Инсульт является второй по частоте причиной смертности, ведущим фактором стойкой инвалидизации и когнитивных нарушений у больных с неинфекционными заболеваниями. Тяжесть бремени инсульта возрастает по мере увеличения и постарения населения, в период 1990—2010 гг. абсолютные показатели заболеваемости, смертности и инвалидизации после инсульта возросли во всех странах мира. Улучшение медицинской помощи, вероятно, является одним из важных факторов, определяющих увеличение в популяции числа больных, перенесших инсульт [1]. Более ¹/₃ больных, выживших после инсульта, имеют ограничения функционирования, причем если в прошлом основной интерес был направлен на двигательные нарушения, то в последние годы все большее внимание привлекают когнитивные нарушения (КН). В раннем восстановительном периоде при поражении левого полушария выявляются КН в виде нарушений речи и памяти, правого полушария — зрительно-пространственных функций. Повреждение гиппокампа и левой затылочной области сопровождается расстройствами номинативной функции речи и памяти, в то время как повреждение этих областей справа проявляется нарушениями зрительно-пространственных функций. Поражение коры надкраевой и угловой извилин, постцентральной извилины, оперкулярной коры левого полушария приводит к нарушениям праксиса и гнозиса различных модальностей. Следовательно, когнитивные способности после инсульта страдают в соответствии с распределением функций в коре головного мозга [2, 3].

В результате снижения смертности от инсульта увеличилось число выживших, имеющих КН. Выжившие после инсульта имеют повышенный риск развития КН. Метаанализ ряда клинических исследований показал, что каждый 10-й пациент имел деменцию до первого инсульта, у каждого 10-го вскоре после первого инсульта развилась деменция, у каждого 3-го деменция диагностирована после повторного инсульта [4, 5]. Показано, что у 83% выживших после инсульта выявляются нарушения по крайней мере в одном, в то время как у 50% — в нескольких (>3) когнитивных доменах [6]. Важно, что у 71% пациентов с хорошим функциональным восстановлением спустя 3 мес после инсульта наблюдались нарушения памяти, зрительно-конструктивных или исполнительных функций.

До настоящего времени не сформировано единого подхода к лечению КН после инсульта. Некоторые из лекарственных препаратов, используемых при болезни Альцгеймера, показали положительное действие на постинсультные КН. В отличие от болезни Альцгеймера, при которой преобладает нейродегенеративный процесс, патогенетические основы сосудистых КН весьма многообразны: к ним приводят церебральная микроангиопатия, мультиинфарктное поражение, микро- и макрогеморрагии, причем существенное значение имеют локализация очагов, церебральная амилоидная энцефалопатия, другие патологические состояния. Препараты, используемые при деменции альцгеймеровского типа, оказывали положительное действие на некоторые когнитивные функции, например исполнительные, но недостаточно влияли на гностические процессы и повседневное функционирование у пациентов с сосудистыми КН [7—10]. Поэтому продолжаются поиск методов эффективной терапии, попытки включения препаратов других групп на основании изучения патогенетических механизмов.

Одним из направлений терапии больных с постинсультными КН является нейропротекция, к наиболее перспективным относится подавление эксайтотоксичности — токсического действия глутамата, опосредованного активацией большого количества ионотропных рецепторов и каналов, включая рецептор N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецептор) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA-рецептор), взаимодействие этих рецепторов и каналов до настоящего времени недостаточно изучено [11, 12]. Антагонист NMDA-рецепторов мемантин, который слабо блокирует ионный канал, нашел широкое применение в лечении КН не только при нейродегенеративных заболеваниях, но и после инсульта [13].

Продолжается поиск новых препаратов, влияющих на глутаматную нейротрансмиссию. Механизм действия препарата Ампассе основан на взаимодействии с AMPA-глутаматными рецепторами, таким образом, препарат предотвращает активацию, но не блокирует полностью NMDA-рецепторы, модулируя глутаматергическую нейротрансмиссию, т.е. включается в процесс снижения эксайтотоксичности на более раннем этапе по сравнению с мемантином. Препарат оказался эффективным при хронических цереброваскулярных нарушениях, что продемонстрировано в ряде клинических исследований [14, 15].

Цель исследования — изучение эффективности применения препарата Ампассе в процессе комплексной реабилитации у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ) на втором (стационарном) этапе.

Материал и методы

Исследование проведено в неврологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в июне—октябре 2021 г., исследование являлось рандомизированным, контролируемым в параллельных группах, был использован метод независимой последовательной рандомизации в группы лечения. Проведение исследования было одобрено независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (протокол №1 от 14.01.21).

Критерии включения в исследование: мужской и женский пол; подписанное информированное согласие на участие в исследовании; перенесенный ИИ в срок от 1 до 6 мес (ранний восстановительный период ИИ); возраст старше 18 и менее 80 лет; наличие когнитивного дефицита (>20, но <28 баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE)); желание пациентов заниматься восстановлением нарушенных функций.

Критерии невключения в исследование: выраженные эмоционально-аффективные нарушения (11 баллов и более по субшкалам тревоги и/или депрессии по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), <10 баллов по шкале депрессии Бека — ШДБ); выраженные когнитивные нарушения, препятствующие выполнению инструкций (<20 баллов по шкале MMSE); выраженные речевые расстройства, препятствующие пониманию и выполнению заданий; наличие общих противопоказаний к проведению реабилитационных мероприятий; низкий уровень мотивации к участию в реабилитационных занятиях. Критерии исключения из исследования: несоблюдение протокола исследования; отклонение от протокола исследования.

В исследование были включены 60 пациентов — 28 женщин и 32 мужчины в возрасте от 43 до 76 лет (средний — 58,4±9,1 года), впервые перенесших ИИ в бассейне средней мозговой артерии в срок от 1 до 12 мес (средний — 4,7±3,5 мес). У 27 пациентов имелся правосторонний, у 33 — левосторонний ИИ. При поступлении в сосудистый центр при оценке величины и локализации очага инсульта по шкале Alberta Stroke Program Early CT score (ASPECTS) у 18 пациентов выявлена корковая локализация очага, захватывающая не более чем одну из зон — М4, М5 или М6, у 19—20 — одну из зон М1—М6, у 23 — сочетание поражения одной из зон коры и одной подкорковой зоны. В момент развития ИИ тяжесть по шкале инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) составляла 10,0 [8,0; 12,0] балла, что соответствовало среднетяжелому инсульту. При поступлении в неврологическое отделение МОНИКИ для реабилитации оценка по NIHSS составила 3,0 [1,0; 5,0] балла. У всех пациентов сохранялся спастический гемипарез, преимущественно выраженный в руке со снижением силы до 3—4 баллов, у 15 из 33 пациентов с левополушарным ИИ имелись речевые нарушения в виде элементов моторной, акустико-мнестической, семантической афазии, не препятствовавшие реабилитационным занятиям. Оценка по модифицированной шкале Ренкина составляла 3,0 [2,0; 3,0] балла. При анализе факторов риска инсульта выявлено, что все пациенты страдали артериальной гипертонией и получали постоянную антигипертензивную терапию двумя лекарственными препаратами из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецептора ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, индапамида со стабилизацией артериального давления на целевых показателях. У 15 пациентов причиной развития кардиоэмболического ИИ была фибрилляция предсердий, 7 из них принимали варфарин для вторичной профилактики инсульта, остальные — прямые оральные антикоагулянты. У 22 пациентов имелся сахарный диабет II типа, 17 получали пероральную сахароснижающую терапию метформином, 5 — лираглутидом, дулаглутидом с поддержанием уровня гликемии натощак в пределах 5,9—6,5 ммоль/л. У 23 пациентов мужского пола в анамнезе курение табака, 12 прекратили курить за 1—5 лет до развития инсульта, остальные — после его развития.

Больные были разделены на две группы: в 1-ю группу включены 30 пациентов, которые наряду с базисной терапией и реабилитационными мероприятиями ежедневно получали препарат Ампассе (внутривенно струйно медленно) 25 мг (5,0 мл), длительность лечения 15 дней. Пациенты 2-й группы получали только базисную терапию и реабилитационные мероприятия. Все пациенты полностью прошли все процедуры обследования и лечения, никто досрочно не покинул исследование.

Всем пациентам проводилось стандартное реабилитационное лечение, включающее занятия с логопедом, занятия лечебной физкультурой с врачом и методистом, а также с использованием реабилитационных тренажеров, с психологом по когнитивному тренингу по стандартным программам с использованием компьютерных программ («Нейроника», регистрационное удостоверение РЗН №РЗН 2017/6068 от 20.11.18). Когнитивные тренинги предусматривали упражнения на восстановление внимания, памяти, зрительно-пространственного мышления. Длительность тренингов составляла от 15 до 30 мин ежедневно 1—2 раза в день в зависимости от самочувствия пациента, в курс входили 8—10 занятий. Продолжительность курса реабилитации — 15 дней.

Пациенты обеих групп получали лекарственную терапию, направленную на вторичную профилактику ИИ, — антиагрегантные (ацетилсалициловая кислота 100—150 мг/сут — 39 пациентов, клопидогрель 75 мг/сут — 6) или антикоагулянтные препараты (варфарин под контролем МНО — 7, апиксабан, дабигатран — 8), все пациенты принимали антигипертензивные средства, лишь 12 принимали гипохолестеринемические препараты (аторвастатин, розувастатин).

Протокол исследования предусматривал общеклинический и неврологический осмотр, тестирование с использованием ряда нейропсихологических шкал при поступлении, до начала активной терапии (день 0) и спустя 7 дней после окончания курса реабилитации и введения препарата Ампассе пациентам 1-й группы (день 21).

На предварительном этапе пациентам проводилось скрининговое тестирование с помощью шкалы MMSE для исключения пациентов с деменцией. Средний балл составил 26,3±2,2, что подтверждало наличие постинсультных умеренных КН и отсутствие деменции. Для оценки когнитивных функций использовали Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [16]; тест Струпа [17] для оценки гибкости/ригидности контроля когнитивных функций (ТС-Р) и вербальности (ТС-В); субтест 9 теста Векслера кубики Кооса (КК) [18, 19]. Для оценки эмоционального состояния использовали шкалы HADS [20], ШДБ [21]. Для оценки эффективности двигательного восстановления использовали тест двигательной активности руки (англ.: Action Research Arm Test, ARAT) [22].

Первичной конечной точкой исследования было увеличение числа пациентов с возросшей оценкой по шкале MoCA к концу 3-й недели лечения по сравнению с исходными значениями. Вторичной конечной точкой было увеличение числа пациентов со снижением уровня ригидности по данным ТС-Р и с нарастанием показателя по данным КК.

Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ StatPlus Pro 7.3.0. Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M±SD), категориальные порядковые — в виде медианы и квартилей (Me [Q1, Q3]). Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Д’Агостино—Пирсона. При анализе качественных порядковых данных, распределенных по закону, отличному от нормального закона распределения, применяли непараметрический тест Уилкоксона для зависимых выборок, для сравнения двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни. Для сравнения категориальных переменных двух независимых выборок использовали критерий χ². Статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05.

Результаты

Результаты исследования когнитивных, тревожно-депрессивных и двигательных тестов до начала курса нейрореабилитации и после его окончания представлены в табл. 1. Как видно из приведенных данных, до начала лечения статистически значимых отличий показателей между группами не выявлено (p>0,05).

Таблица 1. Результаты оценки когнитивных функций, эмоционального состояния и моторики верхней конечности до и после курса нейрореабилитации у обследованных больных (баллы)

Примечание. * — различия между днем 0 и днем 21 (p).

После окончания курса нейрореабилитации 26 (86,7%) пациентов 1-й группы и 23 (76,7%) — 2-й группы отметили улучшение самочувствия, повышение настроения, улучшение памяти и внимания, расширение возможностей самообслуживания, остальные пациенты не отметили существенного изменения самочувствия, причем отрицательных оценок терапии отмечено не было. При проведении нейропсихологического тестирования было отмечено статистически значимое увеличение оценки по шкале MoCA у пациентов 1-й группы — в среднем на 2 балла, в то время как у пациентов 2-й группы значимой динамики отмечено не было. Выявлено статистически значимое отличие доли больных, у которых произошло увеличение показателя MoCA после курса лечения в 1-й группе по сравнению со 2-й (χ²=22,528, p<0,001). У больных 1-й группы отмечено значительное повышение показателя гибкости когнитивных процессов по данным ТС-Р после проведенного лечения. Статистически значимо снизился уровень ригидности по ТС-Р у больных 1-й группы по сравнению со 2-й (χ²=8,297, p=0,004). В отношении вербальности изменения отсутствовали в обеих группах.

Оценка процессов анализа и синтеза по КК продемонстрировала статистически значимое улучшение их протекания у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й. Число больных, у которых была отмечена положительная динамика по КК, оказалось статистически значимо больше в 1-й группе (χ²=4,344, p=0,038).

При изучении эмоционального состояния включенных пациентов по HADS не было выявлено заметных отклонений. Хотя показатели уровня тревожности и депрессии у больных обеих групп до и после курса нейрореабилитации статистически значимо не изменились, у пациентов 1-й группы изменение показателей происходило в сторону уменьшения, а во 2-й группе — увеличения. Число пациентов, у которых в результате терапии произошло снижение уровня тревожности по HADS, статистически значимо преобладало в 1-й группе (χ²=5,711, p=0,017). Выявлено статистически значимое снижение уровня депрессии по ШДБ у пациентов 1-й группы, в 1-й группе обнаружено статистически значимо больше пациентов со снижением уровня депрессии на 4 балла и более по ШДБ (χ²=10,756, p=0,002) по сравнению со 2-й группой.

Поскольку у всех пациентов имелись моторные постинсультные нарушения в виде спастического геми- или монопареза в руке, оценивалась динамика двигательных расстройств в процессе реабилитации. По данным теста ARAT, исходно функция руки у пациентов обеих групп была нарушена в равной степени. После курса лечения у пациентов 1-й группы отмечено статистически значимое увеличение показателя, в то время как во 2-й группе увеличение было незначимым. Число пациентов с улучшением двигательной функции руки оказалось значительно выше в 1-й группе (χ²=4,286, p<0,039).

Было проанализировано изменение показателей когнитивных доменов теста MoCA в процессе нейрореабилитации (табл. 2). Исходно показатели когнитивных доменов не различались у пациентов двух групп, за исключением отсроченного воспроизведения, отражающего переход информации из оперативной в долговременную память, который был ниже у пациентов 1-й группы. По ряду доменов показатели имели максимальное значение и не изменились в процессе нейрореабилитации («зрительно-пространственные/исполнительные навыки», «называние», «ориентация», «абстрагирование»), в то время как по доменам «внимание», «речь», «отсроченное воспроизведение» после курса реабилитации больных 1-й группы заметно улучшались, а во 2-й группе оставались без изменения. По домену «речь» у статистически значимо большего числа пациентов 1-й группы наблюдалось улучшение (χ²=9,900, p=0,002). Еще большее отличие между ОГ и КГ выявлено по домену «отсроченное воспроизведение» (χ²=37,677, p<0,001).

Таблица 2. Показатели когнитивных доменов теста MoCA до и после курса нейрореабилитации у обследованных больных (баллы)

Примечание. * — различия между днем 0 и днем 21 (p); N/A — не исследовалось; ЗКИН — зрительно-пространственные/исполнительные навыки, НАЗ — называние, ВНИМ — внимание, РЕЧЬ — речевая функция, АБСТР — абстрагирование, ОТСР — отсроченное воспроизведение, ОРИЕНТ — ориентация в месте и времени.

Обсуждение

Таким образом, в результате проведенного рандомизированного исследования в параллельных группах пациентов с постинсультными КН, получавших нейрореабилитацию, включавшую когнитивные тренинги, занятия с психологом и логопедом, двигательную реабилитацию, в течение сравнительно короткого курса восстановительного лечения сроком 15 дней у абсолютного большинства больных было отмечено субъективное улучшение самочувствия, повышение умственной работоспособности и самообслуживания. В результате использования батареи нейропсихологических тестов выявлено, что у пациентов, в комплексной терапии получавших внутривенное введение препарата Ампассе в дозе 25 мг (5,0 мл), 15 введений, было выявлено статистически значимое улучшение когнитивных функций. Это было подтверждено увеличением общей оценки по тесту MoCA на 2 балла, а также повышением результатов оценки по отдельным когнитивным доменам («внимание», «речь», «отсроченное воспроизведение»), по сравнению со 2-й группой.

КК направлен на оценку таких мыслительных операций, как анализ и синтез на невербальном уровне, что позволяет снизить влияние уровня образования на результаты тестирования обследуемых. У пациентов 1-й группы выявлено улучшение показателя выполнения КК, что свидетельствовало об укреплении аналитико-синтетических функций мышления, а также о повышении гибкости мышления, о чем свидетельствовала динамика выполнения ТС-Р, который был предложен для объективизации «когнитивного стиля», т.е. оценки соотношения гибкости и ригидности когнитивного контроля при переключении с вербального на визуальный путь переработки информации в условиях когнитивного конфликта, созданного исследователем. При этом ригидный контроль свидетельствовал о трудностях перехода от вербальных функций к сенсорно-перцептивным, в то время как гибкий — об относительной легкости переключения вследствие высокого темпа протекания нейродинамических процессов. Дополнительный показатель — «вербальность», высокие значения этого показателя свидетельствуют о преобладании словесного способа переработки информации, низкие — о преобладании сенсорно-перцептивного, что интерпретируется как степень независимого функционирования познавательного процесса. Таким образом, полюсами когнитивного стиля являются гибкий контроль и сильная автоматизация или жесткий контроль и слабая автоматизация познавательных функций. Как следует из приведенных данных, применение Ампассе способствовало увеличению гибкости мышления и усилению автоматизации когнитивных процессов у наших пациентов. Показатель «вербальность» статистически значимо не изменялся в обеих группах, что указывало на сохранение характерного для индивидуума способа переработки информации. В результате реабилитации у пациентов основной группы со спастическим парезом мышц верхней конечности произошло статистически значимое увеличение оценки функций руки по шкале ARAT. Полученные результаты могут свидетельствовать о единстве процессов восстановления нарушенных функций, а также о тесной связи функций руки с когнитивной сферой.

Возникновение инсульта является существенным фактором риска, после цереброваскулярной катастрофы риск развития деменции возрастает от 2 до 9 раз. У пациентов, у которых после ИИ наблюдались умеренные КН, риск развития деменции был в 6 раз выше, чем у пациентов с легкими КН или без них [3, 4, 23]. Эти исследования актуализируют задачу восстановления нарушенных функций в постинсультном периоде, поскольку при отсутствии лечения сосудистые КН имеют тенденцию прогрессировать. Спонтанное восстановление после инсульта, как правило, не наступает или бывает далеко не полным, что подчеркивает роль реабилитации [24].

Нейропластичность — естественный процесс, протекающий в мозге на протяжении всей жизни. ИИ является одной из главных причин инвалидизации и большой социальной проблемой, поэтому исследования, посвященные нейропротекции и нейропластичности в острой фазе ИИ, активно идут все последние десятилетия. Восстановление после инсульта напрямую связано со способностью мозга к восстановлению структурной и функциональной организации нервных связей на месте поврежденных. Показано, что неинтервенционные воздействия существенно повышали эффективность и скорость восстановления после инсульта. Сочетание таких воздействий и лекарственной терапии активирует восстановление нарушенных функций мозга. В настоящее время изучены лекарственные реабилитационные стратегии, включавшие цитиколин, флуоксетин, ниацин, леводопу и некоторые другие препараты [25, 26]. Одним из перспективных направлений стимуляции нейропластичности является воздействие на глутаматную нейротрансмиссию, которая и в нормальных условиях является одним из ведущих механизмов нейропластичности. В настоящее время для этих целей применяется мемантин [27], но идет поиск других терапевтических подходов. В нашем исследовании с целью повышения эффективности неинтервенционного воздействия был использован препарат Ампассе, взаимодействующий с AMPA-глутаматными рецепторами.

Заключение

Применение Ампассе повысило эффективность когнитивной и моторной реабилитации у больных с постинсультными нарушениями. В результате применения препарата в комплексной программе реабилитации за сравнительно короткий период занятий было получено статистически значимое улучшение основных когнитивных процессов, отмечено также положительное влияние препарата на нейродинамические процессы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.