К настоящему времени накоплено достаточно данных, свидетельствующих о наличии метаболических нарушений у пациентов с шизофренией. Причем они определяются у больных еще до применения психофармакологических средств. Так, у пациентов с первым эпизодом шизофрении обнаружены нарушения углеводного и липидного обменов [1, 2].

При этом больные шизофренией нуждаются в непрерывной, длительной, а нередко пожизненной противорецидивной антипсихотической терапии [3]. В настоящее время для купирования острого психотического состояния и поддерживающей терапии широко применяются антипсихотики второго поколения (АВП). Они обладают несомненными преимуществами перед традиционными нейролептиками в воздействии на негативные симптомы и когнитивные расстройства, которые возникают даже при первом эпизоде заболевания. Однако терапия АВП осложняется развитием инсулинорезистентности, дислипидемии, увеличением массы тела, что в итоге приводит к формированию метаболического синдрома [4]. Доказано, что в развитии метаболического синдрома участвуют адипокины — биологически активные вещества, которые продуцируются адипоцитами жировой ткани [5].

Содержание адипокинов изучается в течение последних двух десятилетий у больных шизофренией с метаболическими расстройствами. В настоящее время опубликовано множество работ отечественных и зарубежных авторов, посвященных исследованию содержания лептина, адипонектина, грелина и других адипокинов у больных шизофренией. В то же время в доступной литературе встречаются лишь единичные исследования адипокинов крови у пациентов с первым приступом шизофрении. С этих позиций является актуальным исследование содержания адипокинов в крови у больных с первым эпизодом шизофрении как до лечения, так и в процессе психофармакотерапии.

Цель исследования — изучение содержания адипокинов (адипонектина, лептина, адипсина) в плазме крови у больных с первым эпизодом шизофрении при терапии галоперидолом и рисперидоном.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе ГКУЗ «Краевая клиническая психиатрическая больница им. В.Х. Кандинского» Забайкальского края в период с 2016 по 2020 г. Объектом исследования были больные с диагнозом «шизофрения параноидная, период наблюдения менее 1 года» (F 20.09). Диагноз устанавливался в соответствии с критериями МКБ-10. В исследование были включены 212 пациентов, из них 109 мужчин и 103 женщины, средний возраст 27,1±6,2 года. Все пациенты проживали на территории Забайкальского края, были европеоидной расы.

У всех пациентов, включенных в исследование, индекс массы тела (ИМТ) был в диапазоне от 18 до 25 кг/м². На момент включения в исследование больные находились в остром психотическом состоянии, общий балл по шкале позитивных и негативных симптомов (The Positive and Negative Syndrome Scale) был не менее 80. В исследование не включались пациенты с сопутствующими соматическими заболеваниями (острыми или обострением хронических), патологией центральной нервной системы, женщины в периоде беременности или лактации.

Была сформирована группа контроля из 132 субъектов, сопоставимых по возрасту, полу и социальной принадлежности с исследуемыми больными.

В ходе исследования соблюдались этические принципы, заложенные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и «Правилах клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом Минздрава РФ №266 от 19.06.03. Исследование одобрено в локальном этическом комитете ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России 22.01.16, протокол №76. От всех обследованных получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

При лечении острого психотического состояния использовалась монотерапия галоперидолом или рисперидоном. В зависимости от назначенного препарата пациенты распределялись в две клинические группы.

Первая группа (n=107) — больные, которые принимали галоперидол. Доза галоперидола варьировала от 10 до 20 мг/сут, средняя суточная доза составила 14,7±2,3 мг. При возникновении экстрапирамидных расстройств в схему лечения включался тригексефенидил, средняя суточная доза которого составляла 4,3±0,9 мг.

Вторая группа (n=105) — пациенты, которые получали лечение рисперидоном. Доза рисперидона была в диапазоне от 4 до 8 мг/сут, средняя суточная доза составила 5,9±1,4 мг. Для купирования нейролептического синдрома использовался тригексефенидил, средняя суточная доза которого составила 3,6±0,7 мг.

Во время исследования все пациенты находились на стационарном лечении, у них были идентичное питание и одинаковая физическая нагрузка.

В начале исследования, на 2, 4, 6 и 8-й неделях терапии у больных производилось измерение массы тела. Затем рассчитывался ИМТ по формуле ИМТ=масса тела (в кг)/рост (в м²).

У всех обследуемых изучалось содержание адипокинов в плазме крови до начала терапии и через 8 нед лечения. Кровь забирали из кубитальной вены натощак в одно и то же время (08.00).

Для изучения адипокинов применялся мультиплексный анализ. Использовалась метаболическая панель LEGENDplex («BioLegend», США), которая позволяет единовременно определить содержание лептина, адипонектина, адипсина. Количественное измерение адипокинов производили на цитофлуориметре CytoFLEX LX («Beckman Coulter», США).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением программных пакетов Microsoft Excel 2010 и Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Если изучаемые показатели не подчинялись нормальному закону распределения, применялись непараметрические методы статистической обработки данных. Описательная статистика изучаемых параметров представлена средним значением и средним квадратическим отклонением, медианой и межквартильным интервалом (25-го; 75-го прецентилей). Сравнение независимых выборок производилось при помощи U-критерия Манна—Уитни, для сравнения двух зависимых групп по одному признаку применялся критерий Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В процессе терапии в обеих клинических группах зарегистрировано повышение ИМТ уже со 2-й недели лечения (см. рисунок). Статистические различия в сравнении с контрольными значениями в группе больных, принимающих галоперидол, появились на 4-й неделе терапии, а в группе больных, получающих рисперидон, — на 6-й. За период исследования, в том числе на 8-й неделе наблюдения, статистически значимых различий между клиническими группами зарегистрировано не было (p>0,05).

Изменение ИМТ в процессе терапии галоперидолом и рисперидоном.

По оси абсцисс — время; по оси ординат — ИМТ. * — различия с контролем.

При изучении содержания адипокинов в плазме крови у больных в нулевой точке исследования было обнаружено следующее: значения адипонектина были повышены по сравнению с контрольными показателями в 2,5 раза в 1-й группе (p=0,00001) и в 1,6 раза во 2-й (p=0,003) (см. таблицу). Уровни адипсина достоверно превышали контрольные величины в 2,9 и 2,1 раза в группах пациентов, получающих галоперидол и рисперидон соответственно. Содержание лептина в обеих группах не отличалось от значений контрольной группы. При сопоставлении показателей обеих клинических групп статистических различий обнаружено не было.

Значения адипокинов в плазме крови у больных с первым эпизодом шизофрении при терапии галоперидолом и рисперидоном в сравнении с контролем (Me (25-й; 75-й))

Примечание. p — уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем (критерий Манна—Уитни); p₁ — уровень статистической значимости различий по сравнению с группами до лечения (критерий Вилкоксона); p₂ — уровень статистической значимости различий между показателями в группах с различными видами лечения (критерий Манна—Уитни).

При терапии галоперидолом на 8-й неделе терапии уровень адипонектина увеличился на 27,2% (p=0,02), а при использовании рисперидона — на 13,0% (p=0,003). Содержание адипсина в группе получающих галоперидол увеличилось на 24,8% (p=0,02), в группе принимающих рисперидон этот показатель не менялся. В первой группе изменений величины лептина мы не обнаружили, но во второй группе отмечалось увеличение уровня лептина в плазме крови, хотя и небольшое (на 0,2%), но статистически значимое относительно как начального уровня (p=0,04), так и контрольных значений (p=0,01). На 8-й неделе исследования в первой группе содержание адипонектина и адипсина превышало аналогичные показатели второй группы на 75,2% (p=0,03) и 65,5% (p=0,02) соответственно. Уровень лептина в группе пациентов, принимающих рисперидон, был на 6,6% выше, чем в группе больных, получающих лечение галоперидолом (p=0,01).

При исследовании уровня адипонектина у больных шизофренией нами было обнаружено его кратное увеличение. Эти данные согласуются с результатами исследований зарубежных авторов. Так, W. Beumer и соавт. [6] выявили повышение содержания адипонектина в плазме крови у больных шизофренией без проявлений метаболического синдрома. X. Song и соавт. [7] при обследовании пациентов с первым эпизодом шизофрении также констатировали повышение уровня адипонектина в крови наряду с увеличением содержания интерлейкина-1β, -6 и фактора некроза опухолей-α.

При этом в литературе обсуждается наличие двух противоположных эффектов адипонектина. Чаще всего описываются противовоспалительные свойства этого адипокина. В то же время сообщается, что при некоторых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) адипонектин является мощным воспалительным фактором [8]. С учетом этих данных китайские исследователи предположили уникальную провоспалительную роль адипонектина при первом эпизоде шизофрении [7].

Через 8 нед применения нейролептиков в обеих группах мы зафиксировали повышение уровня адипонектина, но с большим увеличением его содержания в группе пациентов, принимающих галоперидол. Эти данные противоречат результатам других исследований, поскольку чаще всего сообщается о снижении уровня адипонектина у пациентов, принимающих нейролептики [9]. Однако пациенты в цитируемом исследовании принимали антипсихотические препараты длительное время, у них наблюдалось значительное увеличение массы тела и регистрировались другие клинические проявления метаболического синдрома. Вероятнее всего, выявленное в нашем исследовании повышение уровня адипонектина в крови больных через 8 нед антипсихотической терапии является транзиторным, и при дальнейшем использовании нейролептиков, по мере формирования метаболического синдрома, содержание этого адипокина может редуцироваться. Менее выраженное увеличение адипонектина у пациентов 2-й группы, возможно, связано с противовоспалительным действием рисперидона на жировую ткань [10].

При первом лабораторном исследовании было выявлено кратное повышение адипсина в крови больных при сравнении с группой контроля. В доступной литературе не встретилось ни одного исследования адипсина у больных с первым эпизодом шизофрении. Имеются единичные публикации по содержанию адипсина при патологии ЦНС. Так, J. Żółkiewicz и соавт. [11] предположили, что адипсин участвует в механизмах развития рассеянного склероза. D. Guo и соавт. [12], исследовавшие содержание адипсина у больных с сахарным диабетом 2-го типа, пришли к выводу, что содержание адипсина в крови связано с когнитивным дефицитом у этой категории пациентов. Механизмы роста уровня адипсина в крови при терапии нейролептиками в настоящее время не установлены. Возможно, они связаны с прибавкой массы тела в процессе антипсихотической терапии. S. Pisano и соавт. [13] обнаружили повышение уровня адипсина у больных шизофренией с индуцированным нейролептиками повышением массы тела. М.А. Василенко и соавт. [14] предположили, что увеличение в крови адипсина у людей с ожирением — это компенсаторная реакция, которая направлена на нормализацию липидного и углеводного обменов. В то же время в настоящем исследовании в обеих группах наблюдалось сходное увеличение ИМТ, но повышение уровня адипсина выявлено только в группе больных, получающих галоперидол. Соответственно можно предположить, что повышение массы тела — это не единственный механизм, объясняющий повышение адипсина в крови при терапии нейролептиками.

При изучении содержания лептина в крови у больных с первым эпизодом зарубежными авторами получены неоднозначные данные. Так, B. Misiak и соавт. [15] указывали на снижение лептина у больных при манифестации шизофрении, а L. Martorell и соавт. [16] констатировали его увеличение. В проведенном исследовании начальный уровень лептина соответствовал контрольным показателям. В группе больных, принимавших галоперидол, через 8 нед лечения статистически значимых изменений в содержании лептина не произошло. В то же время при терапии рисперидоном было выявлено увеличение количества лептина в крови до уровня, отличающегося от показателей в группе контроля. R. Balõtšev и соавт. [17] при исследовании уровня лептина в крови у пациентов с первым эпизодом шизофрении определили его повышение через 7 мес терапии АВП. V. Chen и соавт. [18] наблюдали увеличение содержания лептина в крови у больных шизофренией через 6 мес терапии клозапином или оланзапином. Авторы также установили положительные корреляции между величиной лептина крови и ИМТ, окружностью талии и уровнем инсулина. S. Potvin и соавт. [19] в результате метаанализа пришли к выводу о незначительном влиянии галоперидола на содержание лептина в крови.

Заключение

Таким образом, у больных с первым эпизодом шизофрении до начала терапии наблюдался дисбаланс в содержании адипокинов в крови. В процессе психофармакотерапии галоперидолом и рисперидоном отмечалось увеличение индекса массы тела, при этом содержание адипонектина, адипсина и лептина изменилось в изучаемых клинических группах по-разному. Это свидетельствует о том, что фармакогенное увеличение массы тела — не единственный механизм изменения количества адипокинов в крови при терапии антипсихотиками.

Вероятнее всего, механизм влияния нейролептиков на адипокины сложный и может включать воздействие препаратов на различные рецепторы, вегетативную нервную систему, иммунную систему, гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При этом изменение адипокинового статуса в процессе психофармакотерапии может предшествовать появлению метаболических расстройств у пациентов. Поэтому для более глубокого понимания механизмов развития метаболического синдрома при терапии нейролептиками необходимы дальнейшие исследования по изучению зависимостей между содержанием адипокинов и вызванными терапией антипсихотиками метаболическими расстройствами.

Исследование не имело спонсорской поддержки, выполнялось в рамках Государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.