Хроническая ишемия мозга (ХИМ) относится к наиболее распространенным диагнозам, устанавливаемым отечественными клиницистами в повседневной практике, в частности в 2017 г. было официально зарегистрировано >6,5 млн больных с ХИМ [1], что даже с учетом возможной гипердиагностики демонстрирует широкую представленность хронических расстройств мозгового кровообращения во взрослой популяции.

ХИМ представляет собой гетерогенное сосудистое многоочаговое или диффузное поражение головного мозга вследствие прогрессирующего хронического нарушения кровоснабжения на фоне артериальной гипертензии, атеросклероза, сахарного диабета, фибрилляции предсердий и других заболеваний, проявляющееся разнообразными неврологическими и нейропсихическими нарушениями. Важнейшими факторами развития ХИМ являются микроангиопатии с патологией сосудов небольшого калибра, наиболее уязвимые среди которых — длинные перфорантные сосуды головного мозга, кровоснабжающие его подкорковые и глубинные отделы [2]. К основным морфологическим изменениям при ХИМ относятся лейкоареоз, наиболее рано наблюдаемый перивентрикулярно и в глубинных отделах полушарий [3, 4], микрокровоизлияния и немые инфаркты [5, 6]. Все эти изменения приводят к функциональной дезинтеграции различных областей и отделов коры головного мозга, что влияет на темп познавательной деятельности, концентрацию внимания и исполнительные функции [7].

Начальные стадии хронической цереброваскулярной патологии, обусловленной диффузным и многоочаговым поражением головного мозга, характеризуются разнообразными неспецифическими жалобами, лидирующими среди которых являются шум в ушах, несистемное головокружение, наряду с рассеянностью, утомляемостью и снижением работоспособности [4, 8, 9]. Когнитивные расстройства рассматриваются как основной маркер тяжести ХИМ, однако они не являются единственными проявлениями заболевания среди широкого спектра полиморфных нарушений у этих пациентов [3, 4, 7]. К наиболее ранним и частым некогнитивным проявлениям ХИМ относятся головокружение, шум и звон в голове или ушах и повышенная утомляемость [4, 8], причем именно субъективный шум в ушах, или тиннитус (лат. tinnire), представляет собой наиболее сложный для терапевтического воздействия клинический феномен.

Тиннитус является частой жалобой пациентов в практике врачей разных специальностей, симптомом целого спектра патологических состояний, и имеет большое медико-социальное значение из-за своей широкой распространенности и существенного влияния на повседневную активность, психоэмоциональное состояние и качество жизни этой категории больных. Шум в ушах чаще наблюдается у людей среднего возраста [10, 11], и, согласно данным метаанализа 39 исследований, может достигать 42,7% [12].

Одной из причин возникновения тиннитуса являются хронические формы цереброваскулярных заболеваний, число которых в последние годы неуклонно растет, в том числе среди лиц более молодого возраста на фоне артериальной гипертензии, сахарного диабета и других широко распространенных в популяции заболеваний. Важно отметить, что сосудистый фактор также вносит весомый вклад в развитие острой нейросенсорной тугоухости, приводящей к субъективному ушному шуму, особенно при наличии у пациента цереброваскулярной патологии. Это обусловлено как поражением рецепторов внутреннего уха вследствие ишемии и нарушения трофического обеспечения, гипоксии лабиринта в связи с атеросклеротическими изменениями, так и развивающимися патологическими изменениями центральных отделов слухового анализатора [13], и свидетельствует о необходимости лечения не только периферических расстройств у данной категории больных. Наиболее уязвимыми в связи с этим оказываются пациенты старших возрастных групп с ХИМ, у которых происходит нарушение разнообразных биологических процессов, анатомо-функциональные изменения, микро- и макроангиопатия, приводящие к ухудшению кровоснабжения головного мозга, и наблюдается частая представленность как цереброваскулярных заболеваний, так и тиннитуса.

Пятая часть пациентов с шумом в ушах нуждается в терапевтической коррекции [10]; как правило, используется комплексное воздействие, включающее широкий спектр лекарственных средств различных фармакологических групп, выбор которых основан на наиболее вероятном механизме развития тиннитуса, физические и психотерапевтические методы лечения [10, 11]. С другой стороны, эти пациенты часто не получают реальной помощи как в связи с обращением к узкопрофильным специалистам, недооценкой предъявляемых жалоб и недостаточно эффективной диагностикой вызвавших его причин, так и вследствие отсутствия на сегодняшний день терапевтических средств с высоким уровнем доказанной эффективности, уровень убедительности/достоверности которой не превышает C (IV) [14]. В частности, согласно проведенному в Великобритании опросу пациентов [15], обращавшихся с жалобами на ушной шум, в 67,7% случаев врач не назначал какого-либо лечения.

Терапия больных с хронической цереброваскулярной патологией должна быть направлена на патогенетические механизмы развития заболевания, учесть весь спектр которых в реальной клинической практике не всегда представляется возможным. Современное понимание этиологии и патогенеза развития ХИМ предполагает активное воздействие в первую очередь на функциональное состояние церебральных артерий небольшого калибра. Одним из немногих лекарственных средств, имеющих доказанное влияние на микроциркуляцию головного мозга, является ницерголин (Сермион) — гидратированное полусинтетическое производное эрголина [16]. Клиническая эффективность этого препарата определяется его основными фармакологическими свойствами: α1-адреноблокирующим действием, снижением агрегации тромбоцитов и улучшением гемореологических показателей крови, что приводит к повышению церебрального кровотока и способствует увеличению доставки кислорода находящимся в состоянии гипоксии и ишемии нейронам, и прямым активизирующим влиянием на основные нейротрансмиттерные системы головного мозга (ацетилхолинергическую, норадренергическую, дофаминергическую) [17].

Ницерголин был разработан в конце 60-х годов прошлого века, а с начала 70-х годов стал широко использоваться как лекарственное средство при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга [18]. На сегодняшний день проведено большое количество клинических исследований [17—26], продемонстрировавших безопасность, хорошую переносимость и эффективность применения ницерголина у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией, в частности в широкомасштабном открытом исследовании [21] реальной клинической практики с участием 10 488 пациентов в возрасте 55 лет и более, имеющих разнообразные сердечно-сосудистые заболевания (артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, нарушение сердечного ритма, сахарный диабет и др.). В систематическом обзоре и метаанализе M. Fiorovanti и соавт. [18] 29 рандомизированных контролируемых исследований с участием около 2500 пациентов в возрасте от 48 лет до 81 года, принимающих Сермион в дозе 30 и 60 мг/сут на протяжении 3—24 мес, убедительно показан сопоставимый с плацебо профиль безопасности Сермиона, а частота прекращения данного лечения существенно ниже, чем при приеме других препаратов.

В последнее десятилетие наблюдается отчетливый интерес к более широкому клиническому применению Сермиона [17, 25, 27, 28], что обусловлено разнообразным спектром его терапевтического действия и мультимодальным влиянием на метаболические, гемодинамические процессы, гемореологические показатели и нейротрансмиттерные системы головного мозга. Иностранные клиницисты [22, 29] неоднократно демонстрировали статистически значимое положительное влияние Сермиона на выраженность головокружения и шума в ушах и/или голове у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, в частности, в исследовании T. Akisada [29] показано существенное уменьшение выраженности указанных симптомов более, чем у половины пациентов через 8 нед применения ницерголина. Эти данные стали основанием для проведения открытого наблюдательного несравнительного исследования с целью изучения эффективности и переносимости препарата Сермион при лечении пациентов с ХИМ и шумом в ушах.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 56 пациентов с ХИМ и жалобами на шум в ушах на протяжении не менее последних 3 мес (35 женщин и 21 мужчина, средний возраст 51,1±8,7 года). Критериями включения были возраст от 18 лет, наличие тиннитуса и установленных факторов риска цереброваскулярной патологии (артериальной гипертензии, атеросклероза, дислипидемии, ожирения, сахарного диабета 2-го типа и нарушения ритма сердца), компенсированных на момент исследования, подписанное информированное согласие на участие в данном исследовании в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации.

Критерии невключения: заболевания наружного и среднего уха, дисфункция слуховой трубы, повышенная чувствительность или индивидуальная непереносимость Сермиона, прием последние 2 мес препаратов, обладающих вазоактивными, антиоксидантными, ноотропными или иными метаболическими эффектами; прием ототоксических препаратов в анамнезе; наличие психических, онкологических и любых соматических болезней в стадии декомпенсации или иных состояний, угрожающих жизни или ухудшающих прогноз пациента, алкоголизм, наркомания, беременность, период грудного вскармливания, неспособность следовать инструкциям врача и продолжать рекомендуемую терапию.

Следует отметить, что все пациенты были проконсультированы отоларингологом и прошли аудиометрию и тимпанометрию, не выявивших значимых отклонений. Всем пациентам проводилось клиническое и неврологическое исследование с анализом анамнестических данных, лабораторные и инструментальные методы обследования (дуплексное исследование брахиоцефальных артерий (БЦА) и МРТ головного мозга с мощностью не менее 1,5 Тесла). Для объективизации клинических проявлений использовали общепринятые международные опросники: Tinnitus Handicap Inventory (THI) [30] для анализа выраженности тиннитуса и его влияния на повседневную жизнь человека и Tinnitus Reaction Questionnaire (TRQ) [31] для определения выраженности дистресса пациентов, связанного с шумом. Нейропсихологическое тестирование проводилось с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) и Монреальской шкалы когнитивной оценки (MoCA). Всем исследуемым назначался Сермион 30 мг перорально по 1 таблетке утром на протяжении 6 мес.

Опросники THI и TRQ применяли до начала лечения, через 3 мес терапии, сразу после окончания курса приема препарата Сермион, а также через 3 мес после окончания курса лечения. У всех пациентов до и после курса терапии анализировалось качество жизни и связанные с ней адаптационные нарушения с помощью анкеты SF-36 [32], модифицированной отечественными авторами (русскоязычная версия) [33]. Кроме того, после курса пройденного лечения все больные самостоятельно оценивали индекс удовлетворенности терапией — от 0 до 3 баллов: нет эффекта, недостаточный, хороший и отличный эффекты.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica 10 for Windows. Достоверность различий определялась с помощью параметрических и непараметрических методов статистики с использованием критериев Стьюдента и Уилкоксона—Манна—Уитни соответственно. За величину уровня значимости было принято значение 0,05, при котором различия или корреляции считались статистически значимыми.

Результаты

У всех обследованных пациентов с ХИМ отмечался шум в ушах умеренной выраженности (47,8±4,5 балла согласно опроснику THI). У 39,3% больных наблюдался постоянный тиннитус, у 60,7% — периодический. У большинства (78,6%) пациентов более выраженные слуховые феномены возникали в вечернее время и перед сном, также отмечалось длительное засыпание из-за шума в ушах и/или нарушение ночного сна. Более половины исследуемых сообщали о нарушении концентрации внимания (73,2%), замедлении скорости мышления («стал(а) медленнее соображать») (66,1%), снижении памяти на текущие события, ощущении «тумана в голове» (58,9%), повышенной утомляемости при обычных умственных и физических нагрузках (58,9%) и несистемном головокружении (51,7%).

При клинико-неврологическом обследовании пациентов значимых отклонений выявлено не было, у части больных наблюдалось симметричное оживление сухожильных и периостальных рефлексов на руках и ногах (58,9%) и хоботковый рефлекс (32,1%). Все пациенты были правильно ориентированы в месте и времени, не было отмечено нарушений интеллекта, мышления, праксиса и гнозиса. При инструментальном обследовании с помощью МРТ головного мозга в большинстве (92,8%) случаев обнаруживались расширение субарахноидальных пространств, небольшие очаги повышенного МР-сигнала на T2 и Flair МР изображениях без признаков перифокального отека и перивентрикулярный лейкоареоз (32,1%); при дуплексном исследовании БЦА наблюдались утолщение комплекса интима-медиа (28,6%), атеросклеротические бляшки (33,9%) без гемодинамически значимых препятствий кровотоку. Биохимический анализа крови обнаружил у большинства (85,7%) пациентов повышение показателей уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов. При нейропсихологическом тестировании с помощью шкалы MMSE было получено от 26 до 28 баллов и MoCA — от 25 до 28 баллов, что соответствовало легким и умеренным когнитивным нарушениям. 71,4% больных с ХИМ принимали препарат Сермион по 30 мг/сут на протяжении 6 мес, 28,6% — 3,5—5 мес, причем самостоятельная отмена рекомендованной терапии в подавляющем большинстве случаев была связана с существенным улучшением общего самочувствия у этих пациентов в виде снижения выраженности тиннитуса, уменьшения или отсутствия головокружения, улучшения умственной и физической активности и концентрации внимания. Важно заметить, что ни один из исследуемых не прекратил прием препарата Сермион в связи с возникшими побочными или нежелательными явлениями.

У всех пациентов с ХИМ на фоне терапии наблюдались положительные изменения в виде уменьшения выраженности тиннитуса и степени влияния его на повседневную активность и уровень дистресса, при этом существенный и достоверно лучший результат отмечался при приеме препарата Сермион на протяжении 6 мес (табл. 1). В частности, пациенты после полного курса терапии сообщали об отсутствии или легкой выраженности тиннитуса, об отсутствии влияния шума на их повседневную жизнь и негативной реакции или стресса в связи с его минимальными проявлениями (рис. 1).

Таблица 1. Динамика выраженности тиннитуса и его влияния на повседневную активность и уровень дистресса у пациентов с ХИМ при применении препарата Сермион

Примечание. * — статистически достоверно по сравнению с исходным показателем и показателем через 3 мес терапии (p<0,01), ** — статистически достоверно по сравнению с исходным показателем (p<0,05).

Рис. 1. Оценка выраженности тиннитуса и его влияния на повседневную активность и уровень дистресса у пациентов с ХИМ при применении препарата Сермион (баллы).

Аналогичная положительная динамика наблюдалась при оценке качества жизни исследуемых пациентов с помощью анкеты SF-36: достоверно лучшие результаты в отношении физического и психического компонентов здоровья наблюдались у пациентов после 6 мес приема препарата Сермион (табл. 2).

Таблица 2. Динамика качества жизни у пациентов с ХИМ при применении препарата Сермион

Примечание. * — статистически достоверно по сравнению с показателями в других группах (p<0,01), ** — статистически достоверно по сравнению с исходным показателем и показателем через 3 мес терапии (p<0,05).

Подавляющее большинство (78,6%) пациентов с ХИМ после курса терапии отмечали отсутствие или минимальную выраженность головокружения и улучшение общего самочувствия и когнитивных функций в виде повышения умственной активности, особенно при длительной и интенсивной интеллектуальной нагрузке, увеличения концентрации внимания и ощущения «ясной головы». Причем при приеме препарата Сермион в течение 6 мес это наблюдалось практически у всех (97,5%) больных, тогда как при более коротком курсе терапии — у 38,9%. При субъективной оценке пациентами клинической эффективности препарата Сермион (или индекс удовлетворенности терапией) достоверно бóльшие положительные изменения наблюдались при приеме препарата в течение 6 мес (рис. 2).

Рис. 2. Индекс удовлетворенности терапией препаратом Сермион в зависимости от длительности приема.

Анализ наличия и выраженности тиннитуса и степени его влияния на повседневную активность у больных с ХИМ через 3 мес после завершения курса терапии обнаружил устойчивый положительный результат у пациентов, принимающих Сермион на протяжении 6 мес, что достоверно отличалось от данных исследуемых, ранее завершивших курс лечения (табл. 3). Эти данные согласуются с полученными ранее результатами Кохрейновского обзора, демонстрирующими терапевтический эффект ницерголина уже через 2 мес после начала лечения и сохраняющиеся на протяжении 6 мес [34].

Таблица 3. Оценка выраженности тиннитуса и его влияния на повседневную активность у пациентов с ХИМ после приема препарата Сермион

Примечание. * — статистически достоверно по сравнению с показателем через 3 мес после завершения курса терапии в течение 3,5—5мес (p<0,05).

Все пациенты хорошо переносили пероральный прием препарата Сермион в дозе 30 мг/сут. Нежелательные побочные реакции при его применении возникали нечасто, были кратковременными, носили слабовыраженный характер, проходили самостоятельно и не требовали какой-либо коррекции или дополнительного вмешательства. В 16,1% случаев в первые 5—10 дней приема препарата Сермион наблюдалось усиление субъективных проявлений тиннитуса (интенсивности и длительности шума в ушах), чаще это возникало в первой половине дня, при этом не приводило в дальнейшем к отмене данной терапии. У 5,4% пациентов в начале лечения (на 1-й неделе) периодически возникало кратковременное чувство жара или прилива к лицу и груди (6,7%), отмечались более длительное засыпание (6,7%), сухость во рту (3,6%) и тошнота (1,7%). Важно отметить, что ни один пациент не высказал желания прекратить прием препарата Сермион в связи с указанными явлениями.

Обсуждение

Терапия пациентов с хроническим расстройством мозгового кровообращения и диффузным и многоочаговым поражением головного мозга должна быть направлена на контроль факторов сердечно-сосудистого и цереброваскулярного риска, лечение основного сосудистого заболевания, патогенетические звенья ишемии, в частности, на восстановление адекватной церебральной микроциркуляции и увеличение мозгового кровотока, а также на наиболее значимые клинические симптомы, среди которых шум в ушах занимает отдельное место, нередко переводя пациентов в разряд «неудобных» или «трудных». Несомненно, лекарственные средства с вазоактивным влиянием являются патогенетически обоснованными при ведении больных с ХИМ, среди которых Сермион представляет собой один из препаратов с доказанным мультимодальным эффектом и богатой историей успешного клинического применения, в основе которых лежат адекватное восстановление функционирования микроциркуляторного русла головного мозга и уменьшение биохимических и нейрофизиологических последствий гипоперфузии церебральной ткани [25, 35, 36].

Анализ результатов проведенного открытого наблюдательного несравнительного исследования применения препарата Сермион в дозе 30 мг/сут у пациентов с ХИМ и шумом в ушах продемонстрировал безопасность, хорошую переносимость и очевидный эффект данного лекарственного средства. Важно, что, поскольку наблюдается постепенное развитие терапевтического эффекта, курс приема препарата Сермион у пациентов с ХИМ должен быть адекватным по продолжительности, что позволит полностью раскрыть потенциал этого средства. Именно поэтому применение препарата Сермион на протяжение 6 мес продемонстрировало лучшие результаты в отношении как выраженности тиннитуса, степени влияния его на повседневную активность и уровень дистресса, так и повышения качества жизни больных, существенного улучшения общего самочувствия и когнитивных функций практически у всех исследуемых. Важно заметить, что терапевтическая эффективность препарата Сермион сохранялась через 3 мес после окончания лечения, а сами пациенты в бóльшей степени высказывали удовлетворение данным средством именно после 6-месячного курса лечения.

Особенностями фармакокинетики препарата Сермион являются линейный характер, не зависящий от возраста, низкий риск межлекарственного взаимодействия, широкое терапевтическое окно, что, несомненно, делает применение этого средства предсказуемым и удобным, а вместе с двойным путем выведения (почками — 80%, кишечником — 20%) — безопасным [34, 37]. При этом необходимо учитывать, что в начале терапии у пациентов может наблюдаться усиление выраженности и интенсивности шума в ушах, однако эти явления кратковременны, проходят самостоятельно и не требуют дополнительной коррекции, о чем необходимо заранее информировать больных для предотвращения самостоятельной отмены этого лекарственного средства.

Заключение

Актуальность проблемы ХИМ для неврологов и врачей других специальностей трудно переоценить. Широкая представленность тиннитуса в популяции, его негативное влияние на качество жизни и психоэмоциональный статус пациентов с ХИМ, как и отсутствие четких терапевтических алгоритмов ведения этой категории больных, предполагает выбор лекарственных средств с мультимодальным механизмом действия, позволяющих эффективно, безопасно и патогенетически обоснованно влиять на существующие нарушения, что имеет важное значение для этой категории больных.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author of this paper declare no conflict of interests.