Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место по распространенности среди населения экономически развитых стран и лидируют в структуре причин инвалидизации и смертности [1]. По данным ВОЗ, от сосудистых заболеваний сердца и головного мозга в мире ежегодно умирают около 17,5 млн человек (что составляет 30% смертности от всех заболеваний) [2]. В экономически развитых странах первой причиной смертности является ишемическая болезнь сердца (12,2%), второй — цереброваскулярные болезни (ЦВБ) (9,7%). В России после внедрения и реализации государственной программы по борьбе с инсультом за период с 2010 по 2016 г. отмечено снижение показателя смертности от острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) на 100 тыс. населения у лиц старше 18 лет на 20,4%, от ЦВБ — до 190,2 случая (в 2016 г.) на 100 тыс. взрослого населения (на 27% по сравнению с 2010 г.) [3]. Достоверных данных о числе больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения в России нет, однако тенденция к старению населения ведет к увеличению их распространенности. По данным Федеральной службы государственной статистики, в России впервые выявленная заболеваемость ЦВБ в 2010 г. составляла 727,7 на 100 тыс. взрослого населения, в 2018 г. — 974,2 (прирост показателя на 33,9%) [4]. Можно предположить, что увеличение заболеваемости ЦВБ происходило за счет увеличения ее хронических форм, поскольку с 2010 г. заболеваемость инсультом в стране имела тенденцию к снижению [5].

Наиболее распространенной формой хронической ЦВБ является хроническая ишемия мозга (ХИМ), классифицируемая в МКБ-10 шифром I67.8. ХИМ — заболевание с прогрессирующим многоочаговым диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями различной степени выраженности, обусловленными снижением мозгового кровотока, повторными транзиторными ишемическими атаками или перенесенными инфарктами мозга [6].

Принято считать, что к факторам риска развития сосудистых заболеваний относятся артериальная гипертония, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, алкоголизм, ожирение, курение, эмоциональные стрессы, гиподинамия, метеорологические факторы, травматические повреждения головы, наркомания. Вместе с тем проведенное 28-летнее наблюдение в Швеции за когортой из 7547 мужчин в возрасте от 47 до 55 лет с последующими анализами через 15, 16—21 и 22—28 лет наблюдения с использованием скорректированного по возрасту множественного регрессионного анализа Кокса показало, что основными факторами риска инсульта во все периоды исследования являлись возраст, артериальная гипертония и сахарный диабет. Предыдущие транзиторные ишемические атаки, фибрилляция предсердий, стенокардия, курение и психологический стресс в анамнезе были независимо связаны с инсультом в течение 21 года наблюдения. Повышенный индекс массы тела, как и низкая физическая активность были факторами риска инсульта в самый поздний период наблюдения. Наряду с этим семейный анамнез (перенесенный инфаркт миокарда или инсульт), как и повышенный уровень холестерина крови, не имели прогностической ценности [7].

Иная ситуация отмечена у женщин в период менопаузы, особенно при наличии метаболического синдрома. При метаболическом синдроме прогрессирование ХИМ тесно связано с повышением уровня общего холестерина и дислипопротеидемией, а также гипергликемией. Показана тесная связь прогрессирования клинических проявлений ХИМ с иммунологическим нейроваскулярным конфликтом и маркерами индуцированного ишемией воспаления [8]. Существует обоснование связи между возрастными цереброваскулярными изменениями и нарушением регуляции церебральной перфузии, функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нейроваскулярных единиц [9]. Капилляры головного мозга имеют ряд структурных и функциональных характеристик, которые отличают их от сосудов других органов и тканей. Речь идет о тесной связи мозговых капилляров с функционированием нейронов и глиальных клеток (астроциты и перициты), что позволяет рассматривать их как единый структурно-функциональный комплекс — нейроваскулярную единицу [10, 11].

Основным механизмом изменения просвета капилляра является сократительная активность перицита, возникающая вследствие наличия в его цитозоле актина, миозина и тропонина, а также жесткой фиксации перицита к эндотелиальной трубке при помощи фибронектина. Сократительная способность перицитов контролируется содержанием кальция: деполяризация мембраны и повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция приводят к сужению просвета капилляра. Основным медиатором, выделяемым астроцитами и приводящим к повышению уровня внутриклеточного кальция, является 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, производная арахидоновой кислоты, образующаяся под действием фосфолипазы A2. Аналогичным эффектом обладают эндотелин-1, тромбоцитарный ростовой фактор B и инсулиноподобный ростовой фактор-1 [12, 13]. Среди метаболических факторов важную роль в вазодилатации играет ацидоз в сочетании с повышением уровня лактата. Расширение капилляров происходит и под непосредственным действием нейрональных факторов, таких как ацетилхолин и вазоинтестинальный пептид [14, 15].

Нейроваскулярная единица поддерживает постоянство церебрального перфузионного давления, обеспечивая функциональную гиперемию в ответ на местную активацию функций нейронов и метаболизма. Гиперполяризация мембраны перицита и снижение уровня внутриклеточного кальция приводят к дилатации капилляра и возникновению феномена функциональной гиперемии. В момент гиперполяризации происходят открытие калиевых каналов и повышение внутриклеточной концентрации калия [16, 17]. С учетом имеющихся на сегодняшний день фактов можно предположить, что отсутствие феномена функциональной гиперемии приводит к развитию хронической ишемии активно функционирующих областей коры, ускоряя процесс естественной или патологической дегенерации нервных клеток.

Эндотелиальные клетки головного мозга, входящие в состав нейроваскулярных единиц, имеют важные функции, связанные с регуляцией сосудистого тонуса, процессов гомеостаза, воспаления, иммунного ответа организма, ремоделированием сосудов и ангиогенезом, метаболическим обеспечением мозга [18]. Эндотелиальные клетки сосудов мозга плотно прилегают друг к другу, между ними образуются так называемые плотные контакты, предотвращающие проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный пассивный транспорт. Эндотелиальные клетки головного мозга играют также чрезвычайно важную роль в регуляции ГЭБ. ГЭБ выполняет функцию высокоселективного фильтра, через который из артериального русла в интерстициальную жидкость поступают питательные, биоактивные вещества; далее через глимфатическую систему в направлении венозного русла с глимфатическим потоком выводятся продукты жизнедеятельности нервной ткани [19].

При снижении мозгового кровотока и церебральной ишемии (как острой, так и хронической) происходит резкое усиление окислительных процессов, что в сочетании с недостаточностью системы антиоксидантной защиты приводит к окислительному стрессу. Основной причиной его развития является митохондриальная дисфункция вследствие нарушения процессов окислительного фосфорилирования и образования активных форм кислорода [20—22].

На сегодняшний день хорошо изучены звенья гипоксически-ишемического патологического каскада, который развивается при инфаркте мозга, а также при ХИМ. Его начальным звеном, формирующимся на фоне различных факторов риска при артериальной гипертонии, атеросклерозе, сахарном диабете, является развитие первичного системного гуморального ответа (цитокиновый ответ), в последующем — развитие эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушениям целостности ГЭБ [23]. Основные каскадные реакции при острой и хронической ишемии мозга, включая окислительный стресс, эксайтотоксичность, матриксные металлопротеиназы, высокоподвижный блок 1-й группы, метаболиты арахидоновой кислоты, митоген-активируемая протеинкиназа и посттрансляционные модификации, потенциально могут увеличить ишемическое повреждение мозга [24]. Нарушение проницаемости ГЭБ приводит к инфильтрации паренхимы широким спектром воспалительных клеток (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, различных подтипов T-клеток и др.) в ишемическую область, усугубляя повреждение головного мозга [25, 26]. Некоторые из факторов гипоксически-ишемического каскада, например активация микроглии, могут играть в зависимости от временного фактора двоякую роль и обладать нейропротективными свойствами [27].

Согласно распространенному определению, доказательная медицина — это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента. Реальная клиническая практика всегда испытывает некоторое затруднение в ответе на вопрос: важнее для принятия решения рекомендации, основанные на статистическом анализе клинических исследований, или врачебное мышление и опыт, применимый к конкретному пациенту. Однако, как ни парадоксально, именно данная триада, наиболее полно характеризует современный взгляд на доказательную медицину. Совершенно очевидно, что ориентация только на данные доказательной медицины без учета личного опыта и особенностей конкретного пациента может стать причиной ошибок в лечении больного. В то же время ориентация только на личный опыт приводит к тому, что пациент не получает современное лечение, что может нанести вред его здоровью [28].

После публикации результатов рандомизированных контролируемых исследований реперфузионным методам лечения инфаркта мозга (ИМ) был присвоен класс 1 и уровень доказательности A. Систематические обзоры и специально организованные исследования последних лет подтвердили значимое снижение смертности (абсолютное снижение на 3%), инвалидности (увеличение на 5% пациентов, не нуждающихся в уходе) и потребности в стационарной помощи (снижение на 2%) у пациентов, которые лечились в отделении ОНМК, по сравнению с теми, кто лечился в общем отделении. У всех пациентов независимо от пола, возраста, подтипа инсульта и его тяжести был показан положительный эффект от пребывания в специализированных отделениях (класс 1 уровень A доказательности) [29].

В США при соответствующих показаниях тромболитическую терапию (ТЛТ) производят в 40% случаев ИМ и в 10,7% — механическую тромбоэкстракцию (МТ) [30]. По данным мониторинга, в РФ около 33% пациентов с инсультом госпитализируют в период «терапевтического окна». Частота выполнения ТЛТ среди пациентов, поступивших в первые 4,5 ч от начала ИМ, составляет около 12% (по данным за 2017 г.), что существенно меньше ожидаемой потребности в реперфузионной терапии. В последние годы методика МТ активно внедряется в регионах РФ. За первое полугодие 2017 г. в 37 центрах 6 федеральных округов РФ было выполнено 486 процедур МТ [2]. Таким образом, подавляющему большинству больных с ИМ проводится только базисная терапия. В настоящее время общепризнанной программы нейропротекции, доказавшей эффективность в отношении улучшения исхода заболевания, не существует.

В России в течение последних десятилетий активно развивается нейропротективная терапия ЦВБ, связанная с защитой мозга от рассмотренного выше ишемического каскада, который хорошо изучен и не вызывает сомнений. В нашей стране проведены рандомизированные плацебо-контролирируемые многоцентровые исследования по ряду препаратов при ЦВБ. По мнению президента Всемирной организации инсульта Майкла Брайнина, исследования по нейропротекции при ЦВБ должны быть продолжены и предпочтение нужно отдавать препаратам с мультимодальным механизмом действия, которые могут на разных уровнях воздействовать на нейропластичность и нейрогенез [30].

Концепция нейропротекции довольно активно обсуждалась в публикациях последних лет. Более 1000 нейропротекторов показали эффективность в экспериментальных работах на животных моделях, более 200 из них изучались в клинических исследованиях, но не продемонстрировали значимой эффективности. Сочетание современных возможностей диагностики ЦВБ, интервенционных технологий и новых подходов к терапии с учетом современных знаний молекулярных механизмов может явиться поводом для переосмысления ценности нейропротективных средств [31]. Сложность патогенетических механизмов при ЦВБ диктует необходимость поиска новых нейропротективных стратегий, которые будут нацелены на ключевые этапы каскада гипоксии/ишемии. Мономодальная лекарственная терапия не показала эффективность в долгосрочной перспективе. Препараты, действующие в отношении одного из механизмов, потерпели неудачу в испытаниях при остром инсульте, поэтому комбинация различных препаратов может быть многообещающей для модуляции, ограничения ишемического повреждения и достижения синергических эффектов. Успешная нейропротективная терапия ЦВБ должна включать сразу несколько патофизиологических решений, нацеленных на ее основные механизмы: эксайтотоксичность, окислительный стресс и нейровоспаление. Концепция мультимодальной терапии включает комбинации лекарств или одного лекарства, которое воздействует на различные ключевые механизмы ишемического каскада [32, 33]. Комбинированные подходы к лечению являются наиболее привлекательными современными терапевтическими стратегиями. Множественные терапевтические подходы с применением многофункциональных лекарств более эффективны, чем те, которые направлены исключительно на одну цель [34].

Среди нейропротекторов, обладающих мультимодальными эффектами, хорошо зарекомендовали себя в клинической практике лекарственные препараты пептидной природы, которые в экспериментальных исследованиях показали возможность влияния на различные мишени патогенеза ЦВБ и продемонстрировали значимые положительные эффекты в ходе клинических исследований. В настоящее время идентифицировано более 7 тыс. природных пептидов, которые в роли гормонов, нейротрансмиттеров, лигандов ионных каналов, противовоспалительных и других компонентов участвуют в физиологических процессах организма человека. Пептиды являются селективными сигнальными молекулами, которые связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток и запускают каскады различных внутриклеточных эффектов [35].

Пептиды представляют собой уникальный класс биомолекул со специфическими биохимическими и терапевтическими свойствами. Они занимают промежуточное положение между небольшими молекулами и биологическими препаратами из-за их молекулярного веса, благодаря которому сочетают свойства как низкомолекулярных лекарств (более высокая проницаемость через мембраны), так и терапевтических белков (высокая селективность и специфичность), и исключающие такие их недостатки, как низкая проницаемость через мембраны, отсутствие или меньшее количество нецелевых (побочных) эффектов (пептиды не накапливаются в почках или печени), низкое неспецифическое связывание со структурами, отличными от выбранной мишени, низкий риск лекарственных взаимодействий, меньшее накопление в тканях [36]. Среди других преимуществ коротких пептидов необходимо отметить возможность легкого проникновения в мозг при системном введении, высокую биоактивность, абсорбционную способность, биосовместимость, низкую токсичность и иммуногенность. Для пептидов характерен предсказуемый метаболизм: продуктами распада являются аминокислоты (нетоксичные, естественные вещества, используемые в качестве питательных веществ или субстратов пластического метаболизма) [37]. Пептидные лекарственные препараты в настоящее время соответствуют уровню научных инноваций, расширяя область молекулярных мишеней и новых показаний к применению, в связи с чем в литературе последних лет все чаще используется термин «smart-peptide» — «умный/интеллектуальный», а их применение в медицине определяется как интеллектуальные фармакологические стратегии [38].

Отечественный препарат Кортексин представляет собой комплекс водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10 000 Да, выделенных из мозга крупного рогатого скота. Благодаря низкой молекулярной массе, олиго- и короткие пептиды, входящие в состав препарата, способны проникать через ГЭБ и оказывать ноотропное, нейропротективное, антиоксидантное и тканеспецифическое действие. В экспериментальных исследованиях выявлены молекулярные партнеры Кортексина в нервной ткани, характеризующие его нейросигналинг и являющиеся конкретными мишенями терапевтического действия препарата при ЦВБ.

Первыми доказанными потенциальными точками взаимодействия пептидов Кортексина оказались нейрон-специфичные белки тубулин β5, креатинкиназа B, адапторный белок 14-3-3 α/β, а также распространенный во многих органах и тканях белок цитоскелета актин [39]. Белок тубулин β5 является компонентом микротрубочек цитоскелета. Гены тубулина играют решающую роль в механизмах нейрогенеза, модулируя созревание нейронов, миграцию, дифференцировку и встраивание в нейрональные сети, а также управление роста аксонов [40]. Взаимодействуя с белком, тубулин β5 Кортексин участвует в процессах репарации тканей после ишемического повреждения мозга [39]. В головном мозге содержание креатинфосфата ограничено и быстро истощается при ишемии. Система креатин/креатинфосфат позволяет регенерировать АТФ даже в отсутствие кислорода и глюкозы, но в течение ограниченного периода времени [41]. Кортексин, взаимодействуя с креатинкиназой типа B, оказывает влияние на энергетический метаболизм, обеспечивая нейропротективный эффект в условиях гипоксии [35].

Адапторный белок 14-3-3 α/β участвует в регуляции глутаматных рецепторов, а также регулирует динамику актина. Белки семейства 14-3-3 широко экспрессируются в головном мозге их количество особенно велико в глутаматергических синапсах. Белки 14-3-3 являются важным регулятором синаптической передачи и пластичности [42]. Кортексин, взаимодействуя с белком 14-3-3 α/β, участвует в процессах синаптической пластичности [39]. Известно, что актиновый цитоскелет участвует в процессах нейрогенеза посредством регуляции деления, пролиферации, миграции и дифференцировки предшественников нейронов в головном мозге. Актин, взаимодействуя с белками плотных контактов в клетках эндотелия сосудов, способствует сохранению целостности ГЭБ [43]. Кортексин, взаимодействуя с актином в качестве молекулярного партнера, способствует сохранению целостности ГЭБ, что является важным аспектом лечения ЦВБ [39].

В недавних исследованиях было показано, что цитокины также являются молекулярными партнерами Кортексина с противовоспалительной активностью. Как было указано выше, после ишемического инсульта экспрессия про- и противовоспалительных цитокинов быстро увеличивается по всему мозгу. В экспериментальном исследовании было показано, что Кортексин обладает системным и локальным противовоспалительным эффектом, достоверно снижая уровень интерлейкина-1 в 3,8 раза и фактора некроза опухоли-α в 1,5 раза, оказывая тем самым нейропротективный эффект [44].

Как известно, вовлечение глутаматных и ГАМК-рецепторов в молекулярные патобиохимические процессы ишемии является ведущим механизмом повреждения и репарации нейронов. В исследовании лиганд-рецепторного взаимодействия Кортексина на клеточных моделях in vitro была оценена возможность связывания препарата с различными рецепторами центральной нервной системы человека и потенциально ответственных за нейропротекцию. Установлено, что Кортексин (10 μг/мл) продемонстрировал высокое или умеренное связывание с AMPA-рецепторами (80,1%), каинатными рецепторами (73,5%), mGluR1 (49,0%), GABAA1 (44,0%) и mGluR5 (39,7%). Таким образом, эффекты препарата in vivo могут быть связаны с его глутаматергическим и ГАМКергическим действием [45].

Показано, что NMDA-рецепторы на поверхности сосудов участвуют в развитии нейрососудистых нарушений, а подвид этих рецепторов — NR2-пептид — является плазменным биомаркером нейротоксичности и окислительного стресса при острой церебральной ишемии. NR2A/2B представляет собой пептидный фрагмент, образующийся в результате расщепления NMDA-рецепторов, который способен преодолевать ГЭБ и попадать в кровоток сразу после эпизода ишемии мозга [46].

Оценка динамики концентрации NR2-пептида в плазме 84 пациентов с ИМ и 36 — с транзиторной ишемической атакой показала исходное превышение его нормальных значений (>1,5 нг/мл, p<0,0001) и достоверное снижение концентрации (от 8,5 до 5,9 нг/мл, p<0,0001) после 10-дневного курса терапии Кортексином в дозе 20 мг/сут. Кроме положительной динамики биомаркера ишемии мозга, в данном исследовании у пациентов отмечался регресс клинических проявлений неврологической симптоматики (снижение исходного среднего балла по шкале NIHSS после курса терапии с 5,3 до 2). Эти данные позволили авторам сделать вывод о состоятельности исследуемого теста ишемии мозга и высокой терапевтической эффективности Кортексина [47].

В мультицентровом проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании клинической эффективности и фармакоэкономических характеристик нейропротекции низкими дозами Кортексина в терапии острого ИИ проведено лечение 272 пациента. Кортексин назначался по 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно по следующим схемам: 1-я группа больных получила 2 курса терапии Кортексином; 2-я — курс введения Кортексина и последующий курс — плацебо; 3-я группа — 2 курса плацебо. Исследование продолжалось 70 дней, больные обследовались в периоды 4 визитов клинически по ряду тестов и инструментальным методом. Установлена высокая эффективность и безопасность применения Кортексина у больных с ИИ в условиях комплексной терапии. Наиболее выраженным терапевтический эффект оказался при использовании двух курсов лечения Кортексином [48].

В другом рандомизированном исследовании выявлен положительный дозозависимый эффект Кортексина при неврологических нарушениях у189 пациентов с ХИМ I—II стадии. В ходе исследования было показано наличие дозозависимого эффекта Кортексина при курсовом лечении ХИМ в суточных дозах 10 и 20 мг. При этом доза 20 мг оказывала более выраженное действие в отношении неврологических нарушений в целом, астенического синдрома и диссомнии. На когнитивные расстройства Кортексин оказывал выраженный эффект в обеих дозировках. Антидепрессивное и анксиолитическое действие препарата проявлялось только после назначения повторных курсов терапии с интервалом в 6 мес. Данные лабораторных исследований подтвердили не зависевшее от дозы антиоксидантное действие Кортексина, которое выражалось в существенном увеличении количества восстановленных SH-групп [49].

Таким образом, мультифакторный гипоксически-ишемический каскад патофизиологических реакций при острых и хронических формах ЦВБ диктует необходимость применения с целью нейропротекции многофункциональных лекарств, воздействующих на различные звенья ее патогенеза. Примером подобных лекарств являются обладающие мультимодальным действием нейропептиды. Smart-пептид Кортексин при изучении в эксперименте взаимодействовал с различными важными молекулярными партнерами мозга, участвующими в нейрогенезе и восполняющими энергетические потребности мозга при ишемии. Действия Кортексина как универсального многофункционального лекарства объясняют его положительные клинические эффекты, что показано в проведенных рандомизированных клинических исследованиях препарата при ИМ и ХИМ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.