Повышение эффективности терапии депрессии, негативно влияющей на жизнь отдельного индивидуума и общества в целом, осложняется многофакторностью процессов, вовлекаемых в развитие заболевания. Обнаружение у пациентов с этой патологией сниженного уровня серотонина в мозге на долгие годы определило нацеленность разрабатываемых антидепрессантов на усиление серотонинергической нейротрансмиссии. В настоящее время к препаратам первой линии, помимо селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), относят также ингибиторы обратного захвата и серотонина, и норадреналина (ИОЗСН), которые дополнительно к серотонинергической активности повышают также и норадренергическую активность в мозге. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) действуют сходно с блокаторами двойного действия, но из-за большого количества негативных побочных эффектов их используют в качестве препаратов второй линии. К третьей линии относят препараты с комбинированным влиянием на норадренергическую и дофаминергическую системы, а также иными механизмами действия, например антагонист рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA) кетамин, повышающий уровень глутамата [1]. Несмотря на широкий спектр действия имеющихся лекарственных средств, примерно ¹/₂ пациентов не реагируют в желаемой мере на предписанную терапию, что может быть обусловлено индивидуальными особенностями [2]. Однако персонализация лечения классическими антидепрессантами осложняется фактическим отсутствием надежных клинических маркеров в связи со сходством механизма их действия, направленного преимущественно на изменение нейротрансмиссии моноаминов [3]. Обнаружение дисфункции иммунной системы у части пациентов с депрессией, особенно у резистентных к терапии традиционными антидепрессантами [4—6], открывает новые пути в разработке персонализированного подхода к выбору наиболее эффективной терапевтической стратегии.

Цель данного обзора — анализ перспектив использования препаратов с противовоспалительными свойствами для терапии депрессии на основе опубликованных в доступной литературе экспериментальных и клинических наблюдений.

Связь провоспалительных цитокинов с депрессией

На провоцирующую депрессию роль провоспалительных цитокинов указывают данные, полученные на психически здоровых добровольцах, у которых введение провоспалительного стимула липополисахарида (lipopolysaccharide, LPS) приводило к увеличению периферических уровней фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкина(IL)-6 и развитию психопатологических расстройств [7]. Связь воспаления с депрессией также подтверждается высокой частотой депрессивных расстройств при терапии некоторых болезней провоспалительными цитокинами [8] и при хронических воспалительных заболеваниях [9]. У пациентов с депрессией выявлен широкий спектр изменений базовых уровней провоспалительных цитокинов, среди которых наиболее верифицировано в разных работах увеличение уровней TNF-α и IL-6, коррелирующее с серьезностью симптомов заболевания [10—12]. Вместе с тем у большинства пациентов с депрессией не наблюдается повышения уровней провоспалительных цитокинов, так же как у большинства обследуемых с повышенным уровнем этих цитокинов не развивается депрессия, что привело к предположению о возможности развития цитокин-ассоциированных психопатологических нарушений [13] лишь при условии уязвимости или биологической предрасположенности к психической патологии [14, 15].

Повышенные уровни периферических маркеров воспаления, выявляющиеся в зависимости от объема исследованной выборки у 25—50% пациентов с депрессией [16, 17], могут быть обусловлены различными факторами, включая стрессовые воздействия, метаболические аномалии, болезни и их лечение [18]. Предполагается связь воспаления с определенными подтипами депрессий, например более значимые признаки воспаления при атипичной депрессии в сравнении с меланхолической [19, 20]. С повышенной продукцией провоспалительных цитокинов также связывают депрессии, сопровождающие ишемические повреждения мозга [21], старение [22] или ожирение [23].

С целью выяснения механизмов индуцированной провоспалительными цитокинами депрессии, а также поиска эффективных способов ее терапии широко применяется моделирование депрессий у животных с использованием провоспалительных факторов и стимулов, включающих введение LPS, а также стрессовых воздействий, приводящих к изменению иммунной активности [24]. Провоцирование у животных с помощью LPS поведенческих изменений, сходных с таковыми при депрессии у человека [25], оказалось результативным приемом, позволившим значительно продвинуться на пути понимания механизмов взаимосвязи иммунной системы и психопатологии.

Механизмы продепрессивных эффектов провоспалительных цитокинов

В ответ на периферическую инфекцию клетки, связанные с обеспечением врожденного иммунного ответа, продуцируют провоспалительные цитокины, которые, воздействуя на мозг, вызывают «болезненное» поведение, считающееся адаптивной реакцией и в отличие от психопатологических расстройств быстро нивелирующееся после очистки организма от антигена [25]. Депрессия же, по мнению ряда авторов, является дезадаптивной версией вызванной цитокинами психической патологии, развивающейся в условиях продолжающейся повышенной активности периферической иммунной системы, провоспалительные сигналы которой, изменяя функционирование определенных систем мозга, усиливают «болезненное» состояние и обусловливают развитие у уязвимых лиц депрессивного расстройства. Иследования на животных с однократным введением LPS, вызывающим иммунный ответ через связывание с локализованными на иммунных клетках Toll4 рецепторами, в определенной степени подтвердили это представление. Примерно через 2 ч после введения эндотоксина в крови грызунов отмечалось пиковое повышение уровней провоспалительных цитокинов. Через 6 ч наблюдались признаки болезненного поведения, включающего снижение двигательной активности и социального взаимодействия, а через 24 ч — отчетливое проявление депрессивноподобного поведения в стандартных тестах (подвешивание за хвост, принудительное плавание, потребление сахарозы) при нормализации двигательной и пищевой активности [25—27].

Анализ механизмов вовлечения центральной нервной системы в провоцирование симптомов депрессии периферическими провоспалительными цитокинами выявил в качестве первичного центрального звена активацию микроглии — резидентных иммунных клеток мозга [28—30]. Влияние периферических цитокинов на эти иммунные клетки может осуществляться несколькими путями [31], включая локальную активацию афферентных путей, таких как блуждающий нерв, а также непосредственное проникновение цитокинов из периферической циркуляции в мозг, прежде всего, в области локализации циркумвентрикулярных органов, характеризующейся наибольшей проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Иммунная активация в мозге может также запускаться простагландином E2, продукция которого эндотелиальными клетками увеличивается в результате стимуляциии циркулирующим IL-1β локализованных на этих клетках IL-1 рецепторов. Провоспалительные цитокины могут нарушать гематоэнцефалический барьер, увеличивая проникновение в мозг не только периферических цитокинов, но и лимфоцитов.

При активации микроглиальные клетки модифицируются, приобретают амебовидную форму и генерируют вторую волну провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, IL-1β) уже в центральной нервной системе. Выраженный нейровоспалительный ответ, проявляющийся амебовидной формой микроглиальных клеток, обнаружен в циркумвентрикулярных органах взрослых крыс через 90 мин после внутрибрюшинного введения LPS [32]. Повышенные уровни маркерного белка активированной микроглии Iba-1 и провоспалительных цитокинов отмечались в отделах центральной нервной системы животных после острого [25, 33] и хронического [34, 35] введения эндотоксина. В дополнение к микроглии заметный вклад в увеличение продукции провоспалительных цитокинов в мозге вносит также активация астроцитов. Введение в желудочки мозга мышей флуороцитрата, оказывающего угнетающее влияние на активацию астроцитов, за 6 ч до внутрибрюшинного введения LPS ослабляло индуцированное LPS повышение экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α в гиппокампе и коре животных [36].

Реализация депрессогенных эффектов провоспалительных цитокинов связана с их влиянием на механизмы регуляции нейроэндокринных функций, нейропластические процессы и метаболизм нейромедиаторов в мозге [37, 38].

Провоспалительные цитокины сходно с провоцирующими депрессию стрессовыми стимулами активируют гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему, в том числе за счет ослабления в системе механизма обратной связи, вызванного уменьшением функциональной активности центральных глюкокортикоидных рецепторов [13]. Цитокины способны измененять транслокацию этих рецепторов из цитоплазмы в ядро, их связывание с ДНК, а также статус фосфорилирования [39].

Среди центральных эффектов, сопровождающих активацию микроглии и увеличение содержания провоспалительных цитокинов, отмечают такие тесно связываемые с провоцированием депрессии процессы, как уменьшение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor; BDNF) [40] и нейрогенеза [41]. В экспериментах на животных ослабление индуцированного LPS повышения экспрессии провоспалительных цитокинов в мозге предотвращало уменьшение содержания BDNF в гиппокампе и коре и развитие депрессивно-подобного поведения [36]. Важным механизмом продепрессивного действия цитокинов также считается активация циклооксигеназ (cyclooxygenase, COS) COX-1 и COX-2. Введение LPS животным повышало экспрессию COX-2 в гиппокампе, что сопровождалось развитием депресивноподобного поведения [42].

Ключевым механизмом возникновения депрессии считается дисрегуляция центральных нейротрансмиттерных систем, прежде всего, серотонинергической системы [43]. Способы влияния провоспалительных цитокинов на синтез, обратный захват и высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина и дофамина) подробно описаны в ряде обзоров, например M. Adzic и соавт. [38].

Важный вклад в продепрессивные эффекты провоспалительных цитокинов вносит сдвиг метаболизма триптофана с серотонинергического на кинурениновый путь в результате активации фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO) как на периферии, так и в мозге [13, 25, 26, 33, 34]. Этот сдвиг приводит к недостатку триптофана для синтеза серотонина и уменьшению содержания индоламина в мозге, а также накоплению играющих самостоятельную роль в патогенезе депрессии метаболитов кинуренина, прежде всего, хинолиновой кислоты [44]. Эта кислота является агонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и через увеличение концентрации внеклеточного глутамата, за счет как стимуляции его высвобождения, так и блокады обратного его захвата астроцитами может способствовать эксайтотоксичности [45]. У мышей, лишенных GluN2A субъединицы NMDA-рецепторов в префронтальной коре и гиппокампе, не наблюдалось депрессивноподобного поведения в ответ на введение LPS [46]. Пациенты с высокими значениями в крови уровня TNF и отношения кинуренин/триптофан характеризовались более выраженными симптомами депрессии и отсутствием ответа на традиционную антидепрессивную терапию по сравнению с пациентами с меньшими значениями этих показателей [47].

Периферические маркеры воспаления как предикторы ответа на моноаминергические антидепрессанты

В ряде исследований обнаружено, что эффективность антидепрессантов может различаться в зависимости от индивидуального уровня периферических цитокинов. Выяснилось, что моноаминергические антидепрессанты, например СИОЗС, помимо усиления серотонинергической активности, показанного и в наших экспериментальных работах [48, 49], обладают также иммуномодулирующими свойствами [50]. Определение провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α в крови у пациентов с депрессией после лечения в течение 8 нед СИОЗС (пароксетином, циталопрамом или флувоксамином) показало снижение уровней этих цитокинов [5], причем снижение уровня IL-6 было более выраженным в случаях отчетливого ответа на терапию антидепрессантом, чем у пациентов, резистентных к проводимой терапии. Основываясь на полученных данных, авторы предложили использовать высокий уровень IL-6 в качестве одного из маркеров резистентности депрессии к терапии моноаминергическими антидепрессантами.

Более активно в качестве периферического прогнстического маркера эффективности антидепрессантов исследуется неспецифический индикатор воспаления — C-реактивный белок (c reactive protein, CRP) [6]. Повышение уровней CRP и IL-6 в детском возрасте было ассоциировано с риском развития депрессии в будущем [51]. Синтез CRP в клетках печени индуцируется провоспалительными цитокинами, особенно IL-6, в условиях инфекционного заражения, воспаления и повреждения тканей организма. Выявление значимой корреляции между уровнями CRP в крови и спинномозговой жидкости позволяет рассматривать периферический уровень этого белка в качестве показателя выраженности нейровоспаления [52].

Предполагается, что по уровню CRP в крови можно в определенной степени персонализировать выбор лечения, улучшая результаты терапии депрессивного расстройства. Например, уровень CRP может быть полезен при выборе между СИОЗС и ТЦА [53], а также для прогностической оценки терапевтической эффективности классических антидепрессантов в целом. Анализ данных, опубликованных с 2008 г. по август 2018 г. [1], показал, что при уровне CRP <1 мг/л в большинстве случаев можно ожидать хороший терапетивческий ответ на СИОЗС, в то время как при CRP >1 мг/мл более вероятна резистентность к препаратам этого класса. Более того, в условиях повышенных уровней маркеров воспаления, включая CRP и IL-6, в крови препараты, не относящиеся к антидепрессантам первого выбора, могут более эффективными. Среди причин такой предпочтительности действия предполагают более выраженные противовоспалительные свойства этих препаратов, ослабляющие потенцирующее влияние провоспалительных стимулов на симптомы депрессии. Наблюдаемое в некоторых случаях улучшение антидепрессивного эффекта СИОЗС при их совместном применении с противовоспалительными средствами частично подтверждает такую возможность.

Использование противовоспалительных препаратов в качестве новой стратегии антидепрессивной терапии

Учитывая роль провоспалительных факторов в индукции депрессии и недостаточную эффективность традиционной антидепрессивной терапии активно исследуется возможность ослабления симптомов депрессии с помощью препаратов с противовоспалительными свойствами, использумых самостоятельно или в качестве добавок к классическим антидепрессантам. В связи с этим исследуются статины, противоэпилептические и антидиабетические препараты [38], различные пищевые добавки, например куркумин [54] и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты [55], глицирризиновая кислота [56] и другие биологически активные вещества. Не вдаваясь в подробности их неоднозначных эффектов с неясными пока механизмами первоначального действия, мы остановились на трех группах препаратов, наиболее активно исследуемых в последнее время, таких как антицитокины, нестероидные противовоспалительные препараты и тетрациклиновые антибиотики.

Антицитокины

Препараты, напрямую угнетающие функциональную активность провоспалительных цитокинов, представляют собой гетерогенную группу, основными представителями которой являются антагонисты цитокинов, их растворимые рецепторы и цитокин-связывающие белки. Антицитокины могут снижать концентрации активных форм цитокинов, блокировать их взаимодействие со специфическими рецепторами или нарушать реализацию связанного с этими рецепторами цитокинового сигнала. Препараты этой группы, являющиеся моноклональными антителами, позволяют точно задавать направление воздействия на специфические пути иммунной активации, что при прояснении ролей отдельных цитокинов в патогенезе депрессии может быть важным для персонализированной терапии. Наиболее значимые эффекты получены при воздействии на IL-6, его рецептор, а также TNF-α.

В экспериментах на животных периферическое, но не центральное введение антител к рецептору IL-6 (MR16-1) оказывало быстрое и длительно сохраняющееся антидепрессивное действие, сопровождающееся редукцией повышенных уровней периферических TNF-α, IL-1β и IL-6 [57]. Антидепрессивный эффект MR16-1 авторы связывают с нормализацией морфологических нарушений в гиппокампе и префронтальной коре. В обзоре, посвященном антителу к IL-6 сирукумабу [58], делается вывод о потенциальной возможности использования препаратов, воздействующих на IL-6, для терапии пациентов с депрессией, характеризующейся повышенным уровнем этого цитокина в крови. При этом, однако, отмечается, что собранные в поддержку такого заключения данные могут служить скорее обоснованием для разработки в целях лечения депрессии менее масштабных способов воздействия на IL-6, выполняющего в организме, в том числе в центральной нервной системе, множество важных функций.

Метаанализ эффектов антител к IL-6 (тоцилизумаб) и TNF-α (адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб), опубликованных до апреля 2016 г., вывил для всех препаратов статистически значимое ослабление симптомов депрессии [59]. В этом и более позднем исследовании [60] антидепресивное действие антител к TNF-α анализировалось в условиях патологически высоких концентраций провоспалительных цитокинов, сопровождающих тяжелые воспалительные заболевания. На зависимость антидепрессивного эффекта антител к TNF-α от уровня иммунной активации также указывают данные, полученные на пациентах с большим депрессивным расстройством, но без тяжелых воспалительных заболеваний [16]. В этой работе антидепрессивный эффект инфликсимаба зафиксирован только в подгруппе пациентов с высоким уровнем CRP в плазме крови (>5 мг/мл), тогда как в общей выборке исследования значимой редукции психопатологической симптоматики не отмечалось. В исследованиях на животных регулярное введение инфликсимаба также ослабляло депрессивноподобное поведение [61]. Антидепрессивному действию антител к TNF-α сопутствовали повышение уровня BDNF в гиппокампе и снижение функциональной активности серотонинового транспортера. Поскольку и BDNF, и серотониновый траспортер яляются мишенями действия многих антидепрессантов, было предположено, что добавка антицитокинов к классическим антидепрессантам, сосредоточенным на повышении уровня серотонина в синапсе путем угнетения обратного захвата серотонина, может усиливать их эффективность [38]. Целесообразность такого применения подкрепляется отсутствием в этом случае серьезных негативных побочных эффектов, например риска оппортунистических инфекций [16], отмечаемого при монотерапевтическом использовании антител к TNF-α.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Противовоспалительные свойства препаратов этой группы известны с давних времен и активно используются в настоящее время. Они угнетают циклооксигеназы, ослабляя каскады ферментативных реакций, трансформирующих арахидоновую кислоту в простагландины, простациклины и тромбоксаны, которые могут усиливать состояние воспаления, а также участвовать в эффектах провоспалительных цитокинов, реализующихся изменениями аффективного фона.

Однако в результате анализа клинических данных, опубликованных до сентября 2013 г., был сделан вывод, что антидепрессивные эффекты неспецифических антагонистов COS, а также специфических антагонистов COX-2 являются весьма умеренными и только в отдельных группах пациентов наблюдается небольшой терапевтический эффект, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования [62]. Авторы недавно опубликованного обзора [15] призывают также к тщательной оценке безопасности монотерапии нестероидными противовоспалительными препаратами в связи с документированными в литературе негативными побочными эффектами со стороны почек, желудка и сердечно-сосудистой системы.

Наиболее надежные свидетельства антидепрепрессивного действия препаратов этого класса получены для специфического ингибитора COX-2 целекоксиба при его совместном использовании с классическими антидепрессантами [63—65]. Специальный анализ не выявил при этом значимых негативных соматических последствий такого применения [15]. Совместное введение целекоксиба с классическими антидепрессантами уменьшало уровни провоспалительных маркеров, IL-6 [66] и CRP [67], а антидепрессивный эффект был более выраженным при повышенном уровне активности IDO [64]. В экспериментах на животных введение целекоксиба оказывало угнетающее влияние на вызванное LPS повышение экспрессий COX-2 и PGE2 в гиппокампе, что сопровождалось ослаблением индуцированного введением эндотоксина депрессивноподобного поведения [42]. Механизмы антидепрессивных эффектов целекоксиба связывают также с усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссий [68], снижением активности IDO [69], увеличением функциональной активности глюкокортикоидных рецепторов [70].

В целом представленные данные указывают на определенный антидепрессивный потенциал целекоксиба, однако его подтверждение требует дальнейших исследований, в том числе уточнения механизмов его действия на лабораторных животных, оптимальных способов применения, а также возможных нежелательных эффектов.

Тетрациклиновые антибиотики

Среди препаратов этой группы миноциклин, тетрациклиновый антибиотик второго поколения, широко используемый в клинической практике, в последнее время привлек к себе большое внимание нейробиологов благодаря обнаружению дополнительных центральных эффектов препарата, не зависящих от его противомикробного действия. Оказалось, что миноциклин легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и оказывает мощное противовоспалительное и потенциальное нейропротективное влияние на центральную нервную систему [71].

В экспериментах на животных было обнаружено, что введение миноциклина ослабляло индуцированное LPS депрессивноподобное поведение. Этому эффекту сопутствовали не только уменьшение уровней провоспалительных цитокинов в крови и отделах мозга, а также активности микроглии, но и угнетение вызванной LPS активации кинуренинового пути метаболизма триптофана [26, 72]. Миноциклин снижал уровни провоспалительных цитокинов в мозге и оказывал антидепрессивное действие и на других моделях депрессии, связанных с активацией нейровоспаления, таких как болезнь Альцгеймера [73] или ишемическое повреждение мозга [74]. Недавний метаанализ данных 22 публикаций, полученных на 816 животных, подтвердил способность миноциклина снижать у грызунов индуцированное, в том числе введением LPS, депрессивноподобное поведение, но этот эффект не наблюдался у «психически здоровых» особей [75]. Похожие результаты получены и в клиническом исследовании на небольшой группе пациентов с устойчивой к традиционной терапии депрессией, в котором обнаружено повышение эффективности антидепрессантов после добавления миноциклина при CRP >5 мг/л, но не при CRP ≤5 мг/л [76]. В настоящее время проводится верификация этих данных на большей выборке [77].

Предполагается, что антидепрессивное действие миноциклина в условиях воспаления обеспечивается его влиянием на несколько механизмов, связанных с контролем настроения. Помимо противовоспалительного влияния, включающего угнетение активности микроглиальных клеток и экспрессии провоспалительных цитокинов, среди потенциальных механизмов действия рассматривается модуляция нарушенного провоспалительными цитокинами кинуренинового пути метаболизма триптофана, экспрессии COX-2 и высвобождения простагландина E2, антиоксидантные, антиапоптотические и модулирующие нейротрансмиссии глутамата и моноаминов эффекты [15, 78].

Внимание исследователей в связи с потенциальными антидепрессивными свойствами привлекает также другой тетрациклиновый антибиотик — доксициклин, характеризующийся меньшими по сравнению с миноциклином негативными побочными эффектами [79]. В экспериментах на животных показано угнетающее влияние доксициклина на микроглию [80], в том числе в условиях ее активации LPS [35, 81]. В предварительных исследованиях на животных обнаружена способность доксициклина редуцировать тревожное и депрессивно-подобное поведение [82], наиболее выраженная в условиях нейровоспаления, индуцированного острым [83] или хроническим введением LPS [35]. Предполагаемые механизмы корреции эмоциональных наршений доксициклином включают активацию экспрессии BDNF [83] и нейрогенеза [80] в гиппокампе.

В целом накопленные данные указывают на антидепрессивный потенциал тетрациклиновых антибиотиков, требующий, однако, дальнейших исследований, включающих и анализ влияния этих препаратов на состав микрофлоры кишечника. Хотя для миноциклина в недавней работе на животных [84] обнаружено даже позитивное влияние на биоценоз кишечника, одной из причин роста депрессий в последние годы считается увеличение использования некоторых антибиотиков [85], которые, вызывая гибель симбиотических бактерий, приводят к развитию психических расстройств, включая депрессивные [86].

Заключение

В целом опубликованные на сегодня данные указывают на потенциальную возможность использования противовоспалительной терапии в качестве нового подхода к лечению депрессии [87]. Высокие уровни IL-6 и CRP могут свидетельствовать о форме депрессии, плохо поддающейся лечению классическими антидепрессантами и требующей дополнительного назначения противовоспалительных препаратов [1]. В условиях специфического увеличения при депрессии таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α или IL-6, может быть полезно использование соответствующих антител к этим цитокинам [3]. Перспективным может быть использование тетрациклиновых антибиотиков в условиях нейровоспаления, при этом их возможное негативное влияние на микрофлору кишечника можно ослабить, например путем использования средств для прямой доставки препаратов в головной мозг [88]. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, проясняющие фундаментальные вопросы о степени участия воспаления в возникновении и динамике разных типов депрессий и, возможно, разной чувствительности отдельных типов депрессий к терапии теми или иными противовоспалительными средствами. Необходимы также исследования механизмов первичного действия противовоспалительных препаратов, а также путей реализации их антидепрессивного эффекта на различных моделях депрессии на животных, характеризующихся повышенными уровнями провоспалительных цитокинов.

Работа поддержана грантом РФФИ №19-115-50288.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.