Несмотря на значительное количество исследований, кардинальных результатов в области фармакотерапии шизофрении на данный момент нет, и потребность в разработке новых методов по-прежнему актуальна. В большинстве случаев фармакотерапия шизофрении нацелена на рецепторы различных нейромедиаторов, причем к применению в настоящее время одобрены только препараты, блокирующие допаминовые рецепторы [1, 2]. Эти фармакологические агенты в основном нацелены на снижение гиперактивности структур мозга, связанных с развитием психотической симптоматики. Однако все больше внимания уделяется механизмам, способствующим возникновению этой гиперактивности, то есть более глубинным патогенетическим механизмам формирования психоза. В частности данные экспериментальных исследований дают основания предположить, что системное воспаление и нарушение функций иммунной системы играют существенную роль в патогенезе многих психических нарушений [3, 4]. На основании этих фактов был проведен ряд исследований нестероидных противовоспалительных препаратов и антибиотиков при шизофрении [5]. Обнадеживающие результаты этих исследований, по крайней мере, отчасти подтвердили выдвинутые предположения, но широкому применению подобных лекарственных средств препятствуют выраженные побочные эффекты.

В то же время оксидативному стрессу и попыткам его коррекции уделяется существенно меньше внимания. Известно, он может развиваться на любых стадиях шизофрении [4], а его развитию способствуют многие факторы риска и патофизиологические процессы, характерные для шизофрении, что, по мнению ряда исследователей, делает оксидативный стресс перспективной мишенью для разработки новых фармакологических подходов к терапии шизофрении [6, 7].

К оксидативному стрессу приводят избыточное содержание свободных радикалов и нарушения в работе антиоксидантной системы. Свободные радикалы являются одними из многих соединений, возникающих в процессе клеточного дыхания. Первично образуется супероксид (O2^–), с которого начинается дальнейшая цепочка химических реакций. Собственно, не все вещества в этой цепи являются свободными радикалами, и они существенно различаются между собой по химической активности [8]. Так, пероксид водорода и супероксид сами по себе малоактивны, но способствуют образованию чрезвычайно активных соединений — гидроксильного радикала (OH) и пероксинитрита (ONOO^–), которые, в свою очередь, запускают дальнейшие каскады образования свободных радикалов (см. рисунок).

Основные механизмы образования и нейтрализации свободных радикалов.

В норме свободные радикалы играют важную роль в физиологических процессах, и неразумная борьба с ними, например, использование сверхвысоких доз витамина E, может привести к негативным последствиям, что подтверждается и клиническими исследованиями [9]. Помимо использования активных форм кислорода клетками иммунной системы в борьбе против бактерий и собственных поврежденных клеток, включая противоопухолевый иммунитет, свободные радикалы играют существенную сигнальную роль в центральной нервной системе. Так, супероксид необходим для процессов нейрональной пластичности, долговременной потенциации и долговременного ингибирования [10]. В эксперименте на животных при добавлении избыточного количества антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы нарушалась долговременная потенциация в гиппокампе [6], что тесно связано с нейрональными основами запоминания. Свободные радикалы также оказывают влияние на такие процессы, как передача сигнала, транскрипция генов, регуляция активности растворимой гуанилатциклазы в клетке, регуляция процессов релаксации и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, адгезии лейкоцитов, агрегации тромбоцитов, ангиогенеза, тромбообразования, сосудистого тонуса, а также гемодинамики [11].

В избыточном количестве свободные радикалы могут вызывать повреждения клеточных структур, что и происходит в случае возникновения оксидативного стресса [8]. В норме этому препятствует антиоксидантная система, функцией которой является нейтрализация свободных радикалов с переводом их в менее химически активные молекулы. Условно антиоксидантную систему можно подразделить на внутреннюю, основными компонентами которой являются ферменты, и внешнюю, связанную с антиоксидантной активностью различных веществ, поступающих в организм с пищей [12]. К ферментам антиоксидантной системы относятся супероксиддисмутаза (способствует дисмутации супероксида в пероксид водорода и кислород), каталаза (катализирует разложение пероксида водорода до воды), глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы (нейтрализация пероксида водорода с использованием глутатиона в качестве кофактора) [8]. Собственной антиоксидантной активностью обладают многие соединения, в первую очередь витамины (токоферол, бета-каротин, аскорбиновая кислота), различные вещества растительного происхождения (танины, флавоноиды, антоцианы и др.), билирубин, мелатонин и др. [12] Часть из них жирорастворимые (например, токоферол) и в большей степени активны в отношении защиты липидов клеточных мембран, другие — водорастворимые (аскорбиновая кислота) и защищают вещества в цитозоле, например, различные ферменты. Механизм антиоксидантной защиты этих веществ связан с приоритетным связыванием со свободными радикалами, что предотвращает повреждение других молекул [12].

Как избыточное образование свободных радикалов, так и нарушения в работе антиоксидантной системы приводят к возникновению оксидативного стресса, роль которого доказана в патогенезе различных заболеваний, таких как деменция и боковой амиотрофический склероз, а также в процессах старения [13, 14]. Так как все активные формы кислорода могут повреждать липиды (в том числе клеточных мембран), структурные белки, ферменты и ДНК, оксидативный стресс негативно сказывается на жизнедеятельности клеток и в конечном счете может привести к их гибели.

Роль оксидативного стресса при шизофрении

Важно отметить, что многие факторы риска и патологические нарушения, характерные для шизофрении [15], несмотря на принципиальные различия в механизме воздействия, могут приводить к возникновению оксидативного стресса. Так доклинические исследования показали, что такие факторы риска шизофрении как NMDA-блокада, перинатальная инфекция, синаптический прунинг и психосоциальный стресс могут приводить к оксидативному стрессу.

NMDA-блокаторы, такие как кетамин, фенциклидин и другие, общепринято используются для моделирования шизофрении в эксперименте [16]. В экспериментах показано, что во всяком случае часть их негативного влияния связана с увеличением количества активных форм кислорода [17].

Перинатальная инфекция также является одним из весомых факторов риска развития шизофрении [18], при этом на животных моделях было показано увеличение количества биомаркеров оксидативного стресса на 190% при перинатальной инфекции [19].

Синаптический прунинг, то есть процесс удаления избыточных нейрональных связей для повышения эффективности работы нейрональной сети, осуществляемый микроглией, происходит постоянно, но в некоторые критические периоды он особенно активен [20]. Обращает на себя внимание, что один из таких значимых критических периодов — подростковый возраст — совпадает по времени с развитием продромальных симптомов шизофрении и манифестным психозом [21]. При этом в процессе синаптического прунинга активно задействованы свободные радикалы [22]. В сумме эти факты говорят о вероятности того, что нарушения в синаптическом прунинге при шизофрении могут быть связаны с избытком свободных радикалов.

Факторы хронического психосоциального стресса, включая неблагоприятные условия в детстве, эмиграцию и статус этнического меньшинства, значительно повышают риск развития шизофрении [23]. При этом на животных моделях было показано возникновение оксидативного стресса в результате хронического эмоционального стресса во время полового созревания [24] и при социальной изоляции [25, 26].

Клинические исследования показали, что при шизофрении чаще, чем в популяции, встречаются гены, например, дефектные вариаций генов, кодирующих глутатионцистеинлигазы и глутатион-S-трансферазы, способствующие сдвигу баланса свободные радикалы — антиоксидантная система в сторону большего количества свободных радикалов [27—31].

К оксидативному стрессу также могут приводить нарушения функции митохондрий, при этом имеются весомые доказательства в пользу нарушения функции комплекса 1 митохондрий при шизофрении [32]. Важно отметить, что эти данные подтвердились в работах различных авторов, при этом было показано, что у пациентов с острым психозом отмечается сдвиг в сторону повышенной активности комплекса 1, что приводит к увеличению количества свободных радикалов, тогда как у пациентов с резидуальными симптомами — напротив, снижение его активности [32, 33]. Более того, в одном из исследований была найдена значимая корреляция активности комплекса 1 с баллами по шкале PANSS [33]. Клинически этот факт играет существенную роль, так как течение, прогноз и реакция на терапию для острого психозов и резидуальноой шизофрении значительно различаются.

Воспалительная активация микроглии, характерная для шизофрении [34], также в значительной степени связана с увеличением уровня свободных радикалов. Клетки иммунной системы создают летальные уровни свободных радикалов в тех зонах, где возникла инфекция или патологически измененные клетки собственного организма. Так, провоспалительные цитокины, такие как ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-10, способствуют активации работы НАФН оксидазы, что приводит к появлению большого количества активных форм кислорода [35, 36].

Одной из широко обсуждаемых патофизиологических находок при шизофрении является снижение количества олигодендроцитов, продуцирующих миелин [37]. При этом важно отметить, что в этих клетках в норме активных форм кислорода в 6 раз больше, чем в среднем в других клетках, а концентрация глутатиона в 3 раза меньше [38]. Безусловно, это имеет свой биологический смысл, и такое количество активных форм кислорода необходимо для нормального функционирования этих клеток, но в такой ситуации даже незначительное смещение баланса в сторону активных форм кислорода может привести к критическим последствиям и гибели олигодендроцитов, что, в свою очередь, ведет к нарушению процесса миелинизации [38].

Многие исследования связывают риск развития шизофрении с рождением в определенный сезон [39, 40], что, в свою очередь, связано с уровнем витамина D [41]. При этом в исследовании P. Codoñer-Franch и соавт. [42] было показано, что при дефиците витамина D в крови повышается уровень маркеров оксидативного стресса. Данный факт может объясняться активирующим действием витамина D на синтез глутатиона, который может снижаться в случае дефицита витамина D, что, в свою очередь, способствует нарушению работы антиоксидантной системы [43].

Одним из нарушений при шизофрении является повреждение парвальбуминовых нейронов префронтальной коры [44, 45], при этом в исследованиях было продемонстрировано, что наиболее значимые повреждения в результате оксидативного стресса наблюдаются именно в этих областях головного мозга [31, 46, 47].

Влияние антипсихотиков также рассматривается как фактор риска развития оксидативного стресса. В нескольких исследованиях было показано увеличение уровня биомаркеров оксидативного стресса при приеме галоперидола [48—50], при этом относительно других препаратов данные противоречивы [51—53]. На основе этих данных сложно судить о влиянии психофармакотерапии на оксидативный стресс, но некоторая вероятность вклада антипсихотиков не исключена.

Таким образом, различные по своей сути факторы могут активировать один и тот же механизм повреждения клеток — оксидативный стресс, причем наибольшие патологические изменения отмечаются в ключевых для патофизиологии шизофрении областях.

Биомаркеры оксидативного стресса у пациентов с шизофренией

Результаты исследований уровней биомаркеров оксидативного стресса у пациентов с шизофренией противоречивы (что в принципе характерно для исследований патофизиологии этого психического расстройства). Некоторые исследования выявили снижение уровня глутатиона у пациентов с шизофренией [54—57], но другие не обнаружили разницы с группой контроля [58, 59], а в одном было отмечено увеличение уровня глутатиона у пациентов с первым эпизодом психоза [7]. Примерно такая же картина наблюдается и в отношении других маркеров оксидативного стресса и активности антиоксидантной системы (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, витаминов C и E, вторичных продуктов перекисного окисления липидов (TBRAS), маркеров повреждения белков, маркеров повреждения ДНК и др.) [4, 60].

С высокой степенью вероятности данный факт объясняется гетерогенностью патофизиологии при шизофрении, в том числе на различных стадиях этого заболевания (первый эпизод, повторные обострения, хронические дефицитарные состояния и др.). Анализ литературных данных показывает, что у пациентов с актуальными психотическими симптомами активность свободных радикалов выше, чем у пациентов в ремиссии, но у последних она все же повышена по сравнению со здоровой популяцией [38]. Таким образом, противоречивые находки могут отражать тот факт, что на разных этапах шизофрении роль оксидативного стресса неодинакова. Так, повышение уровня глутатиона у пациентов с первым эпизодом шизофрении может быть вызвано компенсаторной активацией антиоксидантной системы в ответ на оксидативный стресс, при этом в дальнейшем, при прогрессировании заболевания, компенсаторные ресурсы истощаются и уровень глутатиона снижается.

Варианты фармакологической коррекции оксидативного стресса

Общие сведения об исследованиях эффективности применения антиоксидантов при шизофрении представлены в таблице. Следует отметить, что большая часть результатов противоречива, а многие исследования вызывают вопросы в плане методологии проведения. Витамин C тестировался только на небольших группах пациентов [61, 62], витамин E не показал эффективности в относительно крупном исследовании [63], различные жирные кислоты в одних исследованиях отличались от плацебо, в других — нет [64, 65]. Меглюмина натрия сукцинат тестировался только в одном открытом и одном сравнительном исследовании (без плацебо-контроля) [66, 67], в связи с чем требуются дополнительные плацебо-контролируемые исследования для подтверждения его эффективности. Только ацетилцистеин показал отличия от плацебо в двух исследованиях [68, 69], хотя и с различиями в профиле терапевтического ответа — в одном исследовании улучшались все подшкалы PANSS, в другом только негативная подшкала.

Исследования антиоксидантов при шизофрении

Отдельно стоит упомянуть о перспективном фармакологическом агенте для коррекции оксидативного стресса при шизофрении — мелатонине. В настоящее время это вещество в основном ассоциируется с регуляцией цикла сон-бодрствование и со снотворным эффектом. Однако изначально мелатонин появился у бактерий именно как антиоксидант в ответ на нарастание количества кислорода в атмосфере еще 3 миллиарда лет назад, а функция регуляции цикадных ритмов появилась значительно позже [70]. При этом мелатонин демонстрирует весьма впечатляющий профиль антиоксидантной активности по нескольким причинам. Во-первых, он не способствует поддержанию оксидативного стресса, так как сам не становится свободным радикалом при связывании активных форм кислорода (в отличие, например, от витамина E), во-вторых, он работает как в цитозоле, так и в мембранах, совмещая активности жиро- и водорастворимых антиоксидантов, в-третьих, помимо прямого антиоксидантного действия мелатонин дополнительно связывает ионы металлов, снижая количество радикалов типа ROO·. Более того, кроме прямого антиоксидантного действия мелатонин дополнительно стимулирует активность антиоксидантных ферментов [71, 72].

Прямых исследований антиоксидантной активности мелатонина при шизофрении до настоящего времени не проводилось, но безопасность и эффективность его применения для терапии инсомнии при шизофрении была показана в двух исследованиях [73, 74]. В качестве косвенного свидетельства антиоксидантной активности можно привести пример работы, в которой мелатонин показал значимое снижение симптомов поздней дискинезии, чей патогенез многие исследователи связывают именно с повреждением нейронов вследствие оксидативного стресса. При этом важно отметить, что мелатонин оказался эффективен в дозе 10 мг/сут [71], а в дозе 2 мг/сут не отличился от плацебо [72] в отношении симптомов поздней дискинезии. Эти данные говорят о том, что антиоксидатный эффект мелатонина проявляется, вероятно, в дозах, значительно превышающих те, которые используются для коррекции инсомнии.

Заключение

Анализ литературных данных свидетельствует в пользу важной роли оксидативного стресса в патофизиологии шизофрении. При этом противоречия в результатах многих исследований могут быть объяснены гетерогенностью шизофрении и, что особенно важно, различиями в выраженности оксидативного стресса в зависимости от стадии этого расстройства. В связи с этим перспективным представляется проведение исследований фармакологических агентов, нацеленных на коррекцию оксидативного стресса, с отбором следующих групп пациентов: 1) первый эпизод психотического обострения; 2) обострение у пациентов со длительностью заболевания до 10 лет; 3) обострения у пациентов с длительностью заболевания более 10 лет; 4) пациенты с выраженными хроническими негативными симптомами без психотической симптоматики. Кроме гомогенизации групп по клиническим признакам и психофармакотерапии, необходима также гомогенизация по уровню биомаркеров оксидативного стресса. Наиболее оптимальными биомаркерами для этой цели представляются изопростаны (F2-isoprostanes) [75], повышение уровня которых наблюдается при повреждении клеточных мембран, и 8-Оксо-2′-дезоксигуанозин (8-oxodG) совместно с 8-дигидрогуанозином (8-oxoGuo), отражающих повреждение ДНК [76]. Данные биомаркеры можно обнаружить в моче, что не требует инвазивных процедур для забора биоматериала, они отражают два ключевых аспекта повреждения клеток в результате воздействия свободных радикалов, а также имеют высокую степень доказательности в качестве биомаркеров оксидативного стресса [76]. При отборе гомогенных групп с учетом стадии течения расстройства, психофармакотерапии и уровней биомаркеров повышается вероятность проведения исследования именно на тех пациентах, для которых проблема оксидативного стресса актуальна и эффекты фармакологических агентов, нацеленных на коррекцию последнего, могут быть наиболее выражены. В плане методологии проведения исследования предпочтителен двойной слепой дизайн с сохранением текущей фармакотерапии и оценкой состояния пациентов не только по клиническим шкалам, но и по шкалам оценки когнитивного и социального функционирования. Исходя из результатов исследований и теоретических предпосылок, наиболее перспективными кандидатами являются N-ацетилцистеин как уже показавший свою эффективность в нескольких исследованиях [77] и мелатонин как уникальный по своему фармакологическому профилю антиоксидант.

Таким образом, в связи со значимой ролью оксидативного стресса в патофизиологии шизофрении проведение исследований фармакологических агентов с антиоксидантной активностью при условии гомогенизации групп пациентов и использовании биомаркеров представляется актуальной задачей для современной психофармакологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.