Несмотря на бурное развитие различных подходов к изучению структурно-функционального состояния головного мозга, регистрация биоэлектрической активности по-прежнему остается одним из основных методов исследования функциональных аномалий при эндогенных психозах и в том числе шизофрении. Высокая информативность нейрофизиологических данных очевидна и в аспекте исследований возможности применения электрографических показателей как маркеров прогноза и эффективности проводимой терапии не только в условиях стационара, но и при амбулаторном наблюдении.

К числу наиболее изучаемых характеристик в настоящее время относятся параметры «фоновой» (состояние спокойного бодрствования с закрытыми глазами) электроэнцефалографии (ЭЭГ) и амплитудно-временные данные так называемого когнитивного потенциала — волны Р300 вызванных потенциалов (ВП).

Регистрация биоэлектрической активности, как научный и клинический метод исследования и диагностики, насчитывает более 80 лет. Как правило, для описания используют характеристики компонентов-ритмов, определяемых по частотным диапазонам, например, ритмы дельта (1—4 Гц), тета (4—8), альфа (8—13), бета1 (13—20), бета 2 (20—35). Основой такого разделения является определенная функциональная разнородность этих ритмов [1], хотя границы диапазонов достаточно условны (в разных работах применяются различающиеся показатели). Необходимо, правда, отметить, что накопились факты о функциональной неоднородности биоэлектрической активности в пределах одного ритма [2]. Так, у здорового взрослого испытуемого отмечаются тета-ритм, связываемый с уровнем бодрствования, и тета-ритм в лобно-центральных отделах во время решения задач, напряжения [3, 4], а бета-активность, как считается, может отражать как эмоциональную вовлеченность, так и общий уровень возбуждения структур коры [5]. Активность в альфа-диапазоне интерпретируют как отражение различных когнитивных процессов (например [6—8] и др.).

При сопоставлении ЭЭГ больных шизофренией и здоровых в первую очередь необходимо отметить регистрируемое многими авторами повышение индекса или спектральной мощности медленноволновой активности [9—13], замедление альфа-ритма [13, 14] или уменьшение спектральной мощности в альфа-диапазоне [15] (при этом высокие исходные мощности альфа-ритма коррелируют с благоприятным прогнозом [15]). В одном из обзоров соответствующей литературы [16] подчеркивалось увеличение бета-активности и уменьшение альфа-активности при шизофрении. В статье S. Galderisi и соавт. [17] у больных шизофренией отмечено увеличение дельта-, тета1- и бета3-активности. Изменение поддиапазонов бета-диапазонов было отмечено и другими авторами [11, 12, 18]. Большинство исследователей [19—21] указывают на увеличение медленноволновой и быстрой активности и уменьшение альфа-компонента спектра или его замедление [19]. Впрочем, имеются данные и иного характера. Так, в работе [22] не найдено отличий по бета-активности, в другом исследовании [23] у больных была повышена мощность не только дельта-, тета- и бета-, но и альфа-диапазонов, а в еще одной работе [24] обнаружили снижение мощности дельта-ритма у больных.

В последнее время большее внимание уделяется исследованиям так называемого когнитивного потенциала — волны Р300 ВП. Самым распространенным является вариант регистрации ВП в условиях так называемой парадигмы oddball, при которой испытуемому предлагается задача на избирательное внимание: предъявляется два вида стимулов с инструкцией реагировать (нажимать на кнопку) только на один из них. При ВП на стимул, который является значимым, целевым в данной задаче (т.е. тот, на который должна последовать реакция), с пиковой латентностью около 300 мс, регистрируется волна Р300.

Данная методика адаптирована для различных модальностей, однако в подавляющем числе работ при исследовании шизофрении она проводится в слуховой модальности. По ряду данных, аномалии именно слуховых ВП являются информативными при шизофрении. Так, например, в одной из работ [25] не было обнаружено изменения Р300 зрительных ВП даже при самых тяжелых состояниях у больных с данным заболеванием. Впервые этот компонент был описан около 60 лет назад [26], и с тех пор он стал наиболее изученной волной ВП. В большинстве исследований Р300 рассматривается как отражение активности больших нейронных популяций мозга при выполнении задач, требующих поддержания рабочей памяти, когда происходит обновление умственной модели окружения [27] анализа значимости стимула [28] и произведенного действия [29]. Временные характеристики волны рассматриваются как показатели скорости соответствующих процессов [30]. При исследованиях шизофрении устойчивым феноменом является снижение амплитуды Р300 [18, 31—37]. В целом ряде работ также было показано наличие большего латентного периода (ЛП) при этом заболевании [32, 33], хотя в других работах [38—40] эти изменения не выявлены.

Следует отметить, что с точки зрения биологической психиатрии шизофрения рассматривается как длительно развивающийся процесс, сопровождающийся нелинейными и не всегда взаимосвязанными изменениями структуры головного мозга и его функциональных ресурсов, что определяется действием различных нейробиологических механизмов на разных стадиях заболевания.

При клиническом и биологическом изучении шизофрении большое внимание всегда уделяется такому показателю, как длительность болезни. В этом случае принято выделять первый эпизод болезни и длительное течение шизофренического процесса. Различия между ними могут иметь как количественную, так и качественную составляющую. Так, у больных с первым эпизодом и, в большей степени, у больных шизофренией на отдаленном этапе ее развития отмечали редукцию амплитуды Р300 [41] с определенным локусом в левой височной области. В другой работе [42] при первом эпизоде этот показатель не отличался от нормы, в то время как у длительно болеющих пациентов наблюдали большую мощность дельта- и тета-ритмов; сообщалось и о повышении мощности дельта- и бета-активности при первом эпизоде, и о снижении мощности этих диапазонов при длительном течении болезни [43, 44].

Цель исследования — определение нейрофизиологических особенностей шизофрении на этапе отдаленного катамнеза и установление корреляций между нейрофизиологическими показателями и клиническими характеристиками заболевания.

Задачами настоящей работы являлись: 1) выделение нейрофизиологических особенностей у больных шизофренией с длительностью катамнеза более 20 лет по сравнению с психически здоровыми как в целом, так и для отдельных типов заболевания; 2) определение корреляции между нейрофизиологическими параметрами и клиническими характеристиками заболевания.

Материал и методы

Работу проводили в соответствии с этическими принципами медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации). Все обследуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения больных были праворукость, отсутствие в анамнезе неврологических заболеваний и тяжелых органических поражений головного мозга, соматических заболеваний в стадии обострения, алкогольной или наркотической зависимости, возраст не старше 65 лет.

Были обследованы 79 больных (F20 по МКБ-10), страдающих юношеской шизофренией, впервые обратившиеся по поводу данного заболевания в филиал Психиатрической клинической больницы №1 им. Н.А. Алексеева и Психоневрологический диспансер №1 в период с 1990 по 1994 г.

Диагностически состояние больных по МКБ-10 соответствовало рубрике F 20. Критерием отбора пациентов был период манифестации психоза — 16—25 лет, длительность заболевания на дату катамнестического обследования — более 20 лет.

На основании клинико-феноменологических различий были выделены 3 типа шизофренических состояний.

Первый тип — состояния с преобладанием личностных изменений (1-я группа — 17 пациентов, средний возраст 51,4±9,7 года, 11 мужчин, 6 женщин). Для этого типа было характерно преобладание явлений личностной постпроцессуальной динамики на фоне фактического отсутствия или рудиментарного характера продуктивной психопатологической симптоматики, а также разной степени представленности изменений негативного полюса. Данный тип включал в себя состояния с преобладанием «первичного дефекта» в виде утрирования личностных черт, состояния с преобладанием «первичного дефекта» в виде искажения личностных черт, а также состояния с амальгамированием продуктивных расстройств в структуру «первичного дефекта». Показатели социального функционирования при данном типе состояний по шкале PSP были наиболее высокими (69,7±9,2).

Второй тип — состояния с преобладанием негативных расстройств (2-я группа — 23 больных, средний возраст 50,4±7,1 года, 13 мужчин, 10 женщин). Данный тип состояний характеризовался преобладанием проявлений негативной симптоматики, отражающих истощение ресурса волевых и интеллектуальных психических функций, и включал в себя состояния с доминированием дефицитарных проявлений и состояния с доминированием псевдоорганической симптоматики. Показатели социального функционирования при данном типе состояний по шкале PSP были ниже (51,2±11,6).

Третий тип — состояния, характеризующиеся как позитивными, так и негативными расстройствами (3-я группа — 40 пациентов, средний возраст 49,3±7,4 года, 18 мужчин, 23 женщины). В качестве доминирующей симптоматики выступали продуктивные расстройства психотического регистра различной степени выраженности. Во время психотических эпизодов дефицитарные расстройства были во многом скрыты за «фасадом» галлюцинаторно-бредовой симптоматики, в полной мере степень их выраженности и устойчивости становилась очевидной по мере редукции продуктивных психопатологических расстройств. Данный тип включал в себя состояния с изолированным существованием негативных и продуктивных расстройств («осколков психотики») и активные психотические состояния. Показатели социального функционирования при данном типе состояний были по шкале PSP самыми низкими (45,8±12,4).

Все больные принимали комбинированную антипсихотическую терапию, включавшую нейролептики, антидепрессанты, анксиолитки и/или транквилизаторы. Выраженность психических расстройств на момент нейрофизиологического исследования оценивали по шкалам PANSS. Для анализа были выбраны суммарные оценки по субшкалам позитивных и негативных симптомов, субшкале общей психопатологии, а также общее количество баллов по шкале PANSS. В исследуемых группах эти показатели составляли: для типа 1 — 12,8±6,3, 21,0±8,5, 36,6±10,8, 70,4±21,5 балла; для типа 2 — 15,3±5,4, 25,7±6,9, 41,9±11,9, 81,3±21,1; для типа 3 — 13,8±5,8, 20,7±9,0, 35,4±10,4, 70,9±20,0 балла соответственно.

Состояние больных оценивали также по шкале SANS. Для анализа выбрана общая сумма баллов. Она составляла в среднем для типа 1 — 98,7±47,1; для типа 2 — 131,5±43,6; для типа 3 — 115,7±41,2 балла. В группу контроля вошли 10 подобранных по возрасту психически здоровых, 6 мужчин и 4 женщины, средний возраст которых был 41,4±2,5 года.

ЭЭГ и слуховые ВП регистрировали на аппаратно-программном электроэнцефалографическом комплексе «Мицар-ЭЭГ» («Мицар-ЭЭГ-10/70-201») в 17 отведениях с референтным и ипсилатеральными ушными электродами. Полоса пропускания составляла 0,3—70 Гц с последующей off-line фильтрацией в диапазоне 1,6—30 Гц.

После «ручного» удаления артефактов для отрезка фоновой ЭЭГ проводили спектральный анализ отдельно для поддиапазонов 4—8 (тета), 8—13 (альфа), 13—20 (бета1) Гц в отведениях F3, F4, T3, C3, Cz, C4, T4, P3, Pz, P4, O1, O2. Анализировали величины спектральной мощности (рис. 1, на цв. вклейке) и доминирующую частоту в соответствующем диапазоне. Парадигма oddball включала предъявление двух типов, высоких (1300 Гц) и низких (1000 Гц), тонов (соотношение 1 к 9), длительность стимула составляла 50 мс. Испытуемый получал инструкцию нажимать кнопку на высокий звук и пропускать низкий. Перед началом записи проводили короткую обучающую серию.

Усредняли безартефактные отрезки с целевыми стимулами (престимульный интервал 200 мс, постстимульный — 700 мс), определяли пиковую амплитуду и ЛП волны Р300 (максимальный позитивный пик в диапазоне 290—500 мс после предъявления стимула) (рис. 2).

Статистический анализ проводили с использованием пакета SPSS16.0. Возраст больных, величины спектральной мощности и частоты в поддиапазонах ЭЭГ, а также амплитуды и ЛП волны Р300 в отведениях Fz, P3, Pz, P4 сравнивали с использованием однофакторого дисперсного анализа (ANOVA).

Корреляционный анализ между клинико-демографическими (возраст манифестации, длительность заболевания) и нейрофизиологическими показателями проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты

При межгрупповом сравнении по показателям спектральной мощности тета-, альфа- и бета1-ритмов и доминирующим частотам в альфа- и бета1-диапазонах статистически значимых различий выявлено не было.

При сопоставлении групп по доминирующей частоте в тета-диапазоне были выявлены статистически значимые различия по показателям в левом центральном отведении (F₆₈=5,83, p=0,005) и (на уровне тенденции) в правой средневисочной области (F₆₈=2,76, p=0,07). Для доминирующей частоты тета-ритма в левом центральном отведении в 1-й группе этот показатель составлял 5±0,96, во 2-й группе — 5,5±1,3, в 3-й группе — 6,2±1,2 Гц (рис. 3).

Проведенный post hoc-анализ (с коррекцией Бонферрони) показал статистически значимые различия между 1-й и 3-й группой (р=0,007), в то время как различия между 2-й и 3-й группой не достигали уровня статистической значимости (р=0,106). Корреляционный анализ (для всей группы больных) показал, что величина частоты тета-ритма коррелирует с выраженностью позитивных расстройств (по шкале PANSS) r=0,32 (р=0,008, проходит коррекцию на множественность сравнений).

Статистически значимые различия были также обнаружены для доминирующей частоты альфа-ритма в правом затылочном отведении ((F₆₄=4,13, p=0,021), в отведении Pz различия наблюдали на уровне тенденции (F₆₅=2,94, p=0,06). Соответствующие величины (средние и стандартные отклонения) частоты альфа-ритма составляли в отведении О2 в 1-й группе — 10,0±0,98, во 2-й группе — 10,0±1,6, в 3-й группе — 9,2±1,1 (post hoc-анализ между 2-й и 3-й группой р=0,044), для отведения Pz соответствующие величины были 10,1±0,67, 9,5±1,2, 9,2±1,0 Гц (post hoc-анализ между 1-й и 3-й группой р=0,056).

При проведении корреляционного анализа (для всей группы больных) между этими показателями и данными психометрии статистически значимых величин выявлено не было. Величины ЛП волны Р300, усредненные в разных группах, приведены на рис. 4. Величины амплитуды волны Р300, усредненные в разных группах, приведены на рис. 5. Статистически значимых межгрупповых различий выявлено не было.

Обсуждение

Приведенные выше нейрофизиологические показатели свидетельствуют о статистически значимо доминирующей большей частоте тета-ритма и меньшей частоте альфа-ритма в 3-й группе по сравнению с 1-й группой в первом случае и по сравнению с 1-й и 2-й группой — во втором. Величина доминирующей частоты тета-ритма также коррелировала (с положительным знаком) с суммарной оценкой выраженности позитивных расстройств по шкале PANSS.

Обсуждая указанные выше феномены, необходимо подчеркнуть, что согласно современным представлениям биоэлектрическая активность в диапазоне 4—8 Гц (тета-ритм) является гетерогенным феноменом по механизмам формирования. Одним из основных генераторов этого ритма выступает гиппокамп [45]. Тета-активность связывают также с процессами взаимодействия гиппокампа и префронтальной коры [46, 47], при этом аномалия структурно-функциональной связанности этих структур головного мозга рассматривается рядом авторов как ключевая в патогенезе психических заболеваний [48, 49]. И действительно, нарастание спектральной мощности тета-активности (вместе с редукцией альфа-активности) является феноменом, регулярно регистрируемым при шизофрении и некоторых других заболеваниях [50, 51]. Однако в настоящей работе межгрупповые различия касались не столько спектральной мощности тета-ритма, сколько его частоты.

Как следует из результатов исследования, 3-я группа характеризовалась большей частотой тета-ритма и меньшей — альфа-ритма. Следует отметить, что генераторы упомянутых выше ритмов, как предполагается, генетически связаны [52], так что нельзя исключить, что мы имеем дело с единым феноменом.

Вместе с тем только увеличение доминирующей частоты тета-активности коррелировало с выраженностью позитивной симптоматики (которая была выражена в большей степени именно в 3-й группе). В литературе есть как сходные результаты [53], так и не подтверждающие их данные [54]. Возможная причина наблюдаемых нами корреляций связана с упомянутой выше ролью тета-активности как маркера гиппокапально-префронтальных взаимодействий — на роль последних в механизмах развития позитивной симптоматики указывалось в ряде публикаций [55, 56]. Вопреки ожиданиям в нашей работе не были выявлены статистически значимые межгрупповые различия по амплитуде и латентности волны Р300 — как в лобном отведении, так и в теменных зонах. Изменения когнитивных показателей (в первую очередь ассоциированных с поддержанием рабочей памяти) оказались сходными во всех группах. Параметры волны не коррелировали с клиническими показателями, в том числе с длительностью заболевания (в отличие от данных, приведенных I. Mori и соавт. [57]).

Отдельно следует остановиться на вопросе о возможном влиянии фармакотерапии на результаты исследования. В настоящей работе не проводился количественный анализ применяемого лечения, которое могло различаться в разных группах, и этот фактор мог оказать влияние на полученные данные, в первую очередь в виде замедления ритмов или изменения параметров Р300 [58, 59]. Этот вопрос требует специального изучения.

Исследование было поддержано грантом РФФИ №18-013-01214.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.