Спиноцеребеллярная атаксия 17-го типа (СЦА17) — редкое аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызываемое экспансией CAG/CAA-повторов в 3-м экзоне гена TBP, расположенном на хромосоме 6q27, отвечающем за синтез ТАТА-бокс-связывающего белка, являющегося транскрипционным фактором, при недостатке которого нарушается регуляция транскрипции и развивается апоптоз нейронов [1—4]. Кодон CAG кодирует глютамин, поэтому заболевания с экспансией CAG-повторов называются полиглютаминовыми, и к ним, кроме СЦА17, относятся СЦА1, 2, 3, 6, 7, болезнь Гентингтона (БГ), дентаторубропаллидольюисова атрофия, спинобульбарная мышечная атрофия; некоторые авторы включают в данный перечень СЦА8 [1, 5—7].

В 1999 г. впервые описана 14-летняя японская больная с уникальными неврологическими симптомами, с выявленной de novo экспансией CAG/CAA-повторов в гене TBP. В 2001 г. данная патологическая экспансия верифицирована в 4 японских родословных с аутосомно-доминантным наследованием, СЦА17 явилась последним дополнением в семейство полиглютаминовых заболеваний [1, 8].

СЦА17 отличается от других полиглютаминовых болезней очень вариабельным фенотипом, в некоторых случаях перекрывающимся с БГ, редко встречающейся антиципацией (CAG-повторы при данной атаксии прерываются CAA-вставками, что позволяет стабилизировать тринуклеотидные повторы при передаче в поколениях), диагностическими проблемами из-за вариабельной пенетрантности гена TBP [1, 6].

СЦА17 чаще встречается в Японии, Германии и Италии [8—10]. Описаны несколько семей с СЦА17 в Великобритании, Франции, Чехии, Тайване, Индии, Бельгии, США, Португалии, Греции [11—14]. Распространенность СЦА17 в Японии составляет 0,05:100 000 населения (около 0,3% всех СЦА) [15]; в северо-восточной Англии — 0,16:100 000 населения [16]. Распространенность СЦА17 может быть недооценена, так как некоторые пациенты имеют фенотип, сходный с БГ [17]. В тайской популяции большое количество случаев СЦА17 были спорадическими, вероятно, это можно объяснить невозможностью полностью собрать семейный анамнез, отсутствием клинических проявлений у родителей в результате феномена антиципации, редуцированной пенетрантностью [18]. Дебют СЦА17 приходится на детский или взрослый возраст (3—75 лет, в среднем 43,6 года) [19]. Самый поздний возраст начала заболевания составил 67 лет у женщины с 42 CAG/CAA-повторами [18]. Здоровые люди имеют <42 CAG/CAA-повторов, тогда как у пациентов с клиническими проявлениями СЦА17 — 47—63 CAG/CAA-повтора [20].

Разница в размерах нормальных и экспандированных повторов при СЦА17 очень небольшая, что в комбинации с вариабельной пенетрантностью затрудняет определение абсолютных размеров патогенных повторов; при их количестве >62 наблюдается ювенильный дебют СЦА17 с быстрым прогрессированием и ранней летальностью [1]. Гиперрефлексия, дистония и эпилепсия чаще встречаются у больных с экспансией в 50—60 CAG/CAA-повторов [6, 11]. Наибольший размер мутантного аллеля при СЦА17 составляет 66 CAG/CAA-повторов, клиника характеризуется дебютом атаксии в 3 года с последующим развитием спастичности, деменции и психических нарушений [1, 3, 6, 11].

При исследовании МРТ головного мозга при СЦА17 отмечена выраженная атрофия большого мозга, мозжечка и ствола головного мозга. Степень церебральной и мозжечковой атрофии коррелирует с возрастом пациента и размером экспансии [21, 22]. Гистологические исследования показывают гибель нейронов в поясной и парагиппокампальной извилинах, полосатом теле, вентральных таламических ядрах, клетках Пуркинье и зубчатом ядре мозжечка, черном веществе и нижних оливах [9, 23].

Описаны случаи СЦА17 с самоповреждающим поведением: 66-летняя больная с 43 CAG/CAA-повторами в гене TBP имела начало заболевания в возрасте 54 лет с нарушения походки, падениями и суетливостью. У 3 ее братьев и сестер имелись генерализованные гиперкинезы. В течение нескольких лет у пациентки развивались прогрессирующая депрессия, ухудшение когнитивных функций, хореические движения в лице и конечностях. При исследовании МРТ головного мозга выявлена выраженная атрофия мозжечка. В последние 2 года муж больной заявил о развитии самоповреждающего поведения — царапанье кожи, приводящее к тяжелым ранам грудной клетки, рук и нижних конечностей. Следующий клинический пример: пациентка с развитием насильственных движений в руках и ногах в возрасте 48 лет. В анамнезе описаны депрессия, тревога, деменция. При осмотре выявлены хорея, затруднение тандемной походки, раны кожи на верхних конечностях, вызванные повторяющимися актами самоповреждения. Внимание, концентрация и память были слабо нарушены. Патологии головного мозга под данным МРТ не обнаружено, генетический скрининг выявил 50 CAG/CAA-повторов в гене TBP, что подтверждало диагноз СЦА17 [24].

Наблюдаются вариабельные фенотипы СЦА17 в паре монозиготных близнецов с равными средними патогенными размерами аллелей, что предполагает влияние других факторов (внешнесредовых, эпигенетических) на формирование фенотипа [25]. Описан больной с гомозиготной мутацией с вариабельной пенетрантностью СЦА17, который имел возраст дебюта, сходный с гетерозиготными носителями мутации в гене TBP того же размера, но быстропрогрессирующую деменцию [3].

Показана значительная связь количества CAG/CAA-повторов в гене TBP >38 с повышенным риском мультисистемной атрофии; количества CAG/CAA-повторов в гене TBP ≥44 с риском бокового амиотрофического склероза [26, 27].

В статье описан случай пациентки с 42 CAG/CAA-повторами в гене TBP и классическими признаками СЦА17.

Клинический случай

Пациентка 51 года из Комсомольска-на-Амуре с жалобами на нарушения походки и речи. Из анамнеза известно, что с 39 лет появилось медленно прогрессирующее расстройство координации, почерк стал размашистым и неразборчивым, через 1 год появилась дизартрия, изменилась походка. На МРТ головного мозга в 39 лет были выявлены гипотрофия мозжечка, смешанная гидроцефалия, в 41 год — атрофия полушарий мозжечка, коры больших полушарий. В поликлинике по месту жительства был поставлен диагноз: поздняя кортикальная атрофия мозжечка. Пациентка проживает одна, работает на дому, мать и родной брат пациентки без неврологического дефицита. Отец умер в 52 года, злоупотреблял алкоголем, в 49 лет ампутированы нижние конечности до уровня верхней трети бедер вследствие атеросклероза нижних конечностей, поэтому сложно судить о проявлениях атаксии (рис. 1).

Рис. 1. Генеалогическое древо пациента с СЦА17 (! — осмотрен).

Неврологический статус: сознание ясное, ориентирована правильно, контактна, некритична. Выявлен когнитивный дефицит при оценке Монреальской когнитивной шкалы (MoCA) — 17 баллов (нарушены зрительно-конструктивные/исполнительные навыки, внимание и счет, речь, отсроченное воспроизведение). Тревожна, плаксива, фон настроения снижен, астенизирована. Средней амплитуды горизонтальный нистагм при взгляде в стороны, прерывистые движения глаз при медленном слежении за молоточком. Лицо симметричное. Умеренная дизартрия; дисфагии и дисфонии нет. Парезов нет, мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы оживлены, симметричные. Рефлексы Якобсона—Ласка, верхний Россолимо, Маринеску—Радовичи с 2 сторон. Хореические гиперкинезы в виде моторного беспокойства пальцев левой кисти. Тактильная чувствительность снижена по типу «носков». Проприоцептивное чувство нарушено в проксимальных фалангах пальцев стоп, вибрационная чувствительность снижена до уровня коленных суставов. Адиадохокинез. При выполнении координаторных проб — легкая дисметрия и интенционный тремор, более грубые нарушения отмечаются в нижних конечностях. В пробе Ромберга неустойчива, в усложненной позе не стоит, при закрывании глаз падает. Походка атактическая, тандемная ходьба резко затруднена (1—2 шага). Выраженность атаксии по шкале оценки и определения степени атаксии (SARA) 30 баллов (норма — 40), по международной объединенной шкале оценки атаксии (ICARS) — 62 балла (норма — 100). Из вегетативных симптомов отмечались снижение работоспособности, недержание мочи, трудности сосредоточения, сальность кожных покровов головы, парестезии в ногах, ночные пробуждения, яркие сны и кошмары, отеки ног. При проведении ортоклиностатической пробы — нормальное вегетативное обеспечение, при пробе Ашнера—Даньини — извращенная вегетативная реактивность по симпатическому типу. МРТ головного мозга — умеренная диффузная атрофия коры больших полушарий, выраженная атрофия полушарий мозжечка (рис. 2).

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки с СЦА17.

а — T1-режим, сагиттальный срез: атрофия мозжечка; б — FLAIR-режим, аксиальный срез: атрофия мозжечка; в, г — T2-режим, аксиальный срез: атрофия коры больших полушарий.

По данным видео-электроэнцефалографического мониторинга (ЭЭГ) в течение 3 ч в состоянии бодрствования, дневного физиологического сна с проведением функциональных проб: основной корковый ритм не замедлен. В ЭЭГ бодрствования зарегистрировано два эпизода продолжительных острых волн в левой височной области. Сон поверхностный, сопровождается частыми пробуждениями и нарушением фазности. Клинически эпилептических приступов не зарегистрировано. При выполнении стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) регистрируются признаки сенсомоторной нейропатии срединных нервов по демиелинизирующему типу; сенсорной аксонально-демиелинизирующей нейропатии малоберцовых нервов. При исследовании кожно-симпатического вызванного потенциала (ВП) отмечается вегетативная дисфункция надсегментарного уровня с преобладанием симпатикотонии; зрительных ВП на шахматный паттерн — аксональное поражение зрительной афферентации в кору; акустических стволовых ВП — грубое нарушение внутристволового проведения с двух сторон; при исследовании соматосенсорных ВП при стимуляции срединных и большеберцовых нервов регистрируется полная редукция пиков на всех уровнях, что говорит о грубом поражении афферентации в кору. При исследовании когнитивных ВП пик P300 не регистрируется, счет неправильный.

При молекулярно-генетическом анализе гена TBP, который проводился на базе ДНК-лаборатории 5-го отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии» после получения информированного согласия больной, было выявлено 42 CAG/CAA-повтора в гене TBP (рис. 3).

Рис. 3. Генетический анализ пациента с СЦА17 (42 CAG/CAA-повторов в гене TBP).

Обсуждение

Диагностика СЦА17 является сложной из-за гетерогенного фенотипа и доминирования немозжечковых клинических признаков. В настоящее время описаны 6 пациентов с СЦА17, имеющие 42 CAG/CAA-повтора в гене TBP. Как и представленная больная, они имели в среднем сходный возраст начала заболевания (40,4±3,5 года), кроме 1 пациентки с дебютом в 67 лет [18, 28]; клинику мозжечковой атаксии с умеренной дизартрией, адиадохокинезом, но у них отсутствовали горизонтальный нистагм, медленные саккады, хореические гиперкинезы, пирамидные знаки, расстройства чувствительности по полиневритическому типу в нижних конечностях, деменция и психические нарушения. У 1 из 6 больных, как и у нашей пациентки, при МРТ головного мозга выявлялась диффузная атрофия коры больших полушарий; атрофия мозжечка обнаружена у всех 6 пациентов, у нашей больной — выраженная атрофия полушарий мозжечка.

В представленном исследовании впервые описана вегетативная дисфункция, включая изменения кожно-симпатического ВП у больной с СЦА17; выявлена сенсомоторная нейропатия срединных нервов по демиелинизирующему типу, сенсорная аксонально-демиелинизирующая нейропатия малоберцовых нервов, в то время как в немногочисленных исследованиях пациентов с СЦА17 изменения по ЭНМГ отсутствовали [29—31]. При изучении ВП наши данные согласуются с литературными относительно акустических стволовых ВП (грубое нарушение внутристволового проведения с 2 сторон) и соматосенсорных ВП (редукция спинального и коркового ответов, свидетельствующая о грубом поражении чувствительной в кору) [31—35]; что касается зрительных ВП, в исследовании F. Manganelli и соавт. отсутствовали изменения в выборке из 9 больных с СЦА17 [31], а у нашей пациентки обнаружено аксональное поражение зрительных путей; также не регистрируется пик P300 при исследовании когнитивных ВП.

Дискутабельным является вопрос о количестве CAG/CAA-повторов в мутантном гене TBP. По данным P. Origone и соавт. [36], нормальные аллели содержат 25—40 CAG/CAA-повторов, аллели с >50 повторами являются патологическими с полной пенетрантностью, аллели с 43—49 CAG/CAA-повторами имеют пенетрантность 50—80%; аллели с 41—42 CAG/CAA-повторами, возможно, вызывают заболевание с низкой пенетрантностью; CAG/CAA-повторы размером 41—43 должны быть рассмотрены как промежуточные, требующие осторожной интерпретации. По другим данным, нормальные аллели имеют 25—42 CAG/CAA-повтора, мутантные — 46—55 CAG/CAA-повторов, вызывая развитие СЦА17 у взрослых с клиникой атаксии, дистонии (блефароспазма, спастической кривошеи, писчего спазма, дистонии мышц ног), хореи, паркинсонизма, деменции, психических расстройств, эпилептических приступов. В 2007 г. A. Nanda и соавт. [37] впервые описали больного СЦА17 с 41 CAG/CAA-повтором в гене TBP. В дальнейшем выявлены еще несколько больных с частичными или полным клиническими симптомами СЦА17, имеющих 41 CAG/CAA-повтор [36, 38—42].

Таким образом, описанная нами больная с СЦА17 имела полную клиническую картину данного вида атаксии с хореическими гиперкинезами, деменцией, психическими нарушениями, выраженной атрофией мозжечка, а также с не описанной ранее полинейропатией (клинической и по ЭНМГ-критериям), при этом экспансия в гене TBP представлена 42 CAG/CAA-повторами, что позволяет рассматривать данное количество повторов при СЦА17 как патогенное. Представленный клинический случай подтверждает мнение о том, что нормальные аллели гена TBP имеют 25—40 CAG/CAA-повторов, мутантные аллели — 41—66 CAG/CAA-повторов, а промежуточные аллели отсутствуют [18, 43]. Диагноз СЦА17 следует подозревать и в спорадических случаях атаксии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.