Острое вирусное респираторное заболевание, причиной которого стал новый тип коронавируса SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 — коронавирус 2 типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром), очень быстро распространилось по всему миру среди людей вне зависимости от расы, пола и возраста. Согласно официальной информации ВОЗ на 1 июня 2021 г. во всем мире зарегистрировано 175 306 598 подтвержденных случаев новой коронавирусной инфекции (COVID-19), 3 792 777 больных погибли [1].

По данным PubMed, на конец 2020 г. в мире было опубликовано более 40 тыс. статей, посвященных COVID-19. Особый интерес среди исследователей вызывают неврологические проявления нового инфекционного заболевания, а также влияние пандемии на пациентов с неврологическими заболеваниями [2, 3]. Известно, что наиболее уязвимой категорией с высоким риском развития COVID-19 и более тяжелым его течением являются пожилые, имеющие несколько коморбидных заболеваний. В этой связи пациенты с болезнью Паркинсона (БП), вероятно, могут относиться к группе повышенного риска с более тяжелым течением коронавирусной инфекции. Данный обзор посвящен анализу имеющихся исследований и наблюдений, сосредоточенных на риске развития и течении COVID-19 у пациентов с БП, а также на возможной патогенетической взаимосвязи между вирусом SARS-CoV-2, COVID-19 и БП.

Коронавирусы (coronaviruses, CoVs), которые представляют собой крупные несегментированные РНК-вирусы, обычно вызывают легкие кишечные и/или респираторные заболевания у животных и людей [4]. В начале 2000-х годов в мире появились и распространились 2 ранее неизвестных коронавируса — вирус тяжелого острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) и вирус ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV) [5]. Геномный анализ показал, что вирус SARS-CoV-2 также является β-коронавирусом, как вирусы MERS-CoV и SARS-CoV, и имеет сходный патогенез в развитии болезни [6]. Из предыдущих исследований патогенетических особенностей вируса SARS-CoV известна тропность коронавирусов к нервным клеткам [7]. Обсуждается несколько возможных «входных ворот» и механизмов вирусной нейроинвазии. В частности, было доказано, что интраназальная инъекция SARS-CoV и MERS-CoV мышам Спрег-Доули приводила к проникновению вирусов в ЦНС через обонятельные нервы [8]. В другом исследовании с использованием 4 мышей после унилатеральной вагэктомии и 3 относительно здоровых мышей выявили высокую вирусную нагрузку в n. ambiguus и солитарном тракте ствола мозга через 3-5 дней после инфицирования SARS-CoV, что может свидетельствовать о распространении инфекции из дыхательных путей непосредственно в ЦНС по ветвям блуждающего нерва. При этом на стороне вагэктомии вирусные частицы появлялись позже, вероятно, попадая туда по аксонам [9].

Есть мнение, что, проникая в ЦНС, SARS-CoV-2 может не только вызывать неврологические симптомы, такие как гипотимия, апатия, гипосмия, дизгевзия и угнетение кардио-респираторного центра, но и усугубить течение уже существующего неврологического заболевания. Ряд исследователей считают, что БП сама по себе может быть фактором риска развития COVID-19. В пользу этого свидетельствуют факты повышенных рисков развития дыхательной недостаточности и пневмонии у пациентов с БП без COVID-19 [10, 11]. Патофизиология БП такова, что пациенты подвержены повышенному риску хронического стресса и нарушениям сна, которые во время пандемии COVID-19 могут иметь как краткосрочные, так и долгосрочные неблагоприятные последствия [12]. Ряд исследований показал, что последствия стресса, тревоги и социальной изоляции также могут оказывать негативное влияние на симптомы паркинсонизма, приводя к вторичному ухудшению двигательных симптомов, таких как тремор, застывание походки или дискинезии и даже к снижению эффективности дофаминергических препаратов [13—15]. Некоторые исследователи обращают внимание на то, что повышенный уровень стресса может привести к манифестации скрытого акинетико-ригидного синдрома, происходящего, возможно, за счет истощения компенсаторных механизмов [16, 17]. Исследования на животных показали, что хронический стресс увеличивает скорость дегенерации дофаминергических клеток [18].

Среди факторов риска развития COVID-19 во всех популяциях хорошо описаны ожирение и хроническая обструктивная болезнь легких [19, 20]. Эти заболевания чаще встречаются у пациентов с БП и COVID-19, чем у относительно здоровых добровольцев с COVID-19 [21].

Есть и полярное мнение: БП может являться фактором снижения риска развития COVID-19, что связано как с особенностями патогенеза заболевания, так и с используемыми противопаркинсоническими препаратами [22]. Основной морфологический субстрат нейродегенерации при БП — α-синуклеин — может иметь защитные свойства, предотвращая инвазию вируса SARS-CoV-2, он также способен ограничивать его репликацию в головном мозге [22—24]. Участие данного белка в рекрутировании иммунных клеток и защите от провоспалительных реакций показано в ряде исследований роли физиологического α-синуклеина при вирусных инфекциях желудочно-кишечного тракта [25]. В доклинических исследованиях продемонстрировано, что мыши с выключенным геном α-синуклеина имеют дефицит иммунных B- и T-клеток [26]. Учитывая это, было высказано предположение, что избыточная экспрессия α-синуклеина при БП может предотвращать инвазию вируса SARS-CoV-2 в ЦНС [23]. Однако предположение о том, что роль физиологического α-синуклеина будет усилена у пациентов с БП, имеющих избыток агрегированного синуклеина, требует изучения [27].

Некоторые исследования показали, что в патогенез COVID-19 вовлечен дофамин. В зависимости от активации или ослабления того или иного подтипа дофаминовых рецепторов (D-рецепторов), этот нейромедиатор может способствовать или препятствовать нейроинвазии. Bone NB и соавт. показали, что применение фенолдопама (агониста D-рецепторов 1 подтипа) in vivo снижало тяжесть лекарственно-индуцированного острого повреждения легких, включая развитие отека легких и выработку воспалительных цитокинов [28]. Эти результаты свидетельствуют о том, что дофамин связан с активацией протеинкиназы, обеспечивающей существенное противовоспалительное действие и снижающей тяжесть острого респираторного синдрома [28]. В другом исследовании показано, что антагонист D2/D3-рецепторов (2 подтип D-рецепторов) элопипразол снижает вирулентность SARS-CoV-2 in vitro [29]. S. Nataf с помощью математической биоинформационной модели мультиэкспериментальной матрицы продемонстрировал коэкспрессию между геном, кодирующим синтез дофадекарбоксилазы (ДДК) (фермента, превращающего L-3,4-дигидроксифенилаламин (леводопу) в дофамин и L-5-гидрокситриптофан в серотонин), и геном, кодирующим основной рецептор к вирусу SARS-CoV-2 — ангиотензинпревращающий фермент 2 типа (АПФ2) [30]. Данное исследование интересно по нескольким причинам. Во-первых, показана возможная прямая положительная связь между АПФ2-опосредованным синтезом ангиотензинов типов 1-7 и ДДК-опосредованным синтезом дофамина и серотонина. При этом любое индуцированное SARS-CoV2 снижение регуляции экспрессии АПФ2 (что, как доказано на данный момент, происходит при заболевании, вызванном SARS-CoV), приводит к снижению концентрации дофамина и серотонина в крови [31]. Это, в свою очередь, может вызывать усиление провоспалительных реакций и тяжелое течение COVID-19. Автор исследования выдвинул гипотезу о системной недостаточности дофамина при тяжелом течении COVID-19 и постулировал необходимость изучения взаимосвязи экспрессии АПФ2 и ДДК [30].

Интерактомный анализ лекарственных мишеней выявил энтакапон среди 69 препаратов с потенциальным противовирусным эффектом [32], однако нет клинических данных, подтверждающих эту гипотезу.

Клинические данные, полученные в течение 2020 г., подтверждают неоднозначное мнение о влиянии БП на риск заражения и тяжесть течения COVID-19. В Италии, где возникла острая ситуация с лечением тяжелых форм COVID-19, было опубликовано исследование по типу «случай-контроль», в котором приняли участие 1486 пациентов с БП и 1207 членов их семей. Авторы не выявили различий в частоте развития тяжелых форм COVID-19 (7,1 против 7,6%) [33]. В другом исследовании, проведенном в Германии, сообщалось, что маскировать более высокий риск заражения новым типом коронавируса могло соблюдение правил социального дистанцирования: до 73% пациентов с БП строго соблюдали противоэпидемические меры [34]. В Испании было проведено сравнительное исследование ряда показателей у серо-позитивных (n=39) и серо-негативных (n=172) по наличию антител к вирусу SARS-CoV-2 пациентов с БП. Так, у серопозитивных пациентов с COVID-19 значимо чаще наблюдали деменцию (36 против 14%, p=0,0013), и большую частоту применения агонистов дофамина (авторы проводили многофакторный анализ полученных данных) [21]. В небольших сериях клинических наблюдений обнаружено, что пациенты с БП, имеющие антитела к вирусу SARS-CoV-2 и принимющие амантадина сульфат, отличались бессимптомным или легким течением COVID-19 [35—37]. Напротив, другие исследования, не обнаружили существенных различий в тяжести и продолжительности заболевания или сопутствующем применении тех или иных препаратов [38].

Следует отметить, что исходно пациенты с более тяжелыми формами БП, принимают большее количество препаратов, что, несомненно, нужно учитывать при формировании выводов о влиянии противопаркинсонических лекарственных средств на тяжесть течения COVID-19 (таблица).

Препараты, используемые для лечения БП и их потенциальное влияние на COVID-19

Примечание: КОМТ — Катехол-О-метилтрансфераза; МАО-В — моноаминооксидаза типа В.

Ряд авторов высказали предположение об эффективности молекулы амантадина против вируса SARS-CoV-2 [39]. Впервые амантадин (который представляет собой моноамин, а точнее, трициклический аминоадамантан, производное адамантана) был использован в ФРГ в 1966 г. Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Agency, FDA) в октябре 1968 г. в качестве профилактического средства против азиатского (H2N2) гриппа, в 1973 г. — в качестве противопаркинсонического препарата, и получил одобрение для профилактического использования против гриппа A в 1976 г. Предположительный противовирусный механизм действия заключается в том, что препарат блокирует раннюю стадию репликации вируса. Амантадин, будучи липофильной молекулой, может пересекать мембрану вирусной эндосомы, действуя в качестве подщелачивающего агента, который предотвращает высвобождение вирусной РНК в клетку [40]. Аналогичным образом амантадин может проникать в эндосому коронавируса SARS-CoV-2, предотвращая высвобождение вирусного ядра в клетку [41]. S.P. Smieszek и соавт. также обнаружили, что в модельной клеточной линии человека экспрессия гена CTSL, кодирующего катепсин L, лизосомальную протеазу, участвующую в поступлении SARS-CoV-2 в клетки, значительно снижается под действием амантадина [42]. Основываясь на этом результате, была выдвинута гипотеза, что амантадин может служить терапевтическим средством, снижающим репликацию и вирулентность SARS-CoV-2, что, вероятно, приведет к лучшим клиническим результатам.

Клинические наблюдения и ретроспективные исследования подтверждают предположение об эффективности амантадинов в лечении и профилактике COVID-19. K. Rejdak и P Grieb. провели телефонный опрос пациентов с различными неврологическими заболеваниями, включая рассеянный склероз (n=10) и паркинсонизм (n=5), для оценки возможности протективного противовирусного эффекта адамантанов против COVID-19. Все пациенты получали лечение амантадином (100 мг 4 раза в день) в течение, по крайней мере, 3 мес до заражения. Вирусная инфекция SARS-CoV-2 была подтверждена у всех участников с помощью теста полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (отПЦР) в образцах верхних и нижних дыхательных путей. Все они прошли двухнедельный карантин с момента документального заражения, и ни у кого не развились клинические проявления инфекционного заболевания. Они также не сообщали о каких-либо существенных изменениях неврологического статуса [35]. G. Aranda‐Abreu и соавт. опубликовали клинический случай терапевтического применения амантадина сульфата у 57-летнего пациента с сахарным диабетом и клинически манифестным COVID-19 и профилактического применения амантадина сульфата у серо-позитивных в отношении вируса SARS-CoV-2 его членов семьи (жена и дочь) [37]. Препарат применялся у всех описываемых пациентов в дозе 100 мг 2 раза в день. Для лечения пациента с клинически манифестным COVID-19 также применяли ипратропия бромид и сальбутамол через небулайзер и аспирин в дозе 500 мг. У членов семьи, бывших в контакте, не развились симптомы COVID-19, а пациент к 6-му дню терапии отказался от маски с кислородом и был выписан на 14-й день. B. Cortés также описал случай профилактического действия амантадина в дозе 100 мг/сут у пациентки с БП и раком желудка в анамнезе, которая была в контакте с серо-позитивным в отношении вируса SARS-CoV-2 членом семьи (мужем). После смерти мужа от COVID-19 в течение 45 дней у нее не было симптомов коронавирусной инфекции [36]. G. Aranda‐Abreu и соавт. опубликовали обсервационное исследование с участием 15 пациентов, которые после появления клинических симптомов COVID-19 лечились амантадином в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Большинство пациентов (n=14) в течение 6 дней получали аспирин в дозе 500 мг, целекоксиб в дозе 200 мг/сут и азитромицин в дозе 500 мг/сут. При необходимости к лечению добавляли ипрантропия бромид и сальбутамол через небулайзер, а также кислородную маску. Через 14 дней от начала лечения все пациенты были выписаны и у всех были выявлены иммуноглобулины класса G (IgG) против вируса SARS-CoV-2. Авторы заключили, что применение амантадинов в качестве противовирусного средства эффективно и безопасно [43]. Авторы вышеуказанных публикаций также отмечали относительную безопасность применения амантадинов [35—37, 43].

Таким образом, нет четких данных, указывающих на высокий риск заражения и большую тяжесть течения COVID-19 при БП. Напротив, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о возможной модифицирующей роли α-синуклеина и противопаркинсонических средств.

Конфликт интересов: Статья подготовлена при поддержке ООО «Мерц».