Введение

Ключевой инструмент персонализированной медицины — омиксные технологии, в частности, фармакогенетическое тестирование [1]. Статины широко используются в профилактике и лечении атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, снижают риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта [2, 3]. Однако побочные эффекты терапии статинами, такие как статин-ассоциированные мышечные симптомы, снижают приверженность пациентов лечению. Фармакогенетическое тестирование для персонализации назначения статинов (ФГТСт) направлено на выявление групп пациентов с высоким риском развития побочных эффектов, повышение приверженности пациентов терапии и тем самым на улучшение клинических исходов [4—6].

В Российской Федерации ФГТСт пока не включено в клинические рекомендации¹, ² и стандарты медицинской помощи³. Однако некоторые зарубежные профильные сообщества (например, консорциум по внедрению фармакогенетики в клиническую практику, The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC⁴, Голландская рабочая группа по фармакогенетике, The Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG) и отдельные эксперты, в том числе российские, рекомендуют внедрение ФГТСт в клиническую практику [6—10].

Известно, что, несмотря на высокую распространенность дислипидемии в российской популяции [10] и структуру смертности, в которой первые два места занимают ишемическая болезнь сердца и острое нарушение мозгового кровообращения⁵, для пациентов в России характерна низкая приверженность терапии статинами, в том числе из-за боязни нежелательных явлений [11—13]. Метод ФГТСт может способствовать повышению приверженности пациентов рекомендациям врачей о приеме статинов, однако до настоящего времени не проводились исследования, направленные на выявление возможностей внедрения ФГТСт в реальную практику российского здравоохранения.

Цель исследования — изучить возможности и особенности проведения фармакогенетического тестирования для персонализации назначения статинов в г. Москве.

Материал и методы

Проведено глубинное полуструктурированное интервью сотрудников медицинских организаций г. Москвы, на сайте которых имелась информация об оказании медицинской помощи в области медицинской генетики или фармакогенетики либо о наличии оборудования, необходимого для проведения ФГТСт.

Интервью проводили дважды: в период с июня по август 2022 г. и с февраля по март 2023 г. При подтверждении возможности выполнения ФГТСт сотрудников просили дать ответы на 6 вопросов:

1) исследуемый биоматериал;

2) используемый молекулярно-генетический метод;

3) анализируемые гены и генетические варианты;

4) срок выполнения;

5) возможность консультации врача после тестирования;

6) стоимость.

Дополнительно после интервью проведен анализ соответствия исследуемых генов и генетических вариантов рекомендациям CPIC.

Для понимания пути пациента, сдающего материал для ФГТСт в Москве, одному из авторов выполнено обследование с применением фармакогенетической панели в компании Genotek.

Данные интервью, полученные в оба периода (с июня по август 2022 г. и с февраля по март 2023 г.), совпали, поэтому результаты описаны без разделения времени интервьюирования и актуальны на момент последнего опроса (февраль—март 2023 г.).

Результаты

Согласно результатам поиска информации в сети Интернет, возможность проводить генетические исследования имели 19 медицинских организаций г. Москвы разных форм собственности:

1) 11 медико-генетических центров (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Минобрнауки России, ООО «Центр молекулярной генетики», Atlas Biomed, ООО «Генотек», ООО «Геномед», ООО «Проген», ООО «Аллель Центр инновационных биотехнологий», Basic Genomic Group, ПАО «Центр генетики и репродуктивной медицины «Генетико», АО «Ферст Генетикс», MyGenetics);

2) 4 института и/или центра персонализированной медицины (отдел молекулярной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Центр персонализированной терапии ГБУЗ города Москвы «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы»; Центр персонализированной медицины ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №23 имени И.В. Давыдовского» Департамента здравоохранения города Москвы»; отдел фармакогенетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» Минобрнауки России);

3) 2 клинико-диагностических лаборатории (INVITRO, ДНКом);

4) научно-клинический центр (ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»);

5) сеть частных клиник АО «Группа компаний «Медси».

Материал для ФГТСт можно было сдать в 5 медицинских организациях из 19 (26%) — Atlas Biomed, ООО «Генотек», ООО «Геномед», ООО «Аллель Центр инновационных биотехнологий» и частных клиниках АО «Группа компаний «Медси». В остальных 14 медицинских организациях ФГТСт на момент опроса не проводилось. Две из них (ФГБУ ФНКЦ ФМБА России и ДНКом) приостановили проведение ФГТСт временно из-за отсутствия реактивов, однако смогли ответить на вопросы интервью, исходя из имеющегося ранее опыта. Одна медицинская организация (Центр персонализированной медицины ГБУЗ «ГКБ им. И.В. Давыдовского» ДЗМ) перестала проводить ФГТСт с 2022 г. по неустановленной причине, еще одна организация (отдел молекулярной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) проводила фармакогенетическое тестирование исключительно в рамках грантовых и диссертационных работ.

В табл. 1 приведена сравнительная характеристика особенностей выполнения ФГТСт в 7 медицинских организациях г. Москвы: в 5 проводивших ФГТСт на момент опроса и в 2, приостановивших тестирование из-за отсутствия реактивов.

Таблица 1. Особенности выполнения фармакогенетического тестирования для персонализации назначения статинов в медицинских организациях в г. Москве

Примечание. ФГТСт — фармакогенетическое тестирование для персонализации назначения статинов; ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота; ПЦР — полимеразная цепная реакция.

Используемый биоматериал и применяемые молекулярно-генетические методы различались. В 3 организациях из 7 принимали буккальный эпителий (Atlas Biomed, партнер Atlas Biomed АО «Группа компаний «Медси» и ООО «Генотек»); в 2 использовали секвенирование нового поколения (next-generation sequencing, NGS) и в 1 — ДНК-микрочип (генотипирование). В двух других организациях (ООО «Геномед», ООО «Аллель Центр инновационных биотехнологий») принимали как венозную кровь, так и буккальный эпителий, в одной организации использовали NGS и еще в одной — пиросеквенирование. В двух организациях, приостановивших тестирование, принимали ранее только венозную кровь; в одной из них проводили ПЦР, в другой — пиросеквенирование.

Выявлен большой разброс в сроках выполнения исследования (от 5 рабочих дней в ООО «Аллель Центр инновационных биотехнологий» до 16 недель в Atlas Biomed) и в стоимости теста (от 4100 руб. в ФКНЦ ФМБА до 139 тыс. руб. в Atlas Biomed и АО «Группа компаний «Медси»).

В трех медицинских организациях (ФКНЦ ФМБА, ДНКом и ООО «Аллель Центр инновационных биотехнологий») ФГТСт выполняли как отдельную услугу. В Atlas Biomed, АО «Группа компаний «Медси», ООО «Генотек» и ООО «Геномед» предлагали фармакогенетическую панель для прогнозирования индивидуального фармакологического ответа пациента на различные классы лекарственных препаратов без возможности выполнить отдельный анализ для назначения статинов.

Консультация врача по итогам тестирования включена в стоимость услуги в 2 организациях ООО «Аллель Центр инновационных биотехнологий» и ООО «Геномед» (в последнем случае по желанию пациента может быть проведена или краткая бесплатная консультация врача-генетика, или платная расширенная консультация врача-генетика). Еще в двух организациях (Atlas Biomed и ООО «Генотек»), где фармакогенетическая панель включена в услугу полногеномного секвенирования ДНК и так называемого генетического паспорта на основе генотипирования, консультация (врача-генетика в Atlas Biomed, врача-генетика или терапевта в ООО «Генотек») посвящена результатам генетического исследования в целом.

Личный опыт одного из авторов статьи показал, что врач, который проводил консультацию в ООО «Генотек», не смог ответить на вопросы относительно интерпретации результатов ФГТСт и посоветовал найти врача-специалиста по этой теме.

Только в одной медицинской организации (ФКНЦ ФМБА) ФГТСт проводится исключительно по направлению врача, а не по инициативе самого пациента.

Гены и генетические варианты, анализируемые в ходе тестирования, также различаются; в одной из организаций (ООО «Генотек») перечень анализируемых генов и полиморфизмов варьирует в зависимости от статина (табл. 2).

Таблица 2. Гены и генетические варианты, анализируемые при фармакогенетическом тестировании для персонализации назначения статинов

Во всех медицинских организациях анализируемые гены, генетические варианты и интерпретация результатов ФГТСт не соответствовали в полной мере рекомендациям CPIC (табл. 3).

Таблица 3. Гены и генетические варианты, которые CPIC рекомендует анализировать при выполнении фармакогенетического тестирования для персонализации назначения статинов в отношении четырех препаратов, включенных в российские клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена»²

Примечание. Составлено авторами по данным [14]. CPIC — The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.

Различается и набор статинов, для которых прогнозируется ответ. В фармакогенетическую панель Atlas Biomed, включающую в общей сложности 96 лекарственных препаратов, входят 3 статина — аторвастатин, симвастатин и флувастатин. В фармакогенетическую панель Genotek из 151 лекарственного препарата включено 5 статинов — аторвастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин и церивастатин. При этом флувастатин, правастатин и церивастатин не упоминаются в российских клинических рекомендациях^1,2 и не применяются в первичной и вторичной профилактике атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, церивастатин отозван с рынка в 2001 г., после того, как в ходе проведения постмаркетинговых исследований лекарственного препарата компании Байер (Bayer A.G.) Lipobay (МНН — церивастатин) зафиксированы 52 случая смерти пациентов, принимавших препарат, от острой почечной недостаточности в результате развившегося рабдомиолиза [15].

Обсуждение

Как показало наше исследование, по состоянию на февраль—март 2023 г. выполнение ФГТСт было доступно в г. Москве и выполнялось в нескольких медицинских организациях. При этом нами выявлены значительные различия в особенностях выполнения ФГТСт: в применяемых молекулярно-генетических методах, анализируемых генах и генетических вариантах (одна пара ген—лекарство, несколько пар или фармакогенетическая панель из десятков пар), сроках выполнения исследования. Поскольку, как отмечалось ранее, ФГТСт не входит в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи, на него не устанавливаются тарифы в системе обязательного медицинского страхования. Соответственно, медицинские организации самостоятельно устанавливают цены, и они значительно варьируют.

Обращает на себя внимание тот факт, что содержание тестов по набору исследуемых генов и генетических вариантов различается. При этом ни в одной медицинской организации ФГТСт не соответствовало полностью современным рекомендациям, что ограничивает применение его результатов для принятия клинических решений.

При поиске в библиографических базах данных не обнаружены другие исследования, посвященные оценке возможностей и характеристик проведения ФГТСт в Российской Федерации и в других странах, в связи с этим полученные в настоящем исследовании результаты не сопоставлялись с данными других авторов.

Наше исследование характеризуется рядом ограничений. Во-первых, мы оценивали особенности фармакогенетического тестирования только в г. Москве. Однако публикаций, в которых описан региональный опыт проведения ФГТСт, очень мало. Мы обнаружили только результаты исследования, проведенного в Республике Башкортостан, в котором отмечалось, что в Республиканском медико-генетическом центре г. Уфы внедрен ряд ДНК-тестов, в том числе профиль «Статины» с последующей интерпретацией результатов клиническим фармакологом и выдачей рекомендаций по выбору дозы препарата с учетом генотипа пациента [16].

Во-вторых, исследование проводилось в 2022 и 2023 г., когда имелись проблемы, обусловленные нарушением логистики и удорожанием реактивов для проведения фармакогенетического тестирования, что могло повлиять на возможность их проведения в конкретных медицинских организациях. Планируется повторить опрос для актуализации полученных данных и оценки доступности ФГТСт в динамике.

Заключение

По состоянию на февраль—март 2023 г. фармакогенетическое тестирование для персонализации назначения статинов проводили в ряде медицинских организаций Москвы, однако наблюдались существенные различия в технологиях выполнения тестов, сроках и стоимости. Отмечено несоответствие анализируемых генов и генетических вариантов рекомендациям консорциума по внедрению фармакогенетики в клиническую практику, что ограничивает применение результатов тестирования для принятия клинических решений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Клинические рекомендации. Стабильная ишемическая болезнь сердца. 2024. Ссылка активна на 19.09.24. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/155_

² Клинические рекомендации. Нарушения липидного обмена. 2023. Ссылка активна на 26.09.24. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/752_1

³Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 апреля 2021 года №410н «Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при стабильной ишемической болезни сердца (диагностика, лечение и диспансерное наблюдение)». Ссылка активна на 26.09.24. https://docs.cntd.ru/document/603643201

⁴ Консорциум по внедрению фармакогенетики в клиническую практику (The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) — международная ассоциация, объединяющая членов сети научно-исследовательских учреждений Национальных институтов здоровья США, сотрудников PharmGKB и экспертов по фармакогенетике и медицине, реализующих задачу внедрения фармакогенетики в клиническую практику для улучшения исходов пациентов и качества оказываемой медицинской помощи.

⁵ GBD. Country profile. Russian Federation. Accessed May 03, 2023. https://www.healthdata.org/research-analysis/health-by-location/profiles/russia