Одним из перспективных направлений научных исследований в области клинической психиатрии является изучение психопатологических особенностей и патогенетических механизмов становления ремиссии после перенесенного в юношеском возрасте первого психотического приступа. Интерес к изучению данного вопроса обусловлен в первую очередь полиморфизмом психопатологической симптоматики на данном этапе, а также высокой социальной значимостью последствий перенесенного приступа. Нарушения, вызванные первым психотическим приступом, оказывают существенное влияние на становление личности пациента и дальнейшее течение заболевания, что может приводить к трудностям в учебной и трудовой реабилитации, социальной реадаптации, низкой приверженности приему лекарственной терапии, высокому суицидальному риску, а также ранней инвалидизации [1, 2].

Анализ современных научных публикаций свидетельствует, что системное воспаление рассматривается в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов развития эндогенных психозов [3, 4]. Периферические воспалительные реакции при шизофрении сопровождаются активацией клеток иммунной системы и поступлением в системный кровоток цитокинов и некоторых других медиаторов воспаления, а также нарушениями в системе гемостаза [5, 6]. Развитие системного воспаления ассоциировано с нейровоспалением. Вследствие существования нейроиммунных взаимосвязей цитокины IL-1β, IL-6 и ФНО-α периферической крови, а также микроглии при определенных условиях могут активировать клетки астроглии, что приводит к синтезу широкого спектра провоспалительных цитокинов и развитию каскада патофизиологических реакций, сопровождаемых астроглиозом, усилением фагоцитоза и повышением образования в мозге нейротоксических факторов (свободных радикалов кислорода, оксида азота и др.) [7, 8].

За последнее десятилетие в литературе появилось значительное количество данных, подтверждающих активное участие системного воспаления в развитии первого эндогенного психотического приступа, манифестирующего в юношеском возрасте [9, 10]. Показано, что первый эпизод шизофрении сопровождается изменениями цитокинового профиля в виде дисбаланса выработки про- и противовоспалительных цитокинов [9, 11]. В крови пациентов наблюдается повышение содержания острофазных белков (СРБ, гаптоглобина), протеолитических ферментов, маркеров активации микроглии, продуктов катаболизма триптофана, выявлены нарушения в системе комплемента [12—14].

Однако, несмотря на большое количество публикаций, иммунологический аспект развития заболевания в постприступном периоде в процессе становления ремиссии остается малоизученным.

Ранее результатами собственных исследований было показано, что в крови пациентов с эндогенными психозами в остром психотическом состоянии наблюдается повышение активности маркеров воспаления лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и ее ингибитора α1-протеиназного ингибитора. Для более тяжелых психопатологических нарушений характерно также повышение уровня сывороточных аутоантител к нейроантигенам [3, 15, 16]. Показано, что эндогенные психические расстройства сопровождаются разными спектрами иммунных маркеров в крови обследованных пациентов [17, 18]. Комплексное определение вышеперечисленных воспалительных и аутоиммунных маркеров позволяет оценить активность текущего патологического процесса и осуществлять мониторинг состояния больных в динамике заболевания [3].

Цель настоящего исследования — выявление клинико-психопатологических и иммунологических особенностей становления ремиссии после первого психотического приступа в юношеском возрасте для определения закономерностей развития этого этапа и возможности использования полученных результатов для мониторинга, прогноза и оптимизации проведенной терапии.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе отдела юношеской психиатрии ФГБНУ НЦПЗ совместно с лабораторией нейроиммунологии.

Обследовали 50 пациентов мужского пола юношеского возраста (16—25 лет), перенесших первый эндогенный психотический приступ (F20, F25). Средний возраст манифестации психоза составил 19,8±2,5 лет. Длительность нелеченого периода составила 29,3±17,8 дней.

Наиболее часто (44%, 22 больных) первый приступ имел аффективно-бредовую структуру с доминированием острого чувственного бреда, развившегося на фоне отчетливого депрессивного либо маниакального аффекта. У 16 (32%) больных приступы имели галлюцинаторно-бредовую структуру с преобладанием интерпретативного бреда с вербальными обманами восприятия, отчетливым психотическим аффектом. У 12 (24%) больных в структуре приступа преобладали кататонические расстройства преимущественно гипокинетического полюса с заторможенностью, негативизмом, доходящим до уровня мутизма и отказа от приема пищи, дезорганизацией психической деятельности с явлениями онейризма. В большинстве (64,29%, 36 больных) наблюдений первый приступ развился аутохтонно.

Для психометрической оценки динамики состояния больных использовали шкалу PANSS, для оценки тяжести депрессивных расстройств — шкалу HDRS.

Клинико-психопатологическое, психометрическое и иммунологическое обследования проводились во время как стационарного, так и амбулаторного лечения. Пациентов обследовали на высоте психотического состояния (при поступлении в стационар), в период редукции приступообразующей симптоматики, и далее в соответствии с клиническим состоянием 1 раз в 3 мес в течение 1 года после выписки, а при необходимости 1 раз в 6 мес в последующие 2 года до момента полной редукции либо значимого послабления психотической симптоматики. На момент первого осмотра 19,7% пациентов получали соответствующую психофармакотерапию.

Критерии включения: юношеский возраст (16—25 лет); манифестное острое психотическое состояние, удовлетворяющее критериям шизофрении и шизоаффективного психоза (F20, F25 по МКБ-10); информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: соматическими, неврологическими и психическими заболеваниями, затрудняющими исследование, включая синдром зависимости от алкоголя и иных психоактивных веществ; обострениями инфекционно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний в течение 2 мес, предшествующих обследованию.

Исследование проведено с соблюдением прав, интересов и личного достоинства участников в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской организации. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ (протокол №255 от 13.01.16). Все обследуемые дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Лечение больных зависело от преобладавшей психопатологической симптоматики и проводилось согласно клиническим рекомендациям Минздрава России.

Контрольная группа состояла из 45 здоровых юношей от 16 до 25 лет (19,2±3,2 года) без признаков соматической и психической патологии.

Забор крови из кубитальной вены проводили утром натощак в пробирки с ЭДТА. Образцы крови центрифугировали при 750 g в течение 15 мин при +4 °C, плазму для анализа отбирали и хранили при –20 °C не более 1 мес.

В плазме крови обследуемых определяли воспалительные и аутоиммунные маркеры крови, входящие в медицинскую технологию Нейро-иммуно-тест [3]. Энзиматическую активность ЛЭ и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) определяли с помощью кинетических спектрофотометрических методов [19, 20], уровень аутоантител к S100-B и основному белку миелина (ОБМ) — методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программных пакетов IBM SPSS Statistics 23 и Microsoft Excel 2010. В связи с несоответствием анализируемой выборки закону нормального распределения полученные данные проанализированы с помощью непараметрических статистических методов. Результаты представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1—Q3). Сравнение групп проводили с использованием непараметрического критерия U критерия Манна—Уитни. Сопряженность между показателями оценивали с помощью критерия χ² Пирсона. Корреляционный анализ выполнен методом непараметрической ранговой корреляции ρ по Спирмену. Для сравнения связанных совокупностей использовали критерии Уилкоксона, Фридмана и тест МакНемара. Минимальный уровень значимости составил p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Все пациенты были обследованы на этапе острой психотической симптоматики. Оценки по PANSS составили 36,2 (26—40) баллов по позитивной субшкале, 28 (23,5—30,2) баллов по негативной субшкале, 65,8 (51—70) баллов по субшкале общих психопатологических симптомов. Общий балл PANSS составил 130 (95—148), общий балл HDRS — 10 (2—25).

В крови пациентов выявлено статистически значимое повышение активности маркеров воспаления ЛЭ и α1-ПИ по сравнению с контрольной группой (p<0,001; p<0,001 соответственно). По уровню аутоантител к нейроантигенам S100-В и ОБМ достоверных различий с контролем не наблюдалось (p>0,05) (табл. 1), однако дополнительный анализ выявил гетерогенность исследуемой выборки по обоим показателям. У 44% пациентов показатели превышали контрольные значения (p<0,05), а у 56% — оставались в пределах нормы (p>0,05).

Таким образом, манифестация психоза в юношеском возрасте ассоциирована с активацией иммунной системы (по активности ЛЭ и α1-ПИ и уровню аутоантител к нейроантигенам), что согласуется с полученными ранее данными [12, 16]. После перенесенного первого психотического приступа все пациенты были обследованы в динамике, в процессе становления ремиссии. Было выделено три основных этапа становления ремиссии: I — редукции и модификации ведущей психотической симптоматики, II — стабилизации психических функций, III — реинтеграции психических функций.

Этап I характеризовался снижением уровня дезорганизации личностной структуры больных и угасанием приступообразующих психотических феноменов. Редукция стартовых показателей PANSS составила по позитивной субшкале 32,5 (25—37,5) балла, по негативной субшкале 26,5 (23,5—29,5) балла, по субшкале общих психопатологических симптомов 55 (49,5—68,5) баллов. Общий балл по шкалам PANSS и HDRS статистически значимо снизился по сравнению с балльной оценкой в приступе и составил соответственно 115,5 (95,5—131,5) и 6 (0—21) (p<0,05; p<0,05). Анализ субшкал PANSS выявил снижение выраженности позитивных и общих психопатологических симптомов (p<0,05; p<0,05).

Несмотря на относительное улучшение психометрических параметров, лишь у 37,8% больных редукция ведущей психотической симптоматики происходила равномерно. У большинства (62,2%) пациентов динамика симптомов носила альтернирующий характер, когда в течение недели после инициальной редукции острой психотической симптоматики состояние вновь ухудшалось. Также необходимо отметить и развитие вторичных негативных расстройств: утяжеление картины когнитивных и эмоционально-волевых нарушений на фоне высоких дозировок средств антипсихотической терапии.

При иммунологическом обследовании в целом по выборке не выявлено статистически значимого снижения ни по одному из изучаемых показателей. Однако внутри выборки наблюдался значительный разброс значений в сторону как их снижения (38% пациентов), так и повышения (29% больных) по отношению к первой точке. У 33% обследованных какая-либо динамика показателей отсутствовала.

При сопоставлении с контрольной группой было показано, что активность воспалительных маркеров ЛЭ и α1-ПИ была статистически выше контрольных значений (p<0,05 и p<0,001), а уровень антител к S100-B и ОБМ оставался в переделах нормы (p>0,05) (см. табл. 1).

Таблица 1. Изменения иммунологических показателей у пациентов при манифестации психоза и на I этапе становления ремиссии, Me (Q1—Q3)

Примечание. Статистическая значимость различий с контрольной группой: * — p<0,05, ** — p<0,001.

При сравнении частот выявления сывороток с аутоиммунным компонентом в период манифестации психоза и на первом этапе становления ремиссии статистически значимые различия отсутствовали (p=1,0) (табл. 2).

Таблица 2. Частота встречаемости сывороток с аутоиммунным компонентом у обследуемых пациентов в период манифестации психоза и на I этапе становления ремиссии

Таким образом, данный этап становления ремиссии сопровождается разнонаправленной динамикой изучаемых иммунных маркеров. Более чем у 30% обследованных пациентов наблюдалось дальнейшее повышение иммунологических показателей или отсутствие значимой положительной динамики относительно состояния до лечения, что свидетельствует о непрекращающемся течении патологического процесса в мозге, несмотря на проведенную антипсихотическую терапию и относительное улучшение психопатологической симптоматики.

Этап II характеризовался появлением постприступных аффективных расстройств на фоне полной или значительной редукции приступообразующих феноменов и включал в себя, помимо непосредственно аффективной патологии, проявления ослабевающей резидуальной психотической симптоматики. На этом этапе начинали прослеживаться изменения личностной структуры: у одних больных заострялись характерологические особенности, у других — проявлялись несвойственные до болезни черты. Дальнейшее наблюдение показало, что некоторые из этих изменений были транзиторными и редуцировались вместе со свойственными для данного этапа вторичными расстройствами, другие — стойко сохранялись и выходили на первый план.

В целом II этап характеризовался развитием аффективных нарушений депрессивного полюса. Постприступные депрессии (ППД) обнаруживали значительную гетерогенность и дифференцировались на два типа: с преобладанием позитивной и преобладанием негативной аффективности. При этом ППД с преобладанием позитивной аффективности формировались преимущественно после приступов аффективно-бредовой структуры (p<0,05), ППД с преобладанием негативной аффективности — после кататоно-бредовых приступов (p<0,01). После перенесенных галлюцинаторно-бредовых приступов формирование каждого из типов постприступных депрессий наблюдалось примерно в равном проценте случаев (p>0,05). В табл. 3 приведены данные, отражающие развитие того или иного типа ПДД в зависимости от структуры приступа. В целом в обследованной группе пациентов установлен высокий уровень значимости распределения структуры первого приступа в зависимости от типа постприступных депрессий (p<0,05).

Таблица 3. Соотношение структуры первого психотического приступа с типом постприступной депрессии

В структуре ППД с позитивной аффективностью (58,9% наблюдений) на первый план выходило стойкое снижение настроения с чувством тоски, утратой прежней продуктивности, неспособностью испытывать яркие эмоции. Обращали на себя внимание гипертрофированные тревожные реакции с формированием реактивных идей малоценности, бесперспективности, доходившие до уровня тревожной ажитации с появлением суицидальных мыслей. Больные ощущали себя беспомощными, тяготились зависимостью от родных и близких, неспособностью активно включиться в учебу, работу. Отмечалась деперсонализационно-дереализационная симптоматика с ощущением отгороженности от окружающего мира, нереальностью происходящего. Окружающий мир воспринимался пациентами серым, мрачным, тусклым. Тяготясь снижением работоспособности, пациенты в то же время оставались безынициативными, пассивными, не видели смысла в борьбе за выздоровление, ожидая скорого рецидива или считая текущее состояние необратимым. Особую опасность в контексте суицидального риска представляли возникающие на высоте депрессивного аффекта антивитальные размышления, выявленные у 75,8% пациентов данной подгруппы. Длительность данного этапа составляла 47±11 дней.

ППД с негативной аффективностью были отмечены у 41,1% больных. Данный тип определялся слабостью побуждений, аффективной уплощенностью, ангедонией, девитализацией. Для больных было характерно избегающее поведение, сопровождающееся реакциями отказа, раздражительной слабостью, нарушением концентрации внимания, трудностями осмысления новой информации. При относительно малой выраженности гипотимического аффекта на первый план выходили пассивность, безразличие как к происходящему вокруг, так и к себе. При этом больные становились угрюмы, избегали общения с окружающими, стремились минимизировать любую нагрузку. Длительность данного этапа составляла 14±2,3 мес.

Расстройства круга негативной аффективности в последующем редуцировались лишь отчасти, в значительной мере амальгамируясь с личностью больных. Подобные депрессивные эпизоды имели склонность к затяжному (до 18 мес) течению, значительно превышающему длительность психотического состояния. Изменялся характер взаимоотношений больных с окружающим миром: формировалось пессимистическое мировоззрение с нарастающим эгоцентризмом, сочетавшееся со стремлением оберегать себя от любых возможных стрессов и тяжелых нагрузок. Средняя редукция показателей PANSS к концу II этапа составила 28,4±13,2 балла. Проведенное иммунологическое обследование выявило различную степень активации иммунной системы (табл. 4) в выделенных группах пациентов. Наиболее высокий уровень активации отмечался в группе постпсихотических депрессий с преобладанием позитивной аффективности: значительное повышение функциональной активности α1-ПИ (p<0,001), умеренное повышение активности ЛЭ (p<0,05), а также высокий уровень аутоантител к белку S100-B по сравнению с контролем (p<0,05). Постпсихотические депрессии с преобладанием негативной аффективности сопровождались умеренным повышением активности как α1-ПИ (p<0,05), так и ЛЭ (p<0,05). Между собой обследованные группы значимо отличались по активности α1-ПИ (p=0,087 на уровне тенденции) и уровню аутоантител к S100-B (p<0,05).

Таблица 4. Иммунологические показатели крови у обследованных пациентов на II и III этапах становления ремиссии, Me (Q1—Q3)

Примечание. Статистическая значимость различий: * — p<0,05, ** — p<0,001.

В выделенных группах выявлены различные клинико-биологические корреляции умеренной силы (0,3≤ρ≤0,7) между иммунологическими показателями и психопатологической симптоматикой. Так, в группе ППД с преобладанием позитивной аффективности выявлена прямая связь между активностью ЛЭ и выраженностью депрессивных расстройств по шкале HDRS (ρ=0,391, p=0,031). В группе ППД с преобладанием негативной аффективности установлена прямая связь между уровнем антител к S100-В и общим баллом по субшкале негативных расстройств PANSS (ρ=0,502, p=0,048).

Таким образом, II этап становления ремиссии характеризовался наличием постприступных депрессий с позитивной и негативной аффективностью. Выделенные варианты депрессий различались как качественными, так и количественными изменениями в спектрах анализируемых иммунных маркеров. Более высокий уровень активации иммунной системы наблюдался в группе ППД с позитивной аффективностью. Различия в спектрах иммунных маркеров и выявленные клинико-биологические корреляции могут свидетельствовать о различных модусах иммунного ответа у пациентов выделенными вариантами постпсихотических депрессий.

На III этапе становления ремиссии складывались определяющие постприступный уровень социальной и трудовой реадаптации сочетания негативных расстройств и личностных паттернов. Данный этап можно охарактеризовать как «дозревание» ремиссии: по достижении максимума использования адаптационных ресурсов личности формировались сиптомокомплексы, составляющие клиническую картину ремиссии.

Возникающие на этом этапе психопатологические явления, такие как аффективные расстройства, транзиторная субпсихотическая симптоматика, неврозоподобные и психопатоподобные расстройства, когнитивные и эмоционально-волевые нарушения, во многом определяли особенности становления ремиссии. Длительность данного этапа составляла 9±2,4 мес.

Средняя редукция баллов PANSS на протяжении всего периода становления ремиссии составила 28,42±13,25. Средняя длительность становления ремиссии составила 2,2±0,9 года.

В результате оценки динамики иммунологических показателей у пациентов с выделенными типами постпсихотических депрессий на заключительном этапе становления ремиссии установлено, что в группе с преобладанием ППД с позитивной аффективностью наблюдалось значимое снижение функциональной активности α1-ПИ (p<0,05) и уровня аутоантител к S100-B (p<0,05) до контрольных значений. Активность ЛЭ также снижалась (p<0,05), оставаясь, однако, повышенной по сравнению с контролем (p<0,05), что может свидетельствовать о снижении активности болезненного процесса и наличии терапевтической ремиссии хорошего качества. Это наблюдение может служить обоснованием для сохранения, но минимизации получаемой больным психофармакотерапии.

У пациентов с более тяжелым вариантом депрессий — ППД с негативной аффективностью — наблюдались признаки дальнейшей активации иммунной системы: нарастание функциональной активности α1-ПИ (p<0,05) и уровня аутоантител к белкам S100-B и ОБМ (p=0,099 и p=0,082 на уровне тенденции). Однако повышения активности ЛЭ не наблюдалось, что, вероятно, отражает дисбаланс воспалительного ответа, который предположительно может быть связан с истощением функциональной активности нейтрофилов — основных эффекторных клеток воспаления, которые высвобождают лейкоцитарную эластазу во внеклеточное пространство при дегрануляции в очаге повреждения [21, 22].

В этой группе выявлена обратная корреляционная связь между активностью ЛЭ и уровнем антител к ОБМ (ρ= –0,762, p=0,028).

Для наглядности и графического представления полученных результатов совокупность иммунологических показателей условно было разделена на четыре уровня в зависимости от степени активации иммунной системы, и далее прослежена их динамика в выделенных группах пациентов в ходе становления ремиссии:

1-й уровень — «контрольный» (активность/уровень определяемых иммунных показателей в диапазоне значений контрольной группы);

2-й уровень — умеренное повышение активности воспалительных маркеров, но не аутоиммунных маркеров (значения, соответствующие 75—95 перцентилю в контрольной группе);

3-й уровень — выраженное повышение активности воспалительных маркеров (выше 95 перцентиля контрольной группы),

4-й уровень — повышение активности как воспалительных, так и/или аутоиммунных маркеров (выше 75 перцентиля в контроле).

На основании анализа выделено два варианта динамики иммунных показателей: 1-й вариант — положительная динамика (относительная нормализация), которая характеризовалась высоким уровнем активации иммунной системы в приступе и его снижением к III этапу становления ремиссии (с 4 до 2 уровня) (p<0,05); 2-й вариант — без положительной динамики — отличался стойкой активацией иммунной системы на всех изученных этапах становления ремиссии (3 уровень) и дисбалансом иммунного ответа к III этапу (p>0,05) (см. рисунок).

Динамика иммунных показателей (по уровню активации иммунной системы) у обследованных пациентов в процессе становления ремиссии после перенесенного первого психотического приступа.

* — p=0,016 — статистическая значимость изменений в ходе становления ремиссии у пациентов с положительной динамикой иммунных показателей; ** — p=0,031 — статистическая значимость различий между группами на III этапе становления ремиссии.

Показано, что выделенные варианты динамики иммунных показателей сопряжены с различными клиническими исходами первого психотического приступа. Положительная динамика иммунных показателей у пациентов в большинстве (64%) случаев ассоциировалась с благоприятным клиническим исходом; напротив, отсутствие значимых иммунологических изменений было характерно для большинства (71%) пациентов с неблагоприятным клиническим исходом (χ²=4,53; p=0,04).

Для трактовки полученных результатов следует иметь в виду, что адекватная воспалительная реакция, направленная на восстановление гомеостаза, сопровождается активацией и взаимодействием различных клеточных и молекулярных компонентов иммунной системы. Так, под влиянием различных факторов, включая некоторые цитокины, в ходе развития воспаления наблюдается повышение активности острофазного белка α1-ПИ, синтезируемого в печени и являющегося ингибитором протеолитического фермента ЛЭ — маркера активации нейтрофилов [23, 24]. Такое повышение активности как ЛЭ, так и α1-ПИ было неоднократно показано на высоте острого психоза [12, 15, 16]. Далее, при выходе в ремиссию, наблюдается снижение указанных иммунологических показателей. Подобная динамика иммунного ответа сопровождала улучшение клинического состояния у пациентов с ПДД с преобладанием позитивной аффективности, что согласуется с результатами предыдущих собственных исследований [3, 25].

Недостаточное повышение активности ЛЭ на фоне увеличения других маркеров воспаления (α1-ПИ), выявленное в группе ПДД с преобладанием негативной аффективности, свидетельствует о дисбалансе компонентов воспалительной реакции [21] и является неблагоприятным фактором в плане дальнейшего развития заболевания. Кроме того, выявленный в этой группе высокий уровень антител к нейроантигенам также свидетельствует о более тяжелом патологическом процессе в мозге, ассоциированном с деструктивными изменениями, что подтверждено клиническим наблюдением.

Таким образом, выявленные особенности спектра иммунных маркеров у пациентов юношеского возраста в ходе становления ремиссии после перенесенного первого эндогенного психотического приступа отражают различные закономерности постприступного развития заболевания, а также согласуются с выделенными типологическими вариантами постпсихотических депрессий с преобладаниемпозитивной или негативной аффективности.

Полученные результаты позволяют рассматривать динамику иммунных маркеров в ходе становления ремиссии в качестве биологического предиктора исхода первого психотического приступа и качества ремиссии. Выявленные иммунологические особенности могут также являться основанием для коррекции терапии пациентов в постприступном периоде. Полученные результаты и выявленные закономерности позволяют рассматривать анализируемые иммунные показатели — активность лейкоцитарной эластазы, α1-ПИ и уровень аутоантител к нейроантигенам S100-B и ОБМ, отражающие активность клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в качестве дополнительного параклинического критерия для мониторинга, прогноза и исхода первого психотического приступа, а также оптимизации терапевтических мероприятий в процессе становления ремиссии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.