Дифференцированный подход к терапии депрессии зависит не только от структуры депрессивного синдрома и тяжести состояния, но и от ее генеза, преморбидных и гендерных особенностей пациентов, наличия коморбидных расстройств. Одной из важных проблем остается разграничение рекуррентной депрессии (РД) и биполярного аффективного расстройства (БАР), что очень важно для определения тактики как купирующей, так и поддерживающей терапии. Дело в том, что в поле зрения психиатра больные чаще попадают в состоянии депрессии, особенно в начале болезни, а по поводу маниакальных и тем более гипоманиакальных состояний не обращаются. При повторных депрессивных приступах ставится диагноз рекуррентного депрессивного расстройства, который со временем часто приходится корректировать. Больные с гипертимным преморбидом считают гипоманиакальные состояния «нормальными», «обычными», и они остаются недиагностированными, пока окружающие не заметят неадекватное поведение или врач не выявит их при обследовании. Поэтому 40% пациентов, которым первоначально был поставлен диагноз РД, впоследствии оказываются больными БАР [1].
Если в случае РД необходимость использования антидепрессантов (АД) не подвергается сомнению, то назначение АД больным БАР является до сих пор дискутабельным и требует дополнительных исследований по уточнению показаний. Ряд современных клинических рекомендаций исключает использование любых антидепрессантов в качестве препаратов первой линии. В рекомендациях Британской ассоциации психофармакологов говорится о необходимости комбинации препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и противоманиакальных препаратов (литий, вальпроаты, атипичные нейролептики) при любой тяжести депрессии с самого начала терапии [2]. Эксперты Американской ассоциации психиатров считают литий и ламотриджин препаратами первой линии для лечения непсихотических биполярных депрессий [3]. Дополнительное назначение антидепрессантов рекомендовано только в случаях очень тяжелой депрессии [4, 5]. Канадские рекомендации (CANMAT guidelines) по лечению БАР I сходны с первыми двумя. Препаратом первой линии при депрессии в рамках БАР II считается кветиапин, эффективность и хорошая переносимость которого подтверждена многими исследованиями [6]. Комбинированная терапия нормотимиками и антидепрессантами рекомендуется при его неэффективности. Монотерапия антидепрессантами рассматривается как возможный вариант лечения для особой группы пациентов: с редкими гипоманиями, как правило, не приводящими к возникновению у них социальных и медицинских проблем [6, 7]. При этом большинство исследователей сходятся во мнении, что назначение АД больным с БАР существенно увеличивает риск инверсии фазы и приводит к укорочению ремиссии, и, как следствие, к развитию неблагоприятных форм течения (континуальное, быстроциклическое) [8].
Тем не менее, среди отечественных и зарубежных авторов имеется и другая точка зрения: включение антидепрессанта в схему купирующей терапии необходимо и имеет ряд преимуществ, в частности, ускоряет процесс выхода из депрессивной фазы и значительно повышает эффективность лечения [9—11]. Это необходимо хотя бы потому, что больные БАР большую часть времени проводят в состоянии депрессии, несмотря на то, что маниакальные/гипоманиакальные эпизоды — ключевой феномен в диагностике БАР [12—15].
Качество жизни пациентов с БАР, социальное и семейное функционирование, возможность самореализации не восстанавливаются полностью даже в период ремиссии, что связано с наличием аффективных колебаний в межприступный период и смешанных состояний при смене полярности фаз, неполным выходом из депрессии и присутствием остаточных симптомов [15]. При РД также не всегда достигается качественная (полная) ремиссия, в ряде случаев остаются отдельные депрессивные симптомы, тревожные и соматовегетативные нарушения. При этом, по мнению ряда авторов, оценка конечных целей терапии (достижения качественной ремиссии) у врачей и пациентов существенно различается: врачи сосредоточены на редукции депрессивных симптомов, а пациенты — на восстановлении положительных эмоций, когнитивных функций, появлении смысла в жизни, удовлетворенности собой и окружающими, на улучшение социального функционирования, трудоспособности и качества жизни в целом [16—18]. Чем больше индекс расхождения в ожиданиях врача и пациента, тем хуже исход терапии и выше риск рецидива депрессии [16].
Довольно часто остаточным симптомом является ангедония, которая считается одним из основных, ядерных симптомов депрессии как в рамках БАР, так и при РД [19]. Именно ангедония может быть основой неудовлетворенности пациентов качеством жизни, снижения мотивации и социальной активности.
Необходимым условием успешной профилактики обострений и возникновения повторных приступов является соблюдение режима терапии, которого не придерживаются около половины пациентов [12, 20]. Наиболее частыми причинами отказа от длительного лечения являются увеличение массы тела, излишняя седация, нарушение когнитивных функций, снижение либидо и сексуальные дисфункции. Так, в последние годы в зарубежной литературе все чаще появляются данные о развитии синдрома индуцированного безразличия, СИОЗС—индуцированной апатии, при длительном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [21, 22]. В частности, речь идет о развитии подобных эмоциональных нарушений на фоне длительного приема флуоксетина, пароксетина, флувоксамина, сертралина [23, 24]. Частота этого синдрома составляет по разным данным 5—20%, у женщин встречается чаще — 71,4% [24—26]. При синдроме СИОЗС-индуцированной апатии наблюдается притупление интенсивности эмоциональных реакций и чувств как позитивных (радость, любовь, счастье, энтузиазм), так и негативных (печаль, страдание, тревога, страх, вина, стыд), эмоций, связанных с творчеством, хобби, восприятием красоты природы, музыки, а также вдохновения и воображения [23, 27].
Обязательным условием формирования синдрома СИОЗС — индуцированной апатии считается снижение уровня нейромедиаторов — дофамина и норадреналина [28—30]. Как видно из структуры синдрома, основу его составляют проявления ангедонии, в патогенезе которой также присутствует дисфункция в дофаминэргической и отчасти норадренэргической систем [31, 32].
Таким образом, неполная ремиссия после перенесенной депрессии обусловлена помимо остаточных депрессивных симптомов побочными эффектами препаратов, а также субъективным восприятием пациента своего психического статуса как не соответствующего нормальному эмоциональному реагированию и удовлетворенности жизнью и собой, что связано, по мнению исследователей, с дефицитом моноаминов — преимущественно дофамина и в меньшей степени норадреналина [31, 32].
Восполнение этого дефицита можно осуществить с помощью препаратов, повышающих содержание этих нейромедиаторов в префронтальной коре и структурах головного мозга (Ventral Tegmental Area, Nucleus Accumbens), обеспечивающих дофаминовый путь удовольствия (dopamine pleasure pathway). Одним из таких препаратов является агомелатин (вальдоксан), который, являясь агонистом МТ1/МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2с и 5-НТ2в серотониновых рецепторов, функционирующих синергически, повышает норадренэргическую и дофаминэргическую трансмиссию, усиливает нейрогенез, повышает уровень BDNF и уменьшает высвобождение глутамата. Эффективность агомелатина по воздействию на ангедонию показана во многих исследованиях [33—35]. Кроме того, эффективность агомелатина показана при депрессиях разного генеза и различной степени тяжести [36—38]. Отличительной особенностью вальдоксана является его уникальная переносимость при отсутствии седации, сонливости в дневные часы, интактном действии в отношении аппетита и массы тела, сексуального влечения и функций. При сравнительном исследовании эффективности вальдоксана при депрессии в рамках БАР и РД, установлена его высокая эффективность при обоих заболеваниях, но с более быстрой положительной динамикой с первой недели терапии и минимальным риском инверсии фазы при БАР [1].
В случаях резистентных депрессий возможно усиление эффекта путем применения комплекса препаратов в зависимости от тяжести депрессии, структуры синдрома или характера остаточной симптоматики, если речь идет о поддерживающей терапии. Есть данные, свидетельствующие о высокой эффективности сочетанного применения агомелатина и антидепрессантов из группы СИОЗС, венлафаксина [39], трициклических антидепрессантов (ТЦА) [40], антиконвульсантов [1], нейролептиков [41].
Для подтверждения эффективности применения агомелатина (вальдоксана) при длительной поддерживающей терапии аффективных расстройств были изучены истории болезни 29 пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в психиатрической клинике им. С.С. Корсакова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и принимавших агомелатин (вальдоксан) в качестве монотерапии или в сочетании с другими психотропными препаратами.
В исследуемой выборке преобладали женщины (65,5%). На момент включения в исследование возраст пациентов находился в пределах от 18 до 74 лет, (среднем возраст 38±7,4 года). Большинство пациентов (72,4%) имели высшее образование, остальные — среднее или среднее специальное. Большая часть из них (79,3%) успешно работала, 6,9% пациентов — учились, лишь 13,8% — были пенсионерами по возрасту. Более половины пациентов (62,1%) состояли в браке, 27,6% — были холосты, 10,3% — разведены. Никто из больных не страдал серьезными соматическими и неврологическими заболеваниями. До обращения в клинику 14 (48,3%) пациентов лечились стационарно и амбулаторно в других лечебных учреждениях. Остальные 15 (51,7%) пациентов обратились в клинику впервые в жизни. Все пациенты проходили лечение амбулаторно, большинство (62,1%) — без отрыва от работы (учебы), 10 (34,5%) пациентов не работали по психическому состоянию, 1 (3,4%) пациентка была на пенсии.
По результатам оценки психических расстройств в соответствии с МКБ-10 больные распределились следующим образом: рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) (F33.0, F33.1, F33.2) — 12 (41,4%) наблюдений, биполярное аффективное расстройство (БАР) (F31.3, F31.4) — 13 (44,8%) наблюдений, расстройство адаптации, пролонгированная депрессивная и тревожно-депрессивная реакция (F43.20, F43.21) — 3 (10,3%) наблюдения, органическое аффективное расстройство (F06.3) — 1 (3,4%) наблюдение.
С диагнозом РДР наблюдалось 9 женщин (4 из них обратились в клинику впервые) и 3 мужчин (все обратились за помощью впервые). У большинства пациентов (66,7%) была классическая меланхолическая депрессия, с ассоциативной и двигательной заторможенностью, ангедонией, нарушениями сна, суточными колебаниями настроения с ухудшением в утренние часы, потерей аппетита и массы тела. У 3 пациентов отмечалась заниженная самооценка с идеями самоуничижения. У 4 пациенток диагностирована тревожная депрессия с соматовегетативными проявлениями (дисфункция желудочно-кишечного тракта, головные боли). Только у 3 пациентов была выявлена тяжелая депрессия, у остальных — средней степени тяжести. Продолжительность заболевания от 3 до 40 лет, в среднем 7 лет. Течение заболевания было с частыми (1—2 раза в год) обострениями. Длительность приема агомелатина (с момента обращения в клинику) — от 1 года до 12 лет, в среднем — 4 года, в дозе 25—50 мг на ночь. В качестве купирующей терапии назначались следующие схемы: при тревожной депрессии — агомелатин + СИОЗС (эсциталопрам — 10—20 мг/сут, сертралин — 50—100 мг/сут); при меланхолической депрессии — агомелатин + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) — венлафаксин до 150 мг/сут, агомелатин + ТЦА (имипрамин — 50—100 мг/сут, кломипрамин — 75—100 мг/сут), монотерапия агомелатином (25—50 мг/сут). Практически у всех больных улучшение состояния отмечалось уже на 1-й или 2-й неделе терапии. Полностью симптомы депрессии купировались к концу 4—6 недели. В дальнейшем 9 (75%) пациентов были переведены на поддерживающую монотерапию агомелатином — 25 мг/сут, 2 (16,7%) пациентам требовался эпизодический прием транквилизаторов при усилении тревоги, в 1 (8%) случае был добавлен нейролептик (сульпирид — до 200 мг/сут) в связи с сохраняющимися симптомами синдрома раздраженного кишечника (СРК). В первые годы лечения при повторных приступах депрессии пациентам либо повышали дозу агомелатина до 50 мг/сут, либо возвращали прежние схемы лечения. Постепенно обострения состояния стали менее выраженными, более редкими или прекратились совсем. Однако пациенты продолжали прием агомелатина, так как без него субъективно чувствовали себя хуже: не хватало активности, мотивации, «сообразительности», притуплялись желания, чувства, появлялась тревожность. Практически все пациенты были адаптированы в социальном плане (работали, учились), были устроены в личной жизни, планово обращались к врачу преимущественно для продления рецептов.
С диагнозом БАР наблюдалось 13 пациентов, из них 7 женщин и 6 мужчин. У 2 пациентов был диагностирован БАР I типа с редкими маниакальными состояниями, у остальных — БАР II типа. Пациенты обращались за помощью исключительно в депрессивном состоянии, так как гипоманиакальные состояния большинство расценивало как «нормальное» или «желательное», субъективно приятное. Продолжительность заболевания составила от 1 года до 20 лет, в среднем — 5 лет. Длительность приема агомелатина от 1 года до 8 лет, в среднем — 3 года. В качестве купирующей терапии первой и второй линии использовали нормотимики (ламотриджин — до 200 мг/сут, препараты вальпроевой кислоты — 500—1000 мг/сут), атипичные антипсихотики (кветиапин — до 150 мг/сут) или их комбинации. Основаниями к добавлению антидепрессантов (АД) являлись: тяжесть депрессии, отсутствие положительной динамики или ухудшение состояния при предыдущей терапии, отсутствие полной интермиссии, т.е. наличие резидуальных симптомов депрессии. В качестве антидепрессивной терапии назначались следующие схемы: агомелатин + СИОЗС (эсциталопрам — 10—20 мг/сут, пароксетин — 20 мг/сут, сертралин — 50—100 мг/сут), агомелатин + СИОЗСН (венлафаксин — 37,5—75 мг/сут), агомелатин + ТЦА (имипрамин, кломипрамин — 50—75 мг/сут), агомелатин + транквилизатор (алпразолам — 1мг/сут), монотерапия агомелатином (25—50 мг/сут). Основными жалобами пациентов были ангедония (53,8%), снижение работоспособности или мотивации (38,5%), суточные колебания (23,1%), раздражительность (23,1%), тревога, в том числе панические атаки (15,4%). Поддерживающая терапия была представлена следующими схемами: в 84,6% случаев — агомелатин + нормотимики (депакин — 1000 мг/сут, ламотриджин — 200 мг/сут), в 15,4% — агомелатин + нейролептик (кветиапин — 150—200 мг/сут). Последняя схема использовалась у пациентов с быстроциклическим типом течения, при котором кратковременные гипомании сменялись непродолжительными, но выраженными депрессиями. Пациенты нуждались в приеме агомелатина в период ремиссии, так как по их субъективной оценке им не хватало энергии, скорости реакций, мышления, яркости ощущений и чувств, хотя по оценке врача настроение и активность были в норме. Состояние некоторой «тупости», заторможенности и ангедонии вызывали и противоманиакальные препараты: нейролептики и антиконвульсанты. Однако в 15,4% случаев (2 наблюдения с БАР I) потребовалась отмена агомелатина ввиду наличия у пациентов симптомов гипомании.
С диагнозом психогенная депрессия наблюдались 3 пациентки женского пола. Состояние определялось длительно протекающей депрессией с периодически возникающими обострениями в условиях хронической психотравмирующей ситуации. У одной пациентки депрессия возникла после рождения мертвого ребенка, с выраженной реакцией горя и чувством вины. На фоне терапии агомелатином состояние стабилизировалось. В дальнейшем пациентка родила другого ребенка. После родов испытывала тревогу, страх за ребенка, поэтому вновь начала прием агомелатина, иногда в сочетании с анксиолитиком без выраженного седативного действия (тофизопам, этифоксин). Длительная антидепрессивная терапия помогла ей справиться с другим стрессом (у ребенка в возрасте 2 лет диагностировали аутизм). Длительность приема агомелатина составила около 5 лет. Вторая пациентка жила с мужем, страдающим БАР, была вынуждена следить за его состоянием, контролировать терапию, быть в постоянном напряжении, тревоге. Перестала работать, так как пропало желание работать, не испытывала удовлетворения и радости в жизни, часто плакала, нарушился сон. С назначением агомелатина (принимала на протяжении 6 мес) наладился сон, повысились настроение и работоспособность, пациентка вернулась к работе, стала терпимее к мужу. Третья пациентка в силу жизненных обстоятельств была вынуждена в течение многих лет жить с «нелюбимым мужем», в результате чего возникло хроническое тревожно-депрессивное состояние с чувством вины перед супругом, паническими атаками и агорафобией. Принимала различные препараты (транквилизаторы, СИОЗС, нейролептики) с временным улучшением. Была произведена отмена всех препаратов и назначен агомелатин — 25 мг/сут. На фоне приема постепенно улучшилось настроение, исчезло чувство вины, ушла тревожно-фобическая симптоматика, появилось чувство уверенности в себе, повысилась мотивация. Пациентка принимала агомелатин в течение 11 лет, за этот период закончила колледж, успешно работала, стала более уважительно и с благодарностью относиться к мужу за помощь в трудные годы и воспитание ее сына. Пробовала несколько раз отменять агомелатин, однако начинала чувствовать дискомфорт, тревожность, неуверенность в себе и возвращалась к приему препарата.
У 1 пациента, страдающего с детства органическим поражением головного мозга с легким отставанием в развитии, отмечались выраженные дисфории и сезонные (осенние) депрессии. В этом случае состояние могло квалифицироваться как сезонная депрессия на фоне органического поражения головного мозга, или как органическое расстройство настроения. Учитывая, что дисфории и субклинические колебания настроения отмечались и вне связи с сезоном, был установлен диагноз: «Органическое аффективное расстройство». За период наблюдения продолжительностью 25 лет больной получал стандартную терапию ноотропами, карбамазепином, флуоксетином. Однако сохранялись колебания настроения, особенно в осеннее время, дисфории с агрессивным поведением, с последующим раскаянием и чувством вины перед родителями. Не было желания ходить на работу, общаться со сверстниками. Флуоксетин был заменен на агомелатин, который пациент принимал в течение 4 лет в комбинации с ноотропами (церебролизин), карбамазепином. Отмечалось улучшение состояния, уменьшилась частота и выраженность дисфорий, повысилась социальная активность (возобновил регулярное волонтерство в церкви).
Клинический анализ историй болезни пациентов, страдающих депрессией различного генеза и принимающих в течение длительного времени антидепрессанты (в частности, агомелатин), показал их эффективность не только при купирующей терапии, но и при поддерживающей. Для лечения эндогенной депрессии с выраженной двигательной и ассоциативной заторможенностью, ангедонией, суточными колебаниями состояния более эффективно применение сочетания антидепрессантов с разным механизмом действия для восполнения дефицита моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина), на что указывалось и в других исследованиях [31, 32]. Успешное применение агомелатина в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами обеспечивается его особенным механизмом действия [1], направленным на повышение дофамина и норадреналина и регуляцию суточных ритмов, а следовательно, и всех функций, привязанных к этим ритмам.
Необходимость использования антидепрессантов при монополярной депрессии, в том числе для поддерживающей терапии, обычно не вызывает сомнения. Назначение агомелатина способствовало достижению более качественной ремиссии и профилактике рецидивов и повторных приступов депрессии. Высокая приверженность лечению обеспечивается хорошей переносимостью препарата и отсутствием таких нежелательных побочных эффектов, как излишняя седация, повышение аппетита и прибавка массы тела, снижение либидо и сексуальные дисфункции. Использование антидепрессантов при биполярной депрессии спорно и не поддерживается многими авторами, в связи с возможными осложнениями в виде возникновения инверсии фазы и перехода к быстроциклическому типу течения [12]. В наших наблюдениях агомелатин успешно использовался не только для купирования депрессии наряду с препаратами первой линии (антиконвульсантами и антипсихотиками), но и в комплексной поддерживающей терапии. Основанием для его применения являлись остаточные депрессивные симптомы, снижающие качество жизни пациентов, их работоспособность и адаптацию. Это согласуется с данными прежних исследований по лечению депрессии в рамках БАР [1, 12]. Агомелатин также сглаживает побочные эффекты других препаратов, в первую очередь заторможенность, слабость, вялость, сонливость в дневные часы, нарушение внимания, и повышает уровень самочувствия.
Применение агомелатина при психогенной депрессии, особенно длительно протекающей в условиях хронической психотравмирующей ситуации, способствует не только купированию депрессивной симптоматики, но и уменьшению реактивности, уязвимости и, наоборот, повышению стрессоустойчивости. Это обеспечивается механизмом действия агомелатина, благодаря которому повышается уровень BDNF, уменьшается высвобождение глутамата, усиливается нейрогенез [19].
Таким образом, применение антидепрессантов, в том числе агомелатина, эффективно как для купирующей, так и поддерживающей терапии при монополярных, психогенных депрессиях и оправдано в качестве комплексной терапии при депрессии в рамках БАР II типа. При назначении антидепрессанта необходимо учитывать не только объективную динамику симптоматики, но и субъективное восприятие пациентом своего психического состояния.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.