 0,95 уровне вероятности безошибочного суждения или p<0,05.
Результаты
При оценке состояния когнитивных функций по шкале MoCa средний балл у пациентов с глаукомой составлял 19 [12; 22], с БА — 20 [18; 24], с СД — 24 [22; 26] (p<0,001 с апостериорными попарными сравнениями между группами глаукома и СД; БА и СД). По оценке по шкале MMSE средние значения у пациентов с глаукомой составили 14 [10; 18], с БА — 22 [19; 23], с СД — 26 [24; 28] баллов (p<0,001 с апостериорными попарными сравнениями между группами глаукома и СД; БА и СД). При оценке результатов выполнения теста рисования часов у больных с глаукомой средние значения составили 4 [3; 5], с БА — 6 [5; 6], с СД — 8 [4; 9] баллов (p<0,001 с апостериорными попарными сравнениями между группами глаукома и СД; БА и СД). При оценке результатов выполнения теста копирования циферблата средние значения составили у больных с глаукомой составили 6 [4; 6], с БА — 7 [6; 8], с СД — 9 [7; 10] баллов (p<0,001 с апостериорными попарными сравнениями между группами глаукома и СД; БА и СД). При оценке семантической и фонетической вербальной беглости средние значения у больных с глаукомой составили 9,5 [7; 10]/8 [6; 9], с БА — 11 [11; 12]/9,5 [9; 10] с СД — 13 [11; 14]/11[9; 13] баллов (p<0,001). Апостериорные попарные различия были выявлены между группами больных с глаукомой и СД, а также с БА и СД по шкалам MoCa, MMSE, тесту копирования часов, семантической и фонетической вербальной беглости.
Необходимо сказать, что у пациентов с глаукомой при оценке нейропсихологического статуса выявлялись расстройства зрительно-пространственных функций, связанные с дисфункцией теменных отделов коры. У некоторых пациентов выявлялись сложности рисования часов (рис. 1, 2), куба и пятиугольника, однако наибольшие трудности у пациентов наблюдались при самостоятельном рисовании циферблата (8 [4; 9] баллов). Большая часть пациентов в тесте на слухоречевую память (5 слов из шкалы MoCA) показали нарушение отсроченного воспроизведения, не улучшалось воспроизведение при предоставлении пациенту подсказок по категориям и множеству выбора, что указывает на нарушение семантического кодирования памяти (первичное нарушение памяти по гиппокампальному типу).
Рис. 1. Тест рисования и копирования циферблата. Пациент Р., 68 лет. Диагноз: левосторонняя открытоугольная глаукома.
а — результаты теста рисования циферблата («пятнадцать минут двенадцатого»); б — результат выполнения теста копирования циферблата.
Рис. 2. Тест рисования и копирования циферблата. Пациент К., 67 лет. Диагноз: двусторонняя глаукома.
а — результаты теста рисования циферблата («пятнадцать минут двенадцатого»); б — результат выполнения теста копирования циферблата.
У пациентов с БА в тесте на слухоречевую память наблюдались нарушения отсроченного воспроизведения, категориальные подсказки не улучшали выполнение задания, также отмечались ложные узнавания ранее предъявляемого материала, что свидетельствует о нарушении памяти по гиппокампальному типу. При проведении тестов на вербальную беглость выявлялись нарушения семантических и фонетических речевых ассоциаций (9,5 [7; 10] баллов)/(8 [6; 9] баллов соответственно). При проведении тестов для оценки зрительно-пространственных функций выявлялась заинтересованность коркового компонента, пациенты не были способны как самостоятельно нарисовать циферблат, так и скопировать часы, однако большие трудности выявлялись при выполнении теста рисования циферблата (4 [3; 5] балла), чем копирования циферблата (6 [4; 6] баллов).
При проведении нейропсихологического тестирования у пациентов с СД наблюдался дизрегуляторный когнитивный дефицит в виде нарушения внимания, замедленности психической активности, нарушения планирования (построения алгоритма действий), снижения когнитивной гибкости, контроля деятельности. Также выявлялись нарушения памяти, при предоставлении подсказок категорий и множества выбора воспроизведение улучшалось, что указывает на трудность извлечения информации. Однако нарушение памяти было выражено не так значительно, как при БА и глаукоме. Для данных больных были характерны нарушение речи в виде трудности называния предметов, страдания номинативной функции, повторения сложных логико-грамматических конструкций, отмечались ошибки в тесте на беглость речи, в большей степени связанные со снижением числа фонематической вербальной беглости (9,5 [9; 10] балла) при относительной сохранности семантической вербальной беглости (11 [11; 12] баллов), что является патогномоничным для подкорково-лобной дисфункции. Одним из характерных признаков дисфункции лобных долей является наличие ошибок в тесте рисования часов при сохранном их копировании.
Заключение
Резюмируя полученные нами данные, следует отметить, что при проведении нейропсихологического тестирования у пациентов с БА и глаукомой выявлялось снижение памяти по гиппокампальному типу, нарушения зрительно-пространственных функций, вербальной беглости, что указывает на схожесть когнитивного дефицита этих групп. Данные нарушения связаны с дисфункцией височно-лимбической системы и теменных отделов коры больших полушарий. У пациентов с СД наблюдалось нарушение исполнительных функций в результате поражения лобно-подкорковых отделов.
При детальном анализе нейропсихологических изменений по шкале MoCa более чем у 1/2 (63,3%) больных были выявлены умеренные когнитивные нарушения (УКН), лишь у 36,7% пациентов не было выявлено когнитивного дефицита. По данным обследования с использованием шкалы MMSE, нормальные показатели имелись у 11 (36,7%) больных, УКН — 11 (36,7%), и у 8 (26,7%) — легкая степень деменции. По данным выполнения тестов на лобную дисфункцию, деменция была выявлена у 4 (13,3%) больных, умеренная лобная дисфункция у 14 (46,7%), нормальные показатели — у 12 (40%). Таким образом, более чем у 1/2 пациентов с открытоугольной глаукомой наблюдались когнитивные изменения. Следует особо отметить, что ранее при рутинном осмотре невролога в поликлинике неврологической патологии не выявлялось.
Выявленные в ходе настоящего исследования изменения свидетельствуют о диффузном распространении нейродегенеративного процесса у пациентов с глаукомой, схожего с таковым при БА. Больным с открытоугольной глаукомой для раннего выявления когнитивных расстройств необходимо проведение комплексного неврологического и нейропсихологического обследования для назначения своевременного лечения и улучшения прогноза заболевания. Остается актуальным вопрос, что первично поражается при глаукоме — нейроны в зрительной коре или сетчатке.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.