Среди осложнений заболеваний системы крови (ЗСК) важное место занимают поражения ЦНС различной степени тяжести и генеза (сосудистого, инфекционного, токсического и пр.). В результате воздействия опухоли при ЗСК нервная ткань может быть сдавлена опухолевой массой, а также инфильтрирована опухолевыми клетками. Воздействие ЗСК на нервную систему включает негативные эффекты, связанные с секретируемым опухолевыми массами веществом (паранеопластический синдром). Осложнениями ЗСК (а также проводимой специфической и сопроводительной терапии) могут быть коагулопатия и нарушение обмена веществ. В результате осложнений могут развиться разнообразные сосудистые и дисметаболические поражения нервной системы. Известна также неврологическая токсичность ряда препаратов, использующихся при лечении ЗСК [1—3].

Количество работ, посвященных изучению неврологических осложнений у больных ЗСК немногочисленно, поэтому исследование предикторов развития тяжелых поражений ЦНС (ТПЦНС) при ЗСК представляется актуальным и своевременным.

Цель исследования — определить виды, частоту, факторы риска ТПЦНС, развившихся у пациентов с ЗСК.

Материал и методы

Ретроспективно проанализированы данные 3620 пациентов с ЗСК, проходивших стационарное лечение в Национальном медицинском исследовательском центре гематологии (Москва) за период с 01.01.18 по 31.12.19. Выявлено 34 пациента, у которых в процессе лечения развились ТПЦНС (14 мужчин и 20 женщин, медиана возраста — 39 лет). Для сравнения с основной группой больных и выяснения факторов и предикторов, ассоциированных с развитием ТПЦНС, была сформирована (методом подбора Кернела) группа сравнения, состоящая из 137 пациентов, сопоставимая с основной группой по основным клинико-лабораторным характеристикам (59 мужчин и 78 женщин, медиана возраста — 36 лет). Неврологическое осложнение оценивалось нами как ТПЦНС, если являлось показанием к переводу в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Неврологическое обследование проводилось с оценкой высших мозговых функций, черепных нервов, двигательной (включая координацию движений и походку) и чувствительной систем. При наличии соответствующих показаний проводилось детальное исследование высших мозговых функций, менингеальных симптомов и вегетативной нервной системы. Кроме того, выполнялось электроэнцефалографическое исследование, КТ и/или МРТ головного мозга.

Статистический анализ включал однофакторный частотный анализ (анализ таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера) и многофакторный анализ — множественную бинарную логистическую регрессию с пошаговым включением факторов в модель (и определением отношения шансов, ОШ). Для расчетов использовался статистический пакет Stata 13. Порог статистической значимости p принят равным 0,05.

Результаты

Основная группа (n=34) и группа сравнения (n=137) были сопоставимы по полу (мужчин 41,2 и 43,1% соответственно), возрасту (медиана 39 (диапазон 33—55) и 36 (26—58) лет соответственно), длительности госпитализации (32 (21—41) и 28 (18—41) дней соответственно), спектру и частоте примененных схем терапии, дозировке препаратов (включая химиотерапевтические и антибактериальные препараты), а также распределению ЗСК (p=0,67, критерий Колмогорова—Смирнова) (табл. 1).

Таблица 1. Частотное распределение диагнозов в сравниваемых группах больных с ЗСК

В основной группе у 10 из 34 больных отмечались неврологические заболевания в анамнезе. Двое пациентов страдали эпилепсией (у одного была идиопатическая фокальная эпилепсия, у другого — симптоматическая генерализованная форма с редкими приступами). Двое пациентов перенесли сотрясение головного мозга в анамнезе. Двое страдали болями в спине. Еще один пациент ранее проходил лечение по поводу крупноклеточной (диффузной) неходжкинской лимфомы ЦНС. По одному пациенту страдали сенсорной полинейропатией вследствие проведенной ранее полихимиотерапии и торакалгией. У одного пациента был ишемический инсульт в анамнезе.

Больные с ЗСК с ТПЦНС, составившие 0,94% от общего числа проанализированных (34 из 3620), имели (в процессе лечения) следующие виды ТПЦНС: генерализованный тонико-клонический эпилептический приступ (17 больных, 50%), ишемический (7 больных, 20,6%) и геморрагический (6 больных, 17,6%) инсульт, а также менингоэнцефалит (4 больных, 11,8%).

У пациентов с эпилептическим приступом значимые изменения в ткани головного мозга при проведении МРТ либо КТ головного мозга были обнаружены менее чем в половине случаев (47,1%) и носили разнообразный характер: мультифокальное поражение головного мозга, признаки очагов, окруженных зоной отека вещества головного мозга, появления признаков отека вещества правого полушария головного мозга, усиления степени дислокации срединных структур. Наличие ишемического инсульта подтверждалось обнаружением при нейровизуализационных исследованиях очагов ишемии вещества головного мозга, геморрагического инсульта — наличие единичных или множественных внутримозговых гематом. В случаях менингоэнцефалита визуализировалось уплотнение и утолщение мозговых оболочек, отмечалось появление множественных очагов в веществе больших полушарий головного мозга.

У 7 (20,6 %) больных ТПЦНС сопровождались развитием делириозного помрачения сознания [4, 5]. В 2 случаях делириозное помрачение сознания сопровождалось развитием эпилептических приступов, по 2 случая пришлось на геморрагический и ишемический инсульты, в 1 случае был менингоэнцефалит. В случаях эпиприпадков делирий носил характер гипоактивного развернутого психоза, характеризующегося присоединением спутанности сознания, обманов восприятия (зрительных и слуховых) преимущественно бытового содержания. Галлюцинаторные расстройства носили фрагментарный характер. Такие нарушения сопровождались психомоторным возбуждением, ограничивающимся пределами постели. У остальных пациентов делирий носил характер редуцированного психотического состояния. В клинической картине доминировали явления раздражительной слабости, кратковременные эпизоды повышенной возбудимости, сменяющиеся длительными периодами истощаемости. В некоторых случаях отмечались явления астенического ментизма с потоком образных представлений, резко нарушалась функция внимания, после чего манифестировали нарушения ориентации во времени и пространстве [6].

Сравнительный частотный анализ обследованных групп позволил определить признаки, по которым эти группы статистически значимо различались (табл. 2).

Таблица 2. Признаки, ассоциированные с развитием ТПЦНС у больных ЗСК (частотный анализ)

Примечание. * — при сопоставимых дозировках препаратов в группах сравнения.

Выявленные в частотном анализе признаки далее были проанализированы в многофакторном анализе — множественной бинарной логистической регрессии с пошаговым включением факторов в модель, контролем ложных результатов и определением отношения шансов, ОШ (критерий Вальда, 95% ДИ). Все статистически значимые результаты, полученные в частотном анализе, оказались значимы (p≤0,05) и по результатам многофакторного анализа. Окончательно были определены следующие неблагоприятные признаки, ассоциированные с развитием ТПЦНС у больных ЗСК в процессе их стационарного лечения:

— антибиотикотерапия (назначение более 5 препаратов) (2,93 ОШ (1,15—7,43, 95% ДИ);

— полихимиотерапия (назначение более 4 препаратов) (2,59 ОШ (1,07—6,25, 95% ДИ);

— тромбоцитопения (<50·10⁹ г/л) (2,31 ОШ (1,03—5,15, 95% ДИ);

— делирий (в процессе лечения) (3,69 ОШ (1,26—10,76, 95% ДИ);

— неврологические расстройства в анамнезе (2,59 ОШ (1,07—6,25, 95% ДИ).

Госпитальная летальность больных с ТПЦНС по сравнению с больными без ТПЦНС была выше (хотя различие и не достигало статистической значимости).

Обсуждение

Поражение ЦНС при ЗСК может быть вызвано собственно злокачественной патологией системы крови или быть осложнением проводимой терапии. Можно выделить 3 ведущих механизма развития неврологических расстройств при ЗСК: 1) нарушение гемо- и ликвороциркуляции; 2) инфильтрация оболочек и вещества различных отделов ЦНС лейкемическими клетками и 3) токсическое влияние препаратов полихимиотерапии на ЦНС. Расстройства мозгового кровообращения относятся к наиболее тяжелым осложнениям ЗСК, могущим приводить к летальному исходу.

C. Marzorati и соавт. провели исследование 226 пациентов с различными ЗСК. По данным этого исследования, предикторами высокой госпитальной смертности являются неходжкинская лимфома, критические нарушения гемодинамики, дыхательная недостаточность и тяжелые нарушения сознания [7].

По свидетельству различных авторов [7—9], неврологические осложнения ЗСК чаще всего проявляются нарушениями сознания до уровня сомноленции и сопора, эпилептическими приступами и очаговыми неврологическими синдромами, связанными с ишемическим или геморрагическим инсультом.

ТПЦНС в нашем исследовании возникли в 0,94% (34/3620) случаях. Сравнительно чаще (но без значимого различия) такие расстройства формировались у пациентов с острым миелобластным лейкозом (20,6%), диффузной B-крупноклеточной лимфомой (17,7%) и острым лимфобластным лейкозом (14,7%).

Нами были выявлены следующие признаки, увеличивающие вероятность развития ТПЦНС при лечении ЗСК: тромбоцитопения, массивная антибиотикотерапия (при назначении больному более 5 препаратов) и полихимиотерапия (при назначении более 4 препаратов), делирий (в процессе лечения) и неврологические расстройства в анамнезе. Тяжесть неврологического осложнения в 7 случаях из 34 (20,6%) усугублялась развившимся у пациентов делириозным помрачением сознания (сопряженным с формированием отека головного мозга). Предпосылкой для развития ТПЦНС в 10 случаях из 34 (29,4%) были те или иные неврологические расстройства в анамнезе больных, госпитализированных в гематологический стационар.

Высокую частоту (половина всех случаев) эпилептических приступов в основной группе можно объяснить видом онкогематологической патологии. Ряд авторов [7, 10] указывают, что эпилептические приступы чаще всего встречаются у пациентов с острым миелобластным лейкозом и неходжкинскими лимфомами, поскольку при этой гематологической патологии нередко формируется нейролейкемическое поражение головного мозга и его оболочек. Другой возможной причиной возникновения эпилептического приступа может быть аноксия, формирующаяся у пациентов после остановки сердца, жизнеугрожающей аритмии, тяжелого сепсиса и септического шока. В наших наблюдениях лишь у 8 пациентов (из 17 наблюдений; 47,1%) имелись нейровизуализационные признаки поражения головного мозга, которые могли стать причиной такого ТПЦНС. Еще в 3 наблюдениях эпилептический приступ формировался на фоне сепсиса, септического шока. В 2 наблюдениях эпилептические приступы, как уже было упомянуто выше, формировались на фоне отека мозга, обусловленного развитием соматогенного делирия. Причины эпилептических приступов в оставшихся 4 наблюдениях точно установлены не были, однако с высокой долей вероятности они явились следствием нарушений электролитного баланса (гипонатриемия, гипокальциемия, гипогликемия, дегидратация), выявленные в момент поступления пациентов в ОРИТ.

Формирование у пациентов с ЗСК инсульта ишемического и геморрагического типа сопряжено с количеством тромбоцитов (тромбоцитопения), тромбозами мозговых сосудов, васкулитами, антифосфолипидным синдромом, ДВС-синдромом и гнойным менингитом [3, 7, 11]. При онкогематологическом заболевании наблюдаются такие формы тромбоцитопении, как гипопродукционные и тромбоцитопении потребления. Гипопродукционные формы связаны с метаплазией костного мозга, уменьшением в нем общей массы мегакариоцитов. Такая форма тромбоцитопении характеризуется амегакариоцитозом костного мозга. Амегакариоцитоз может быть обусловлен как самим лейкозным процессом и метаплазией костного мозга, так и вторичной аплазией костного мозга при интенсивной цитостатической терапии. Тромбоцитопения потребления связана либо с развитием острого или подострого ДВС-синдрома, либо с тромботической тромбоцитопенической пурпурой. При тромбоцитопении потребления происходит депонирование больших масс функционально наиболее активных тромбоцитов в микроциркуляторном русле (преимущественно в шоковых органах), в циркуляции же остаются наименее активные и функционально неполноценные тромбоциты, не способные обеспечивать полноценный гемостаз. В ряде исследований тромбоцитопения названа в качестве одного из предикторов развития неврологических осложнений у больных с ЗСК [12—18]. В нашем исследовании количество пациентов основной группы (с ТПЦНС) с тромбоцитопенией статистически значимо превышало количество пациентов с тромбоцитопенией группы сравнения (без ТПЦНС), что указывает на значение тромбоцитопении в развитии геморрагического инсульта при ЗСК. В то же время в качестве причины инсульта по ишемическому типу, как уже было указано выше, выступают тромбозы сосудов головного мозга, формирующиеся на фоне нарушения реологических свойств крови, вызванных патологическими процессами (ДВС-синдром, васкулиты, нейролейкемия и пр.), сопровождающими течение онкогематологических заболеваний.

Массивная антибиотикотерапия обладает нейротоксическим эффектом [19—20]. К нейротоксическим проявлениям относятся: полинейропатии, парестезии, офтальмопатии, дисгевзия, эпилептические приступы, периферические нейропатии, ототоксичность. С усложнением и увеличением комбинации антибиотиков побочные эффекты кумулируются и увеличивают вероятность формирования ТПЦНС.

Нейротоксичность препаратов полихимиотерапии отмечалась многими авторами [21, 22]. Среди осложнений нервной системы, связанной с нейротоксичностью препаратов полихимиотерапии, имеется целый спектр патологических состояний: от парестезий до тяжелой энцефалопатии и эпилептических приступов. При увеличении количества препаратов полихимиотерапии их нежелательные эффекты суммируются, что является фактором, способствующим манифестации ТПЦНС у пациентов с ЗСК.

Фактором, осложняющим течение ТПЦНС, являются психотические расстройства. Как уже указывалось, по нашим данным у 20,6% больных ТПЦНС сопровождались развитием делириозного помрачения сознания. По сведениям ряда авторов [23—28], формирование делирия при ТПЦНС связано, в частности, с геморрагическим и ишемическим инсультом. С делирием связано также увеличение риска когнитивных расстройств, увеличение продолжительности госпитализации и повышение госпитальной летальности [29, 30]. Как указывает Q. Shi и соавт. у пациентов с делирием, сопровождающим инсульт, риск стационарной однолетней смертности значимо больше по сравнению с пациентами, перенесшими инсульт без делирия. Сроки стационарного лечения больных с инсультом и делирием в среднем на 9 дней больше и у них в 3 раза выше необходимость в реабилитации в специализированных учреждениях [28]. Согласно имеющимся исследованиям от типа делирия зависит исход инсульта [31]. При плохо распознаваемом гипоактивном типе делирия постинсультный прогноз хуже, поскольку имеется повышенный риск возникновения пролежней и инфекционных осложнений, гиперактивный тип делирий распознается легче, соответственно его лечение начинается раньше, что улучшает общий исход лечения.

Нами также выявлено, что статистически значимую роль в манифестации ТПЦНС играла неврологическая отягощенность пациентов основной группы, отраженная в анамнезе госпитализируемых в гематологический стационар пациентов: эта неврологическая отягощенность явилась своего рода фоном, способствовавшем развитию ТПЦНС.

Таким образом, развитие ТПЦНС в процессе лечения пациентов с ЗСК представляет собой самостоятельную проблему в гематологической практике, и требует дальнейшего изучения.

Заключение

В процессе стационарного лечения у больного с ЗСК может развиться ТПЦНС. Это жизнеугрожающее осложнение, требующее оказания медицинской помощи в условиях ОРИТ, нарушает намеченный план терапии и сказывается на результатах лечения гематологического заболевания в целом. Основными видами ТПЦНС у больных с ЗСК были: эпилептический приступ, ишемический и геморрагический инсульт, а также менингоэнцефалит. Выявлены ассоциированные с развитием ТПЦНС в процессе лечения ЗСК 4 независимых предиктора: массированное антибактериальное (при более 5 препаратах) и химиотерапевтическое (при более 4 препаратах) воздействие, тромбоцитопения и манифестация делирия, и один фактор риска — неврологическое расстройство в анамнезе больного. Эти независимые признаки нужно принимать во внимание и мониторировать в процессе лечения ЗСК, поскольку каждый из них увеличивает риск развития ТПЦНС. Развитие данной работы связано с дальнейшим исследованием валидности в повседневной клинической практике найденных неблагоприятных признаков, ассоциированных с развитием ТПЦНС при лечении больных с ЗСК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.