Совет экспертов Российского кардиологического общества, Национального общества атеросклероза, Всероссийского общества неврологов, Ассоциации неврологов Санкт-Петербурга, Национального общества нейросонологии и церебральной гемодинамики.
Президиум экспертного совета: проф. И.А. Вознюк (Санкт-Петербург), проф. В.С. Гуревич (Санкт-Петербург), проф. Н.А. Шамалов (Москва)
Инсульт остается важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено его высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности.
Заболеваемость инсультом на территории РФ постоянно растет, несмотря на определенный успех в первичной профилактике, этот показатель вырос с 329,8 в 2008 г. до 428,0 в 2017 г.
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), среди которой доля инсульта составляет около 40%, опережает смертность от инфекционных и онкологических болезней. По оценкам ВОЗ, в 2012 г. от ССЗ во всем мире умерли 17,5 млн человек, что составило 31% от всей мировой смертности. Из этого числа 6,7 (38%) млн человек умерли от инсульта. Согласно опубликованным в 2016 г. статистическим данным, смертность от ССЗ в развитых Европейских странах варьирует среди мужчин от 275,2 во Франции до 480,7 случаев на 100 000 населения в Финляндии, среди женщин от 174,1 во Франции до 391,3 случаев на 100 000 населения в Греции [1]. В России смертность от ССЗ сохраняется на высоком уровне, составляя 578 случаев на 100 000 населения в 2018 г. В Федеральном проекте «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» поставлена задача снижения этого показателя до 450 случаев случаев на 100 000 населения к 2024 г.
Госпитальная летальность при всех видах острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в период с 2015 по 2017 г. находилась в интервале от 19,8 до 20,6%, при ишемическом инсульте (ИИ) — от 15,4 до 16,8%. Целевое значение больничной летальности от ОНМК к 2024 г. определено на уровне 14%.
Крайне важным обстоятельством является тот факт, что значительное число пациентов в течение 1-го года после ОНМК переносят повторное цереброваскулярное событие. В России, по данным на 2017 г., суммарный риск повторного инсульта в первые 2 года составляет от 4 до 14%, причем в течение 1-го месяца повторный ИИ развивается у 2—3% выживших после первого инсульта, в 1-й год — у 10—16%, далее — не менее чем у 5% ежегодно. Более часто повторные инсульты развиваются при атеротромботическом и кардиоэмболическом патогенетических подтипах.
Для решения поставленных в Федеральном проекте по борьбе с ССЗ задач необходимо более активно выявлять группы риска среди населения и проводить первичную и вторичную профилактику в соответствии с установленной группой риска, используя все современные достижения. Многофакторность этиологии и патогенетическая неоднородность процессов, приводящих к инсульту, определяют необходимость дифференцированной первичной и вторичной профилактики в зависимости от подтипа инсульта и коморбидных заболеваний. В результате международного исследования, проведенного в период с 2007 по 2015 г. в 32 странах, в котором оценивали факторы риска первого инсульта у 26 919 пациентов (INTERSTROKE, 2016) [2], было установлено, что 10 модифицируемых факторов определяют 90,7% популяционного риска всех типов инсульта. К этим факторам были отнесены:
— артериальная гипертония;
— недостаточная регулярная физическая активность;
— гиперлипидемия;
— диета (избыточное количество еды, соли, малое содержание пищевых волокон, нарушение режима питания);
— соотношение окружности талии и окружности бедер;
— психосоциальные факторы;
— наличие сердечной патологии;
— курение;
— злоупотребление алкоголем;
— сахарный диабет.
Изменение образа жизни, питания, антигипертензивная, антиагрегантная и гиполипидемическая терапия составляют основу первичной и вторичной профилактики ОНМК. Результаты ряда крупных исследований последних лет легли в основу пересмотра значимости липидснижающей терапии и изменений в рекомендациях по ее проведению. Данные двух крупных исследований FOURIER (2017) и IMPROVE-IT (2017) впервые показали, что достижение очень низкого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) сопровождалось достоверным снижением риска развития ССЗ без роста нежелательных побочных явлений, что послужило основанием для пересмотра целевых уровней ХС-ЛНП как основного маркера прогрессирования атеросклероза. В 2018 г. экспертами Национального общества атеросклероза, Российской ассоциации эндокринологов, Российского кардиологического общества было предложено ввести в систему стратификации сердечно-сосудистых осложнений дополнительную категорию «экстремального риска» с еще более низким целевым уровнем ХС-ЛНП, чем для пациентов очень высокого риска, используя для этого весь доступный арсенал гиполипидемических препаратов, включая ингибиторы PCSK9 [3]. Применительно к пациентам, перенесшим атеротромботический ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), к группе экстремального риска должны быть отнесены пациенты, страдающие сахарным диабетом (СД) или семейной гиперхолестеринемией.
Результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов, которые легли в основу пересмотра рекомендаций по гиполипидемической терапии у пациентов с ИИ и ТИА
Связь уровня холестерина и развития коронарных событий давно установлена, и «агрессивная» гиполипидемическая терапия входит в стандарты вторичной профилактики в этой группе пациентов. В противоположность этому связь риска инсульта и уровня холестерина не столь очевидна [4]. Результаты ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что назначение статинов снижает риск развития инсультов при отсутствии связи между исходным уровнем холестерина и вероятностью развития ИИ, что легло в основу представлений о плейотропном, независимом от уровня холестерина, эффекте статинов [5]. В результате этих представлений долгое время в реальной клинической практике пациентам, перенесшим ИИ, назначали низкие дозы статинов. Опровержением преимущественной роли плейотропного эффекта статинов в профилактике цереброваскулярных заболеваний послужили результаты недавно проведенных РКИ (FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES), в которых эффективность гиполипидемической терапии для профилактики инсультов была показана при назначении нестатиновых липидснижающих препаратов: эволокумаба и алирокумаба. В дополнение к этому глобальный метаанализ, включивший 23 РКИ [6], показал, что снижение ХС-ЛНП на каждый 1 ммоль/л ассоциировано со снижением общего риска инсульта на 21,1%, метаанализ, включивший все РКИ, в которых оценивался риск развития инсультов в зависимости от степени снижения холестерина, опубликованный в 2020 г. [7], показал, что относительный риск инсульта равен 0,851, 0,810 и 0,770 при снижении общего холестерина на 20, 30 и 40% соответственно. Таким образом, стратегия вторичной профилактики инсульта была пересмотрена в сторону необходимости агрессивного снижения уровня ХС-ЛНП. В то же время вопрос о конкретных дозах и сроках назначения гиполипидемической терапии в зависимости от подтипа и тяжести инсульта до конца не решен.
Результаты исследования SPARCL (агрессивное снижение уровня холестерина для предотвращения инсульта), опубликованные в 2006 г., легли в основу пересмотра стандартов вторичной профилактики ИИ в отношении тактики назначения статинов. Это первое исследование, позволившее оценить эффективность гиполипидемической терапии у пациентов с ИИ без коронарного атеросклероза. Результаты исследования показали, что назначение 80 мг аторвастатина пациентам с недавно перенесенным ИИ или ТИА приводит к снижению риска повторного инсульта по сравнению с плацебо: относительный риск (ОР)=0,84, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71–0,99, p=0,03. Кроме того, снижение риска достигало 33% и в подгруппе лиц со снижением уровня ХС-ЛНП более чем на 50% от исходного [8, 9]. В анализ был включен 4731 амбулаторный пациент, перенесший ИИ или ТИА в период 1—6 мес до включения в исследование, с умеренным неврологическим дефицитом, соответствующим значениям по модифицированной шкале Рэнкина от 0 до 3, без ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий и других источников кардиальной эмболии. Уровень ХС-ЛНП на момент включения в исследование был в диапазоне 2,6—4,9 ммоль/л. Для оценки эффективности терапии сравнивали дозу 80 мг аторвастатина ежедневно с плацебо, при этом период наблюдения составил 4,9 года. Несмотря на полученные доказательства эффективности агрессивной терапии статинами, внедрение результатов SPARCL в реальную клиническую практику должно учитывать ограничения данного исследования. Основываясь на критериях включения и исключения, полученные доказательства об эффективности и безопасности назначения высокодозной терапии аторвастатином не могут быть применены у пациентов в остром периоде инсульта (до 1 мес), с тяжелым неврологическим дефицитом (значения по шкале Рэнкина 4—5) и с кардиоэмболическим подтипом ИИ.
Вопрос о целесообразности назначения статинов для вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта остается нерешенным, однако результаты ряда исследований свидетельствуют об эффективности такой терапии. Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Северной Калифорнии и включившее анализ электронной базы данных с 2008 по 2012 г., показало эффективность такой профилактики при всех подтипах ИИ. В исследование были включены 6116 пациентов, перенесших инсульт, которым была назначена (или продолжена) терапия статинами в период госпитализации. Выявлено значимое снижение риска повторных инсультов в течение 3-летнего периода наблюдения при высокой приверженности терапии статинами в группах пациентов как без (n=4670), так и с фибрилляцией предсердий (n=1446). Эффективность терапии была оценена в данном исследовании не по уровню ХС-ЛНП, а по приверженности к назначенной терапии статинами, которую оценивали по соотношению таблеток, полученных в аптеке, к количеству прописанных таблеток. Авторы исследования считают, что пациентам с кардиоэмболическим инсультом, развившимся на фоне фибрилляции предсердий, должна быть назначена терапия статинами для вторичной профилактики, учитывая не только их гиполипидемическое действие, но и плейотропные эффекты, а также данные о снижении риска развития фибрилляции предсердий на фоне приема статинов [10—12].
Отсутствие РКИ, доказавших эффективность и безопасность назначения статинов с 1-х суток ОНМК, не позволяет дать однозначные рекомендации о сроках начала терапии. В то же время крайне высокий риск повторных цереброваскулярных событий именно в острейшем периоде лежит в основе рекомендаций как можно более раннего назначения статинов, особенно при атеротромботическом подтипе инсульта. Проведенный анализ данных наблюдения за 2770 пациентами из 11 центров, перенесших ТИА, выявил значительно более высокий 7-дневный риск развития ИИ в подгруппе пациентов со стенозами сонных артерий ≥50% по сравнению с остальными пациентами (8,3 и 2,7% соответственно, p<000,1). Среди пациентов со стенозирующим атеросклерозом риск был значительно ниже в подгруппе принимавших статины до развития ТИА (3,8 и 13,2%, p=0,01) [13].
Появление новой группы препаратов — ингибиторов PCSK9 — позволило добиваться более выраженного снижения уровня ХС-ЛНП, невозможного даже при агрессивной терапии статинами. Исследование FOURIER продемонстрировало не только высокую эффективность, но и безопасность достижения очень низких значений ХС-ЛНП. Применение эволокумаба у пациентов с выявленными ССЗ, которые получали терапию статинами высокой или умеренной интенсивности в течение 2,2 года (медиана), по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению уровня ХС-ЛНП на 59% с медианой от 2,38 до 0,78 ммоль/л, в том числе достижению уровня ниже 0,65 ммоль/л у 42% пациентов, и сопровождалось значимым снижением риска для комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую причину смерти, инфаркт миокарда, инсульт, коронарную реваскуляризацию или госпитализацию по причине нестабильной стенокардии: ОР=0,85, 95% ДИ 0,79—0,92, р<0,001, и вторичной ключевой конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда, инсульт: ОР=0,80, 95% ДИ 0,73—0,88, р<0,001 [14].
Международные рекомендации по гиполипидемической терапии 2018 —2019 гг.
Принятые в последние годы международные рекомендации по гиполипидемической терапии у пациентов, перенесших ИИ или ТИА, содержат ряд новых положений, касающихся перечня липидснижающих препаратов, используемых доз и сроков назначения.
В Американских рекомендациях [15] обосновывается раннее (в период стационарного лечения инсульта) назначение статинов пациентам с атеротромботическим подтипом ИИ или ТИА в высоких или средних дозах в зависимости от возраста и наличия противопоказаний (табл. 1). Впервые предлагается оценивать уровень холестерина у пациентов, ранее получавших оптимальную дозу статинов, на фоне которой развился ИИ, с целью дополнительного назначения ингибиторов PCSK9.
Таблица 1. Американские рекомендации по лечению пациентов в остром периоде ИИ [15]
| Рекомендации | Класс доказательности | Уровень доказательности |
| Если пациент принимал статины на момент развития инсульта, прием данной группы препаратов следует продолжать в остром периоде инсульта | IIa | B-R |
| Высокоинтенсивная терапия статинами должна быть начата или продолжена у пациентов моложе 75 лет, с клиническими проявлениями атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний, включая инсульт или ТИА предположительно атеросклеротического генеза, при отсутствии противопоказаний для данной терапии | I | A |
| Пациентам, которым высокоинтенсивная терапия показана, но имеются противопоказания или клинические данные, указывающие на высокий риск развития побочных эффектов, должна проводиться среднеинтенсивная терапия статинами | I | A |
| Пациентам старше 75 лет с клиническими проявлениями атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний, включая инсульт или ТИА предположительно атеросклеротического генеза, при выборе высокоинтенсивной или среднеинтенсивной терапии необходимо оценивать предполагаемую пользу от снижения риска развития сосудистых эпизодов и риск развития осложнений от терапии статинами, а также учитывать лекарственное взаимодействие. Целесообразно продолжать терапию статинами при ее хорошей переносимости в прошлом | IIb | C-EO |
| Пациентам с ИИ, которым показано назначение статинов, терапию следует начинать в стационаре | IIa | C-LD |
| Пациентам с ИИ и другим атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием следует проводить терапию согласно рекомендациям по лечению дислипидемии, которые включают модификацию образа жизни, диету и медикаментозную терапию | I | A |
| Измерение уровня холестерина у пациентов с ИИ атеросклеротического генеза, получавших оптимальную терапию статинами до развития ИИ, может быть полезным для решения вопроса о выборе кандидатов для назначения ингибиторов PCSK9 на амбулаторном этапе | IIb | B-R |
В Европейских рекомендациях (ESO-Karolinska Stroke Update Conference, 2018) в разделе гиполипидемической терапии обсуждаются нерешенные вопросы о сроках назначения статинов в остром периоде ИИ, пользе сочетанного применения статинов, эзетимиба и эволокумаба и целевых уровнях ХС-ЛНП [16].
1. Статины должны быть включены в стандартную вторичную профилактику ИИ и ТИА. Наибольшая эффективность наблюдается при назначении 80 мг аторвастатина (Уровень A). Агрессивная интенсивная гиполипидемическая терапия статинами±эзетимиб снижает риск развития повторного инсульта среди выживших в зависимости от степени снижения ХС-ЛНП (Уровень A).
2. Ингибиторы PCSK9 могут быть добавлены к уже проводимой терапии статинами±эзетимиб для достижения очень низкого уровня ХС-ЛНП (Уровень B). Было показано, что применение эволокумаба снижает риск развития ИИ у пациентов со стабильным течением кардиоваскулярного заболевания, а алирокумаб снижает риск развития ИИ у пациентов с острым коронарным синдромом (Уровень A). Показано, что эволокумаб снижает риск развития атеросклеротических сосудистых событий у пациентов, имевших в анамнезе инсульт (Уровень B).
3. Доказательство пользы статинов во вторичной профилактике ИИ, вызванного диссекцией и незаращением овального окна, требует дальнейших исследований.
4. Гиполипидемическая терапия статинами в комбинации с изменением образа жизни рекомендована для первичной профилактики ИИ пациентам с высоким 10-летним риском развития кардиоваскулярных событий. Пациенты с СД и множественными факторами риска имеют наибольшие преимущества (Уровень A). Выбор класса препаратов, дозы и конечной цели зависит от индивидуальных характеристик пациента (Уровень A).
5. Статины должны назначаться с осторожностью пациентам, перенесшим спонтанное внутримозговое кровоизлияние (Уровень C). Назначение высоких доз статинов пациентам, перенесшим спонтанное внутримозговое кровоизлияние, решается в индивидуальном порядке. В подгруппе пациентов, перенесших лобарное кровоизлияние, обусловленное церебральной амилоидной ангиопатией, назначение статинов возможно только при убедительных показаниях (Уровень C).
6. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, полученные в РКИ, в пользу рутинного назначения статинов в остром периоде инсульта (первые 2 нед). Тем не менее имеющиеся исследования не показали роста симптоматических внутримозговых кровоизлияний у пациентов, получавших лечение статинами до ИИ, и при назначении статинов в первые 3 дня после инсульта. Таким образом, рекомендуется начать терапию статинами до выписки пациента из стационара или, по крайней мере, в период наблюдения (Уровень C).
Таблица 2. Классы рекомендаций ACC/AHA и уровни доказательности для клинических тактик, вмешательств, методов лечения или диагностических тестов (обновлены в августе 2015 г.)
| Класс (сила) рекомендаций | Термины и фразы, которыми можно охарактеризовать такие рекомендации |
| Класс I (сильные). Преимущества применения намного превышают риск | Рекомендуется Показано/полезно/эффективно/имеет преимущества и т.п. Должны применяться/назначаться/другие При оценке сравнительной эффективности следует указывать: лечение/тактика А рекомендуется/показана в большей степени, чем лечение/тактика В |
| Класс IIa (умеренные). Преимущества применения превышают риск | Применение обоснованное Может быть полезно/эффективно/имеет преимущества При оценке сравнительной эффективности следует указывать: лечение/тактика А, вероятно, рекомендуется/показана в большей степени, чем лечение/тактика В; обоснованно выбирать лечение А по сравнению с лечением В |
| Класс IIb (слабый). Преимущества превышают риск или равны | Применение может быть обосновано Применение может учитываться Полезность/эффективность неизвестна, установлена, точно не выяснена/не изучена достаточно При оценке сравнительной эффективности следует указывать: лечение/тактика А, вероятно, рекомендуется/показана в большей степени, чем лечение/тактика В; обоснованно выбирать лечение А по сравнению с лечением В |
| Класс III: отсутствие преимуществ. Преимущества равны риску. Обычно только при уровне доказательности А или В | Не рекомендуется Не показано/неполезно/неэффективно/не имеет преимуществ Не должно применяться/назначаться и т.п. |
| Класс III: вредно | Потенциально вредно Вызывает вред Сопровождается увеличением риска развития осложнений/смертности. Не должно применяться/назначаться и т.п. |
| Уровни доказательности (качество доказательств) | Характеристика |
| Уровень А | Высокое качество доказательств, полученных более чем в 1 РКИ Метаанализ РКИ, имеющих высокое методологическое качество Одно РКИ или более в сочетании с данными регистров, выполненных на высоком методологическом уровне |
| Уровень B—R (РКИ) | Доказательства умеренного качества, полученные в ходе выполнения 1 РКИ или более Метаанализ РКИ умеренного методологического качества |
| Уровень B—NR (нерандомизированные) | Доказательства умеренного качества, полученные в ходе выполнения 1 хорошо разработанного и выполненного нерандомизированного исследования, обсервационного исследования, регистров Метаанализ таких исследований |
| Уровень C—LD (ограниченные данные) | РКИ или нерандомизированные обсервационные исследования либо регистры, при разработке или выполнении которых были недостатки Метаанализ таких исследований Клинические исследования для оценки физиологических показателей или изучения механизмов развития заболеваний |
| Уровень C—EO (мнение экспертов) | Согласованное мнение экспертов, основанное на клиническом опыте |
Акцент в этих рекомендациях сделан на достижении как можно меньшего уровня ХС-ЛНП с использованием различных схем: высокие дозы статинов, статины±эзетимиб, статины±эзетимиб±ингибиторы PCSK9. Остаются до конца не решенными оптимальные сроки начала терапии, в связи с чем предлагается начинать терапию во время госпитализации. В тексте рекомендаций нет ссылок на возраст, противопоказаний к терапии, кроме перенесенных геморрагических инсультов, и указаний на подтип ИИ.
Последние Европейские рекомендации по коррекции дислипидемии опубликованы в 2019 г. (EAS/ESC Guidelines on Dyslipidemia, 2019) [17]. В них детализированы принципы оценки сердечно-сосудистого риска с выделением дополнительной группы экстремального риска, изменены целевые уровни ХС-ЛНП в сторону снижения, представлен алгоритм достижения целевого уровня с использованием различных классов липидснижающих препаратов (табл. 3). Уточнений, касающихся особенностей гиполипидемической терапии у пациентов в остром периоде инсульта и в зависимости от подтипа инсульта, в данных рекомендациях не приводится.
Таблица 3. Европейские рекомендации по коррекции дислипидемии [17]
| Рекомендации | Класс доказательности | Уровень доказательности |
| Пациенты, перенесшие ИИ или ТИА, относятся к группе очень высокого риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, особенно повторных ИИ, поэтому им рекомендуется назначение интенсивной липидснижающей терапии | I | A |
| При вторичной профилактике в группе пациентов очень высокого риска рекомендуется достигать снижения уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня с целевым значением <1,4 ммоль/л | I | A |
| При первичной профилактике у пациентов очень высокого риска, но без семейной гиперхолестеринемии рекомендуется достигать снижения уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня с целевым значением ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л | I | C |
| При первичной профилактике у пациентов c семейной гиперхолестеринемией, относящихся к группе очень высокого риска, снижение уровня ХС-ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня с целевым значением ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л может быть рекомендовано | IIa | C |
| При вторичной профилактике у пациентов очень высокого риска и недостижении целевого уровня на максимально переносимой дозе статинов и эзетимиба рекомендуется присоединение ингибитора PCSK9 | I | A |
| При очень высоком риске у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (т.е. с атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием или другим значимым фактором риска), которые не достигают целевого уровня на максимально переносимой дозе статинов и эзетимиба, рекомендуется присоединение ингибитора PCSK9 | I | C |
| При непереносимости любой дозы статинов следует назначать эзетимиб | IIa | C |
| При непереносимости любой дозы статинов ингибитор PCSK9 может быть добавлен к эзетимибу | IIb | C |
Вопросы безопасности гиполипидемической терапии
Статины — один из самых изученных классов лекарственных препаратов, безопасность которых рассматривали во многих РКИ. Доказана высокая безопасность этой группы препаратов в широком диапазоне используемых доз. Редкие нежелательные явления зарегистрированы в отношении повышения печеночных ферментов, развития миалгий, миопатий, рабдомиолиза, СД, когнитивных нарушений и внутримозговых кровоизлияний. Использование в клинической практике ингибиторов PCSK9 впервые позволило добиваться очень низких значений ХС-ЛНП, в связи с чем возникли опасения в отношении возможных осложнений, связанных с выраженной гипохолестеринемией. Опубликованный в 2019 г. метаанализ по сравнительной эффективности и безопасности всех используемых гиполипидемических препаратов основан на анализе 84 РКИ [18].
Установлен достоверный риск развития когнитивных нарушений при использовании эзетимиба по сравнению с плацебо ОР=3,94, 95% ДИ 1,18—13,12, при отсутствии такого риска у ингибиторов PCSK9 ОР=1,26, 95% ДИ 0,8—2,0 и статинов ОР=0,97, 95% ДИ 0,51—1,86.
При сравнении с плацебо только при приеме статинов был отмечен риск повышения АЛТ ОР=1,89, 95% ДИ 1,42—2,51 при отсутствии таких побочных эффектов у ингибиторов PCSK9 ОР=0,92, 95% ДИ 0,64—1,33 и эзетимиба ОР=1,15, 95% ДИ 0,73—1,79. Частота повышения печеночных ферментов при приеме статинов составила от 0,2 до 2,3%, по разным источникам.
Повышение риска развития СД отмечено на приеме статинов ОР=1,13, 95% ДИ 1,02—1,26, при отсутствии такого риска у ингибиторов PCSK9 ОР=1,04, 95% ДИ 0,94—1,17 и эзетимиба ОР=0,9, 95% ДИ 0,04—20,2. Риск развития СД зависит от дозы статинов и составляет 1 новый случай СД на фоне терапии высокими дозами статинов при лечении 498 пациентов в течение 1 года.
Частота развития мышечных нежелательных явлений легкой и умеренной степени выраженности на фоне приема высоких доз статинов достигает 10,5% c медианой времени появления симптомов 1 мес. Результаты метаанализа подтвердили ассоциацию риска повышения уровня КФК при приеме статинов ОР=1,45, 95% ДИ 1,09—1,93 и отсутствие такого риска на фоне приема эзетимиба ОР=0,77, 95% ДИ 0,51—1,16 и ингибиторов PCSK 9 ОР=0,76, 95% ДИ 0,57—1,02.
Ни один из препаратов не показал увеличения риска серьезных нежелательных эффектов по сравнению с плацебо: ингибиторы PCSK 9 ОР=0,98, 95% ДИ 0,94—1,03, статины ОР=0,99, 95% ДИ 0,94—1,03, эзетимиб ОР=0,87, 95% ДИ 0,67—1,13.
Развитие геморрагического инсульта при вторичной профилактике ИИ антикоагулянтами — одна из серьезных проблем, ограничивающая назначение антикоагулянтов в острейшем периоде кардиоэмболического инсульта. Повышение риска развития геморрагического инсульта при назначении агрессивной гиполипидемической терапии было отмечено в ряде РКИ, однако польза от назначения такой терапии в виде предотвращения ИИ всегда была выше.
Заключение экспертов
Обобщая данные, изложенные в трех представленных международных рекомендациях 2018—2019 гг., анализируя РКИ, на основании которых эти рекомендации составлены, и пытаясь адаптировать их к реальной клинической практике, Совет экспертов считает необходимым разработать национальные клинические рекомендации, основанные на принципах дифференцированной вторичной профилактики в зависимости от типа инсульта и индивидуального статуса с учетом соотношения польза/вред (см. рисунок).
Рис. Алгоритм назначения гиполипидемической терапии у пациентов с ИИ.
В рекомендациях должны быть детализированы следующие положения:
1. Определение целевого уровня ХС-ЛНП
Гиполипидемическая терапия у пациентов, перенесших ИИ, назначается по общим стандартам для достижения целевого уровня ХС-ЛНП. Целевой уровень ХС-ЛНП определяется степенью риска развития ССЗ (табл. 4).
Таблица 4. Категории сердечно-сосудистого риска с учетом экстремального риска и целевые уровни ХС-ЛНП
| Риск | Определение | Целевой уровень ХС-ЛНП, ммоль/л |
| Экстремальный | Сочетание клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания1, вызванного атеросклерозом, с СД 2-го типа и/или СГХС или два сердечно-сосудистых события (осложнения) в течение 2 лет2 у пациента с ССЗ, вызванным атеросклерозом, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию3 | ≤1,4 оптимально ≤1,0 |
| Очень высокий | Документированное ССЗ, клинически или по результатам обследования Документированное ССЗ включает перенесенный ОКС, стабильную стенокардию, ЧКВ, КШ или другие операции на артериях, атеротромботический инсульт/ТИА, поражения периферических артерий ССЗ по данным обследований — значимая АСБ по данным КАГ/КТ (стеноз ≥50% в двух коронарных артериях) или дуплексное сканирование сонных артерий (стеноз(ы) более 50%) СД+поражение органов-мишеней, ≥3 ФР, а также раннее начало СД 1-го типа с длительностью более 20 лет Выраженная ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 SCORE ≥10% СГХС+ССЗ или ФР | ≤1,4 и снижение ≥50% от исходного |
| Высокий | Значимо выраженный ФР — ХС >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >4,9 ммоль/л и/или АД ≥180/110 мм рт.ст. СГХС без ФР СД без поражения органов-мишеней, СД ≥10 лет или с ФР Умеренная ХБП с СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2 SCORE ≥5% и <10% Гемодинамически незначимый атеросклероз некоронарных артерий (стеноз(ы) более 25—49%) | ≤1,8 и снижение ≥50% от исходного |
Примечание. ОКС — острый коронарный синдром, ХБП — хроническая болезнь почек, СГХС — семейная гиперхолестеринемия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ФР — фактор риска, СКФ — скорость клубочковой фильтрации. ЧКВ — чрескожная васкуляризация, КШ — коронарное шунтирование, КАГ — коронарная ангиография, АД — артериальное давление, АСБ — атеросклеротическая бляшка.
1ИБС: стенокардия напряжения 3—4-го функционального класса, нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, атеротромботический ИИ, чрескожная васкуляризация, операция коронарного шунтирования, ангиопластика сонных артерий или артерий нижних конечностей, каротидная эндартерэктомия, подвздошно-бедренное, бедренно-подколенное шунтирование. 2Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, перемежающаяся хромота, вызванные атеросклерозом ТИА/ИИ. 3Назначение статинов в максимально переносимых дозах в сочетании с эзетимибом.
2. Детализация рекомендаций гиполипидемической терапии с учетом гетерогенности ИИ
Основными причинами ИИ являются кардиальная тромбоэмболия (часто ассоциированная с фибрилляцией предсердий), патология малых сосудов и атеросклероз сонных артерий и дуги аорты с тромбоэмболией. Связь между дислипидемией и атеросклеротическими сосудистыми событиями, включая атеротромботический подтип ИИ, доказана, в то время как ассоциация дислипидемии с другими подтипами ИИ (кардиоэмболический, лакунарный) остается неясной. Постулат, что все пациенты, перенесшие ИИ и ТИА, относятся к категории очень высокого риска, не может быть принят из-за гетерогенности инсульта. Таким образом, только атеротромботический подтип инсульта или ТИА позволяет определить очень высокий риск ССЗ. При кардиоэмболическом, лакунарном и неуточненном подтипах ИИ степень риска следует определять по существующей шкале.
3. Уточнение оптимальных сроков назначения статинов в остром периоде инсульта
Согласно международным рекомендациям, срок назначения статинов после развития ИИ или ТИА определен временем нахождения в стационаре из-за отсутствия достаточных данных для определения оптимального срока, отсутствия различий в исходе при начале терапии в 1-е и 7-е сутки (исследование ASSORT). Тем не менее мнение международных экспертов сводится к рекомендациям как можно более раннего назначения статинов. Дифференцированная медикаментозная терапия с целью вторичной профилактики инсульта согласно приказу МЗ РФ 928н должна быть начата не позднее 3 сут. Совокупность данных позволяет рекомендовать начать терапию статинами в первые 3 сут после развития ИИ или ТИА при отсутствии противопоказаний.
4. Уточнение дозы статинов, назначенной в остром периоде инсульта
Доза статинов, которую целесообразно назначить в первые 3 сут после ИИ, вызывает наибольшие споры и разногласия. Отнесение ИИ к категории очень высокого риска определяет необходимость назначения высокоинтенсивной терапии статинами, при этом наибольшая эффективность наблюдается при назначении 80 мг аторвастатина. В то же время такая агрессивная терапия в остром периоде вызывает опасения, связанные с риском развития статин-ассоциированных осложнений и отсутствием РКИ применения высокоинтенсивной терапии в остром периоде инсульта. Пациентам с атеротромботическим ИИ, отнесенным к категории очень высокого или экстремального риска, можно рекомендовать начало высокоинтенсивной терапии статинами (40—80 мг аторвастатина или 20—40 мг розувастатина) при отсутствии противопоказаний. Пациентам с ИИ, отнесенным к категории высокого риска, следует рекомендовать среднеинтенсивную терапию статинами при отсутствии противопоказаний.
5. Детализация дозы статина в зависимости от индивидуального статуса
Доза статинов, назначенная в остром периоде инсульта, должна учитывать как необходимый целевой уровень ХС-ЛНП, так и риски развития нежелательных явлений в каждом конкретном случае. Нет результатов РКИ, доказывающих безопасность назначения 80 мг аторвастатина в остром периоде инсульта у пациентов с тяжелым неврологическим дефицитом (значения по модифицированной шкале Рэнкина >3). В исследовании SPARCL 80 мг аторвастатина назначали не ранее чем через 1 мес после инсульта. Выбор класса препаратов, дозы и конечной цели зависит от индивидуальных характеристик пациента.
6. Детализация этапности проведения гиполипидемической терапии
Необходимо добиваться целевого уровня ХС-ЛНП, установленного для каждой степени риска, с последовательным назначением максимально переносимой дозы статинов, эзетимиба, эволокумаба с коррекцией терапии на амбулаторном этапе каждые 4—6 нед.
Назначение ингибиторов PCSK9 может быть рекомендовано пациентам, перенесшим инсульт, отнесенным к категории очень высокого или экстремального риска, при невозможности достижения целевого уровня ХС-ЛНП на фоне приема статинов и/или эзетимиба в максимально переносимой дозе. Если на фоне терапии статинами в максимально переносимой дозе не удается достичь целевого уровня ХС-ЛНП, можно рассмотреть добавление ингибиторов PSCK9 без предварительного применения эзетимиба. Концентрацию Лп(а) следует измерить хотя бы 1 раз в жизни у любого взрослого. При уровне Лп(а) >180 мг/дл (>430 ммоль/л) риск эквивалентен гетерозиготной СГХС и указывает на очень высокий риск [19, 20]. Повышение уровня Лп(а) является фактором, делающим назначение ингибиторов PCSK9 более предпочтительным. Ингибиторы PSCK9 могут быть рассмотрены как препараты первой линии у пациентов с атеротромботическим инсультом при непереносимости статинов.
Совет Экспертов проводился при поддержке компании «Амджен».
The Expert Council was supported by Amgen.
<