Формирование алкогольной зависимости зачастую начинается с систематического злоупотребления спиртными напитками в рамках бытовой аутокоррекции преморбидных тревожно-депрессивных расстройств (ТДР) [1—3]. Это связано с эйфоризирующим и анксио-седативным действиями этанола, которые способствуют краткосрочной коррекции исходных нарушений аффективного регистра. При регулярном злоупотреблении спиртными напитками выраженность этих действий снижается по мере развития толерантности, что приводит к эскалации доз, необходимых для достижения гедонического и транквилизирующего эффектов алкоголя. Важно добавить, что прогрессирование алкогольной зависимости сопровождается непрерывным усугублением ТДР, наиболее ярко проявляющихся при синдроме отмены алкоголя (СОА) [2]. Изложенные обстоятельства формируют своеобразный «порочный круг», препятствующий достижению ремиссии алкогольной зависимости и вынуждающий больных возвращаться к употреблению спиртных напитков в нарастающих количествах с целью профилактики и/или купирования абстинентных ТДР [4, 5]. По-видимому, эффективное купирование ТДР в процессе лечения СОА может снизить риск возврата к систематической алкоголизации и способствовать ремиссии алкогольной зависимости в постабстинентном периоде [2]. Современные схемы фармакотерапии СОА в значительной степени ориентированы на коррекцию тревоги и практически не предусматривают целенаправленного лечения СОА-коморбидной депрессии. «Золотым стандартом» фармакотерапии СОА считается применение бензодиазепиновых транквилизаторов, которые эффективно купируют симптомы абстиненции за счет своего анксио-седативного действия [6, 7]. При этом современные антидепрессанты начинают оказывать тимоаналептическое действие лишь при курсовом применении, длительность которого существенно превышает сроки купирования СОА в условиях стандартной терапии [8]. Определенным исключением из этого правила является кетамин, который вызывает антидепрессивный эффект длительностью 72 ч после однократного применения и позиционируется как тимоаналептик «с быстрым началом действия» (rapid onset effect) [9]. Вместе с тем известная психоделическая активность кетамина не позволяет использовать его для лечения аффективных расстройств при СОА в связи с очевидным риском развития психотических осложнений. То же самое касается трициклических антидепрессантов, M-холинолитическая активность которых обусловливает риск развития психоза при их применении на фоне алкогольной абстиненции [8]. Альтернативным средством коррекции СОА-ассоциированных аффективных расстройств можно считать мексидол, одним из показаний к применению которого является «купирование абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств» [10]. Данное лекарственное средство (ЛС) характеризуется констелляцией нейропротекторного, ноотропного, анксиолитического и антидепрессивного действий [11, 12], сочетающихся со способностью этого препарата вызывать многоаспектное повышение качества жизни [13]. По своей химической природе мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) одновременно является производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Это позволяет предположить, что изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин; 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид) и янтарной кислоты (реамберин; N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцинат) могут обладать сходным с мексидолом влиянием на проявления абстинентных ТДР. Такая возможность иллюстрируется результатами сравнительного изучении анксиолитического и антидепрессивного действий производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в эксперименте и клинике [13, 14]. Представленная статья посвящена сравнительному анализу влияния эмоксипина, реамберина и мексидола, на сроки купирования симптомов тревоги и депрессии в процессе стандартного двухнедельного лечения СОА в условиях стационара.
Материал и методы
Было проведено краткосрочное, проспективное, плацебо-контролируемое, двойное «слепое», рандомизированное исследование влияния эмоксипина, реамберина и мексидола, дополняющих схемы стандартного лечения СОА, на динамику купирования клинических проявлений СОА-ассоциированных тревоги и депрессии в течении 14-дневного стационарного лечения. Исследование выполнялось на базе ГБУЗ «Челябинская областная клиническая наркологическая больница» в период с апреля 2018 г. по май 2019 г. Организация исследования основывалась на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации девятого пересмотра (Форталеза, Бразилия, 2013) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002 г.) и 30 (Токио, 2004 г.). План исследования был одобрен этическим комитетом Южно-Уральского государственного медицинского университета (протокол №3 от 20.03.19).
Критерии включения: письменное информированное согласие на участие в исследовании, возраст от 25 до 65 лет, установлена алкогольная зависимость средней степени тяжести (F10.2 по МКБ-10) с СОА средней степени тяжести (F10.3 по МКБ-10), манифестировавшим не ранее чем за 24 ч до начала исследования.
Критерии невключения: отказ от стационарного лечения, отказ от дальнейшего применения изучаемых препаратов, наличие беременности, цирроза печени, почечной недостаточности, неврологических и психических заболеваний, а также соматических заболеваний, требующих неотложной специализированной медицинской помощи, и клинически значимых негативных изменений состояния пациентов в процессе исследования.
Всего в исследование были включены 156 больных (127 мужчин и 29 женщин), 10 пациентов выбыли (1 — в связи с развитием алкогольного делирия, 1 — в связи с развитием судорожного припадка, 4 — по причине отказа в связи с жалобами на ухудшение самочувствия, 4 — отказались без объяснения причин). Возраст 146 пациентов, закончивших исследование, составил 43,57±0,79 года. Длительность алкогольной зависимости была в среднем 13,70±0,51 года с указаниями на периодическое развитие СОА в течение 12,70±0,50 года. Средняя продолжительность запоев составила 18,99±0,91 дней, длительность последнего запоя 19,42±1,21 дней, толерантность к алкоголю 0,83±0,02 л (в пересчете на водку).
Все пациенты получали стандартное лечение СОА в условиях наркологического стационара. Базисная фармакотерапия СОА включала курсовое применение феназепама, тиамина хлорида, карбамазепина, тиоридазина и аминолона в дозах и режимах введения, предусмотренных приказом Минздрава России от 04.09.12 №135н [15]. В отдельных случаях (при наличии показаний) больные дополнительно получали нейролептики (хлорпромазин, галоперидол, хлорпротиксен), анксиолитики (диазепам) и ноотропы (винпоцетин). Тяжесть симптомов СОА регистрировали с помощью уточненной версии «шкалы оценки состояния отмены алкоголя» (Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol Scale, Revised — CIWA-Ar) [16].
С помощью процедуры динамической (альтернативной) рандомизации [17] больные, включенные в исследование, были разделены на 4 группы, сопоставимые по комплексной фармакотерапии СОА (включая дополнительно назначаемые препараты), характеру сопутствующих заболеваний и их лечению, а также по частоте и причинам исключения больных из исследования (Р=0,054—1,000).
Больным 1-й группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл раствора 0,9% NaCL. Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» [18]. Больные 2-й группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (ФГУП Московский эндокринный завод) разведенного в 400 мл 0,9% NaCL. Пациентам 3-й группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение 400 мл 1,5% раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным 4-й группы тем же путем раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва) разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCL. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней.
В первые сутки исследования до начала введения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты и ежедневно в течение их курсового применения у больных проводили дифференцированную оценку тяжести клинических проявлений тревоги и депрессии. Заключительную оценку выраженности ТДР проводили на 14-й день исследования после завершающей инфузии изучаемых препаратов. Для регистрации ежедневной динамики ТДР использовали порядковые шкалы объективного (врачебного) учета изучаемых симптомов. Тяжесть СОА-ассоциированных симптомов тревоги учитывали с помощью шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale — HARS), выраженность депрессивной симптоматики оценивали по шкале Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale — MADRS) [19]. О купировании клинически значимой тревоги в процессе лечения СОА судили по достижению оценки HARS <8 баллов [19]. Купирование клинически значимой СОА-ассоциированной депрессии регистрировали при оценке MADRS ≤15 баллов [19]. Купирование отдельных объективных симптомов тревоги и депрессии отмечали при достижении нулевых оценок по соответствующим пунктам HARS и MADRS.
В 1-й и 14-й дни исследования объективную регистрацию тяжести СОА-ассоциированных ТДР дополняли использованием субьективных шкал самооценки тревоги и депрессии. С этой целью применяли шкалу самооценки тревоги Цунга (Zung Self-Rating Anxiety Scale — ZSRAS) и шкалу депрессии Бека (Beck Depression Inventory — BDI) [19]. Помимо интегрального учета тяжести тревожной симптоматики по ZSRAS, отдельно рассчитывали тяжесть аффективных проявлений тревоги (по первым 5 позициям ZSRAS) и ее соматических симптомов (по остальным 15 пунктам ZSRAS). Для детализации интегрального показателя BDI дополнительно оценивали тяжесть когнитивно-аффективных симптомов депрессии (по первым 13 пунктам BDI) и ее соматизированных проявлений (по остальным 8 позициям BDI) [20, 21]. В соответствии с «двойным слепым» дизайном исследования объективную регистрацию тяжести симптомов тревоги и депрессии, а также обследование пациентов с помощью шкал самооценки ТДР выполняли квалифицированные психиатры-наркологи, не осведомленные о принадлежности пациентов к конкретной группе.
Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-19.0. Количественные и порядковые данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Сопоставимость сформированных групп по этим показателям оценивали с помощью непараметрического аналога однофакторного дисперсионного анализа (критерия Краскела—Уоллиса). При выявлении значимой неоднородности групп проводили апостериорное (post hoc) уточнение межгрупповых различий по критерию Дана-Бонферрони. Уточняющий анализ отличий от исходного уровня в каждой группе проводили только тогда, когда в процессе исследования формировалась значимая неоднородность групп по критерию Краскела—Уоллиса с существенными отличиями от группы «активная плацебо-терапия» по критерию Дана-Бонферрони. Этот раздел уточняющего анализа данных проводился при помощи парного критерия Вилкоксона с поправкой Бонферрони, детерминируемой числом сформированных групп. Для минимизации риска статистических ошибок I рода [17] результаты терапии считали значимыми только при возникновении неоднородности групп в процессе лечения на фоне параллельных, статистически значимых различий с исходным уровнем в группах, где применялись изученные препараты, и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Сопоставимость групп и значимость межгрупповых различий по номинальным показателям оценивали при помощи точного критерия Фишера. Влияние изученных препаратов на длительность симптомов ТДР, регистрируемых с помощью HARS и MADRS, оценивали по «функции дожития» Каплана—Мейера с исчислением медианы и интерквартильного размаха (25—75 процентили) сроков купирования симптома и анализом межгрупповых различий по log-rank критерию Мантеля—Кокса. Для оценки статистических взаимосвязей рассчитывали коэффициенты корреляции Спирмена (rs). Проверку статистических гипотез по парному критерию Вилкоксона с учетом поправки Бонферрони проводили при критическом уровне значимости p=0,0125. В остальных случаях статистические гипотезы проверяли при критической значимости p=0,05. Во всех случаях применялись двусторонние (2-tailed) варианты критериев значимости.
Результаты применения изученных ЛС считали значимыми только при возникновении неоднородности групп в процессе лечения на фоне параллельных, статистически значимых отличий от исходного уровня в группах, где применялись изученные препараты, и от конечных показателей в группе «активная плацебо-терапия».
Анализ отличий от исходного уровня в каждой группе проводили только при значимой неоднородности групп по критерию Краскела—Уоллиса и существенных отличиях от группы «активная плацебо-терапия» по критерию Дана-Бонферрони (p<0,05 в обоих случаях) на заключительном этапе исследования. Этот раздел статитстического анализа проводился при помощи парного критерия Вилкоксона с учетом поправки Бонферрони, детерминируемой числом сформированных групп (критический уровень значимости для отдельной группы p=0,0125).
Результаты и обсуждение
Анализ исходного состояния больных, закончивших исследование, продемонстрировал тяжелое течение алкогольной абстиненции по данным шкалы CIWA-Ar во всех сформированных группах, которые не различались между собой по тяжести СОА, показателям алкогольного анамнеза и демографическим показателям (табл. 1). Группы также были сопоставимы по выраженности симптомов ТДР сопутствующих СОА (табл. 2, 3). Полученные данные иллюстрируют качество использованной процедуры рандомизации, позволившей сформировать статистически однородные группы пациентов. Обследованные больные характеризовались высокой выраженностью абстинентной тревоги, средние обобщенные значения которой по HARS (см. табл. 2) во всех группах вплотную приближались к величине соответствующего параметра при паническом расстройстве [22]. Показатели интегральной самооценки тревоги по шкале ZSRAS в сформированных группах составляли 56—59,6% от максимально возможного суммарного значения. Аффективный статус пациентов, оцениваемый по средним значениям суммарных показателей MADRS и BDI (см. табл. 2, 3), во всех группах соответствовал уровню клинически значимой депрессивной симптоматики.
Таблица 1. Демографические параметры и клинико-анамнестические характеристиким алкогольной зависимости в выделенных группах (M±m)
Показатель | «Активная плацебо-терапия» (n=37) | Эмоксипин (n=37) | Реамберин (n=36) | Мексидол (n=36) | p |
Возраст (годы) | 42,32±1,59 | 44,38±1,56 | 43,89±1,69 | 43,69±1,46 | 0,826 |
Мужчины, n (%) | 30 (81,1) | 29 (78,4) | 28 (77,8) | 30 (83,3) | 0,953 |
Женщины, n (%) | 7 (19,8) | 8 (21,6) | 8 (22,2) | 6 (16,7) | |
Длительность заболевания (годы) | 13,81±1,00 | 14,32±0,93 | 13,44±1,13 | 13,19±1,01 | 0,904 |
Длительность существования синдрома отмены (годы) | 11,92±0,94 | 12,27±0,88 | 11,97±1,07 | 11,86±0,91 | 0,989 |
Средняя продолжительность запоя (дни) | 17,76±1,83 | 17,57±1,62 | 21,22±2,20 | 19,50±1,63 | 0,636 |
Продолжительность последнего запоя (дни) | 15,89±1,63 | 20,43±2,931 | 20,97±2,94 | 20,44±1,93 | 0,447 |
Толерантность в перерасчете на водку (л) | 0,81±0,04 | 0,83±0,05 | 0,79±0,04 | 0,88±0,05 | 0,770 |
Тяжесть СОА (в баллах по CIWA-Ar) | 32,11±1,74 | 30,05±2,15 | 32,56±2,04 | 31,81±2,15 | 0,822 |
Примечание. Сопоставимость групп по половому составу оценивали с помощью точного критерия Фишера; в остальных случаях применяли критерий Краскела—Уоллиса.
Таблица 2. Тяжесть симптомов тревоги и депрессии на начальном этапе исследования (M±m)
Симптом ТДР | Выраженность симптомов в группах (балл) | ||||
«активная плацебо-терапия» (n=37) | эмоксипин (n=37) | реамберин (n=36) | мексидол (n=36) | p (по критерию Краскела-Уоллиса) | |
Симптом тревоги по шкале HARS | |||||
тревожное настроение | 2,30±0,13 | 2,05±0,13 | 2,28±0,14 | 2,17±0,12 | 0,621 |
напряжение | 2,49±0,11 | 2,24±0,14 | 2,44±0,16 | 2,31±0,14 | 0,619 |
инсомния | 2,41±0,15 | 2,35±0,15 | 2,39±0,16 | 2,28±0,15 | 0,894 |
интеллектуальные нарушения | 1,76±0,13 | 1,49±0,12 | 1,75±0,13 | 1,56±0,13 | 0,492 |
депрессивное настроение | 2,35±0,13 | 2,05±0,13 | 2,28±0,12 | 2,03±0,12 | 0,291 |
соматические симптомы (мышечные) | 1,73±0,13 | 1,49±0,16 | 1,64±0,13 | 1,33±0,16 | 0,150 |
соматические симптомы (сенсорные) | 1,43±0,12 | 1,27±0,13 | 1,42±0,15 | 1,19±0,16 | 0,509 |
сердечно-сосудистые симптомы | 1,59±0,17 | 1,24±0,13 | 1,11±0,14 | 1,39±0,13 | 0,142 |
респираторные симптомы | 1,05±0,13 | 0,70±0,13 | 1,03±0,15 | 0,75±0,15 | 0,114 |
гастроинтестинальные симптомы | 1,89±0,12 | 1,57±0,15 | 1,53±0,13 | 1,56±0,11 | 0,146 |
мочеполовые симптомы | 1,51±0,15 | 1,16±0,16 | 1,17±0,16 | 1,19±0,14 | 0,290 |
вегетативные симптомы | 2,30±0,17 | 2,08±0,15 | 2,25±0,15 | 2,17±0,18 | 0,724 |
поведение при осмотре | 1,49±0,16 | 1,57±0,15 | 1,47±0,18 | 1,28±0,12 | 0,543 |
интегральный показатель HARS | 25,38±1,25 | 22,03±1,28 | 23,69±1,38 | 21,86±1,26 | 0,244 |
Симптом депрессии по шкале MADRS | |||||
объективные (наблюдаемые) признаки подавленности | 3,22±0,17 | 2,78±0,13 | 2,97±0,17 | 2,86±0,13 | 0,342 |
субъективные (высказываемые) признаки подавленности | 2,43±0,20 | 2,24±0,17 | 2,42±0,20 | 2,22±0,19 | 0,842 |
внутреннее напряжение | 2,68±0,14 | 2,35±0,17 | 2,58±0,18 | 2,58±0,16 | 0,650 |
ухудшение сна | 2,76±0,22 | 2,73±0,21 | 2,83±0,21 | 2,64±0,18 | 0,906 |
нарушение аппетита | 2,22±0,22 | 2,27±0,23 | 1,89±0,20 | 2,03±0,19 | 0,625 |
нарушение концентрации внимания | 2,24±0,18 | 1,95±0,18 | 2,06±0,19 | 1,94±0,16 | 0,577 |
нарушение интенции в деятельности | 2,22±0,18 | 1,95±0,19 | 2,19±0,20 | 2,17±0,21 | 0,792 |
утрата способности чувствовать | 2,46±0,17 | 2,19±0,15 | 2,22±0,16 | 2,22±0,13 | 0,633 |
пессимистические мысли | 2,46±0,18 | 2,08±0,17 | 2,33±0,14 | 2,14±0,13 | 0,300 |
суицидальные мысли | 0,16±0,07 | 0,32±0,13 | 0,25±0,09 | 0,17±0,12 | 0,593 |
интегральный показатель MADRS | 22,84±1,34 | 20,86±1,27 | 21,75±1,37 | 21,14±1,26 | 0,736 |
Таблица 3. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику тяжести субъективных симптомов тревоги и депрессии в процессе лечения алкогольной абстиненции (M±m)
Показатель | День | «Активная плацебо-терапия» (n=37) | Эмоксипин (n=37) | Реамберин (n=36) | Мексидол (n=36) | p (по критерию Краскела-Уоллиса) |
Показатели самооценки тревоги (в баллах по ZSRAS) | ||||||
Аффективные симптомы | 1 | 12,84±0,54 | 12,27±0,47 | 12,17±0,46 | 12,06±0,36 | 0,715 |
14 | 8,19±0,38 | 7,46±0,33 | 7,33±0,30 | 7,42±0,33 | 0,371 | |
Соматические симптомы | 1 | 34,89±1,23 | 32,54±1,08 | 33,47±1,07 | 33,58±0,92 | 0,432 |
14 | 22,22±0,71 | 22,16±1,04 | 20,92±0,70 | 21,08±0,74 | 0,472 | |
Интегральный показатель ZSRAS | 1 | 47,73±1,67 | 44,81±1,47 | 45,64±1,46 | 45,64±1,15 | 0,486 |
14 | 30,41±1,04 | 29,62±1,32 | 28,25±0,96 | 28,50±1,02 | 0,360 | |
Тяжесть субъективных симптомов депрессии (в баллах по BDI) | ||||||
Когнитивно-аффективные симптомы | 1 | 15,32±1,07 | 12,73±1,16 | 12,83±1,02 | 13,11±0,86 | 0,161 |
14 | 6,65±0,66* | 4,49±0,60** | 4,17±0,44** | 4,19±0,32 | 0,009 | |
Соматизированные симптомы | 1 | 9,84±0,70 | 9,70±0,70 | 10,42±0,72 | 10,22±0,63 | 0,767 |
14 | 2,46±0,33 | 2,84±0,38 | 2,25±0,34 | 1,94±0,34 | 0,152 | |
Интегральный показатель BDI | 1 | 25,16±1,66 | 22,43±1,72 | 23,25±1,58 | 23,33±1,32 | 0,528 |
14 | 9,11±0,92 | 7,32±0,88 | 6,42±0,61 | 6,14±0,56 | 0,151 |
Примечание. * — значимые изменения относительно исходных величин в группе «активная плацебо-терапия» достоверны (p<0,0125 по парному критерию Вилкоксона с учетом поправки Бонферрони); ** — однонаправленные значимые отличия от исходных показателей в группе с применением изученных ЛС (p<0,0125 по парному критерию Вилкоксона с учетом поправки Бонферрони) и от конечных величин в группе «активная плацебо-терапия» (p<0,05 по критерию Дана-Бонферрони) при значимой неоднородности конечных показателей в совокупности изученных групп (p<0,05 по критерию Краскелла—Уоллиса).
Корреляционный анализ, проведенный на интегральной совокупности пациентов (n=146) перед началом терапии, продемонстрировал неоднозначную зависимость объективных проявлений тревоги от тяжести алкогольной абстиненции. В первую очередь это проявилось тем, что тяжесть «респираторных симптомов» по HARS отрицательно коррелировала с общей оценкой по шкале CIWA-Ar (rs= –0,175; p=0,035), а интегральный показатель HARS вообще не зависел от тяжести алкогольной абстиненции (rs=0,085; p=0,307). Вместе с тем обобщенный показатель CIWA-Ar прямо коррелировал с такими составляющими HARS, как «напряжение» (rs=0,202; p=0,014), «мочеполовые симптомы» (rs=0,272; p=0,001) и «вегетативные симптомы» (rs=0,396; p<0,001). Полученные данные свидетельствуют о весьма слабой связи тяжести СОА с выраженностью отдельных соматовегетативных симптомов тревоги по HARS, соответствующие пункты которой формулируются практически так же, как многие позиции CIWA-Ar. Прежде всего это касается «вегетативных симптомов» по шкале HARS, для описания которых используются дефиниции «повышенное потоотделение» и «головные боли с чувством напряжения». Идентичная симптоматика учитывается сразу в двух позициях шкалы CIWA-Ar — «пароксизмальная потливость» и «головная боль, тяжесть в голове». По-видимому, это сходство и определяет наиболее тесную корреляцию интегральной оценки CIWA-Ar с тяжестью «вегетативных симптомов» по HARS (см. табл. 2). Более наглядная связь тревоги с тяжестью абстиненции иллюстрируется прямыми корреляциями интегрального показателя CIWA-Ar с изученными параметрами самооценки тревоги по ZSRAS. Это касается аффективных проявлений тревоги (rs=0,170; p=0,041), ее соматических симптомов (rs=0,201; p=0,015) и суммарного показателя ZSRAS (rs=0,203; p=0,014) (см. табл. 3).
Проявления депрессии в отличие от большинства симптомов тревоги, отрицательно коррелировали с интегральной оценкой CIWA-Ar. Соответствующие зависимости были установлены для «суицидальных мыслей» по MADRS (rs= –0,273; p=0,001) и когнитивно-аффективных симптомов депрессии по BDI (rs= –0,179; p=0,03). Стоит добавить, что выраженность «суицидальных мыслей» в составе когнитивно-аффективного кластера BDI тоже отрицательно коррелировала с общей оценкой CIWA-Ar (rs= –0,249; p=0,002). Полученные данные позволяют считать, что тяжелое течение СОА связано с некоторым снижением выраженности суицидальных тенденций. При этом интегральные показатели MADRS и BDI не зависели от тяжести алкогольной абстиненции (rs= –0,042; p=0,616 и rs= –0,064; p=0,443, соответственно) (см. табл. 2).
Сравнительный анализ динамики объективных проявлений ТДР в процессе стандартного лечения СОА продемонстрировал существенную разницу в темпах купирования тревоги и депрессии. В группе «активная плацебо-терапия» срок нормализации показателей по шкале HARS (по критерию HARS <8 баллов) составил 10 (8—12) дней, в то время как достижение уровня нормы по шкале MADRS (по критерию MADRS ≤15 баллов) наблюдалось уже через 3 (2—6) дня (p<0,001 по log-rank критерию) (см. табл. 2). Вполне возможно, что относительно быстрая редукция СОА-коморбидной депрессии обусловлена тимоаналептическим эффектом карбамазепина [23], который входит в стандартную схему лечения алкогольной абстиненции [15]. Более пролонгированное купирование тревожной симптоматики скорее всего связано с кросс-толерантностью к бензодиазепиновым транквилизаторам, являющимся важнейшим компонентом стандартной схемы лечения СОА [15, 24].
Невзирая на относительно высокий темп нормализации аффективного статуса по шкале MADRS, у 9 пациентов группы «активная плацебо-терапия» (24,3% случаев) не удалось достичь тимоаналептического эффекта по шкале BDI. На заключительном этапе исследования клинически значимое (не менее чем двукратное) снижение интегрального показателя BDI от исходного уровня наблюдалось только в 75,7% случаев (у 28 из 37 пациентов). То же самое касается суммарного показателя шкалы ZSRAS, который в процессе «активной плацебо-терапии» уменьшился не менее чем на 50% от начальных значений только в 86,5% случаев (у 32 из 37 больных). В 13,5% случаев (у 5 пациентов) стандартное лечение СОА не привело к развитию анксиолитического эффекта по шкале ZSRAS (см. табл. 3). Полученные данные существенно отличаются от ранее опубликованных результатов, полученных в той же группе больных с помощью объективных шкал оценки тревоги и депрессии [25], выявивших транквилизирующий и антидепрессивный эффекты в 97,3 и 100% случаев соответственно. Подобное несоответствие между объективной и субъективной оценками клинического состояния описано у онкологических больных, которые в ряде случаев точнее врача оценивают эффективность своего лечения (особенно при его неудовлетворительных результатах) [26]. Не исключено, что аналогичная закономерность может наблюдаться при СОА. Такая возможность иллюстрирует целесообразность сочетанного применения шкал объективной и субъективной оценки ТДР в динамике лечения алкогольной абстиненции.
Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему комплексной терапии СОА не оказало существенного влияния на сроки нормализации интегральных показателей шкал HARS и MADRS. Время снижения тревоги до уровня HARS <8 баллов в группе «эмоксипин» составило 9 (7—11) дней, в группе «реамберин» — 8 (6—10) дней и в группе «мексидол» — 8 (4—12) дней. Ни одно из этих значений не отличалось от соответствующего показателя группы «активная плацебо-терапия» [10 (8—12) дней; p=0,083—0,534 по log-rank критерию]. То же самое касается общей оценки по MADRS, которая снижалась до нормы (MADRS ≤15 баллов) при использовании эмоксипина через 3 (1—5) дней, реамберина через 3 (1—4) дня и мексидола через 2 (1—4) дня. Соответствующий параметр группы «активная плацебо-терапия» [3 (2—6) дня] не отличался от сроков нормализации MADRS в остальных группах (p=0,181—0,600 по log-rank критерию).
Более информативным оказался анализ влияния изученных препаратов на сроки полного исчезновения отдельных проявлений ТДР, являющихся компонентами общих оценок тревоги и депрессии по шкалам HARS и MADRS (соответственно). В первую очередь это касается отдельных составляющих HARS. 5 из 14 пунктов этой шкалы продемонстрировали ускоренное купирование объективных симптомов тревоги под действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Все изученные ЛС на 50% сокращали время купирования «респираторных симптомов» тревоги (рис. 1, а—в), снижая этот показатель с 4 (2—8) дней в группе «активная плацебо-терапия» до 2 (1—4) дней в группе «эмоксипин» (p=0,041 по log-rank критерию), до 2 (1—3) дней в группе «реамберин» (p=0,018 по log-rank критерию) и до 2 (1—3) дней в группе «мексидол» (p=0,007 по log-rank критерию). Применение мексидола на 50% сократило сроки купирования «страхов» (с 2 (1—5) дней до 1 (1—2) дня; p=0,046 по log-rank критерию) и на 25% снизило время купирования «сердечно-сосудистых симптомов» тревоги (с 4 (2—9) до 3 (1—4) дней; p=0,014 по log-rank критерию). Реамберин на 17% уменьшил сроки исчезновения «гастроинтестинальных симптомов» тревоги (с 12 (10—14) до 10 (5—13) дней; p=0,05 по log-rank критерию). Использование эмоксипина на 10% уменьшило продолжительность «инсомнии» (с 10 (8—13) до 9 (7—10) дней; p=0,036 по log-rank критерию).
Сукцинат-содержащие препараты (реамберин и мексидол) также ускоряли купирование 3 из 10 симптомов, учитываемых по шкале MADRS. Как видно, мексидол синхронно и равновыраженно (на 28,5%) уменьшал продолжительность депрессивных нарушений «аппетита» и «концентрации внимания». Сроки прекращения депрессивной анорексии под действием мексидола снижались с 7 (3—12) до 5 (3—6) дней (p=0,015 по log-rank критерию). Одновременно наблюдалось уменьшение длительности «нарушений концентрации внимания» с 7 (5—9) до 5 (3—8) дней (p=0,041 по log-rank критерию). Применение реамберина на 7% уменьшало сроки купирования «внутреннего напряжения» (с 14 (12—14) до 13 (11—14) дней; p=0,048 по log-rank критерию).
Особого внимания заслуживает анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику тяжести СОА-ассоциированных ТДР по данным субъективных шкал ZSRAS и BDI (см. табл. 3). Как видно, ни один из изученных препаратов не оказал значимого влияния на показатели самооценки тревоги по ZSRAS, что не согласуется с вышеприведенными данными по ускорению купирования отдельных симптомов тревоги по объективной шкале HARS. По-видимому, данное противоречие связано с ранее упомянутым сходством между описанием соматовегетативных симптомов тревоги по HARS и формулировками симптомов алкогольной абстиненции по CIWA-Ar [16, 19]. Не исключено, что позитивное влияние изученных ЛС на динамику соматовегетативных проявлений тревоги по шкале HARS во многом является лишь косвенным отражением ускоренного купирования отдельных симптомов алкогольной абстиненции, продемонстрированного ранее на той же когорте пациентов [25]. Это ни в коей мере не умаляет значимости позитивного влияния изученных препаратов на динамику аффективных составляющих шкалы HARS. С помощью данной шкалы было установлено уже упомянутое ускорение купирования «страхов» под действием мексидола, который также сокращал длительность абстинентной «тревоги» по CIWA-Ar [25]. Очевидная сопоставимость обсуждаемых эффектов мексидола по данным двух объективных шкал (HARS и CIWA-Ar), при отсутствии его влияния на самооценку тревоги по ZSRAS, позволяет предположить, что ипохондрические черты отдельных пациентов могут снижать информативность субъективных шкал тревоги при СОА.
Обсуждаемые противоречия не касаются влияния изученных препаратов на субъективные проявления депрессии по шкале BDI, и прежде всего на ее когнитивно-аффективный кластер. Суммарная тяжесть симптомов данного кластера на заключительном этапе исследования снизилась в сравнении с группой «активная плацебо-терапия» на 32% под действием эмоксипина и на 37% в результате применения реамберина (см. табл. 3). При этом изученные препараты не влияли ни на интегральный показатель BDI, ни на соматизированный кластер данной шкалы.
В целом результаты проведенного исследования продемонстрировали значимое сокращение длительности ТДР, сопровождающих СОА под действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. В наибольшей степени это касается соматовегетативных проявлений тревоги по HARS, продолжительность которых существенно уменьшалась при использовании всех изученных препаратов. Все производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты ускоряли купирование «респираторных симптомов» тревоги. При этом сукцинат-содержащие ЛС (реамберин и мексидол) превосходили изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин) по способности сокращать длительность проявлений анксиогенного дисбаланса вегетативной регуляции. Данное преимущество иллюстрируется дополнительным уменьшением продолжительности «гастроинтестинальных» и «сердечно-сосудистых» симптомов тревоги под действием реамберина и мексидола (соответственно). В свою очередь, производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол) в отличие от изолированного производного янтарной кислоты (реамберина) сокращали длительность проявлений патологического сверхбодрствования по шкале HARS. Это касается «инсомнии», продолжительность которой уменьшалась под действием эмоксипина, и «страхов», купирование которых ускорялось в результате применения мексидола. Ни один из изученных препаратов не повлиял на динамику показателей самооценки тревоги по ZSRAS.
Не меньшего внимания заслуживает анализ связи между особенностями химической структуры изучаемых ЛС и их влиянием на темп купирования СОА-коморбидных симптомов депрессии. Только сукцинат-содержащие препараты (реамберин и мексидол) снижали продолжительность объективных симптомов депрессии по шкале MADRS. Прежде всего это касается «внутреннего напряжения» и «нарушений аппетита», продолжительность которых при СОА уменьшалось под действием реамберина и мексидола (соответственно). Изолированное производное янтарной кислоты (реамберин) оказалось единственным препаратом, который наряду с ускоренным купированием объективных признаков «внутреннего напряжения» по шкале MADRS снижал тяжесть когнитивно-аффективных симптомов депрессии по субъективной шкале BDI. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, помимо ускоренного купирования анорексии сокращал продолжительность депрессивных «нарушений концентрации внимания». Изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин) не влияло на динамику купирования объективных проявлений депрессии, но уменьшало субъективную оценку тяжести ее когнитивно-аффективных симптомов по BDI.
Заключение
Обобщающий анализ полученных результатов позволяет прийти к выводу о том, что из трех изученных ЛС наиболее эффективным средством коррекции СОА-коморбидных ТДР является мексидол, одновременно представляющий собой производное 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Включение данного препарата в схему лечения СОА ускорило купирование пяти объективных проявлений ТДР, а именно: 3 симптомов тревоги по шкале HARS («страхов», «респираторных» и «сердечно-сосудистых» симптомов) и 2 симптомов депрессии по шкале MADRS (нарушений «аппетита» и «концентрации внимания»). Изолированное производное янтарной кислоты (реамберин) сократило длительность только трех объективных проявлений ТДР — 2 симптомов тревоги по шкале HARS («респираторных» и «гастроинтестинальных» симптомов) и одного симптома депрессии по шкале MADRS («внутреннего напряжения»). Наименее эффективным оказалось изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин), которое увеличивало темп купирования только двух проявлений тревоги по HARS («инсомнии» и «респираторных симптомов») и не влияло на продолжительность объективных симптомов депрессии по шкале MADRS. Невзирая на наибольшую эффективность мексидола в отношении купирования объективных проявлений ТДР, данный препарат существенно уступал эмоксипину и реамберину по способности корригировать субъективные симптомы СОА-коморбидной депрессии. Только изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) уменьшали тяжесть когнитивно-аффективной симптоматики по субъективной шкале BDI. По-видимому, наиболее сбалансированная коррекция депрессивной симптоматики при СОА развивалась в результате применения реамберина, который оказался единственным из изученных препаратов, одновременно способным снижать как длительность объективных, так и тяжесть субъективных нарушений аффективного статуса при алкогольной абстиненции.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.