Иммуновоспалительные аспекты болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — социально-значимое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, по частоте встречаемости уступающее только болезни Альцгеймера [1—3]. БП характеризуется прогрессирующей потерей дофаминергических (ДА-ергических) нейронов в нигростриарной системе мозга, что приводит к нарушению прежде всего двигательной (моторной) функции — тремору покоя, гипокинезии, ригидности мышц, постуральной неустойчивости [1—3]. При Б.П. проявляются и другие расстройства: вегетативные, когнитивные, поведенческие и пр. [1—5], которые могут проявляться на самых ранних стадиях БП [1—5].

В зависимости от этиологии выделяют первичный (идиопатический) паркинсонизм (БП), вторичный (симптоматический) паркинсонизм и паркинсонизм при других нейродегенеративных заболеваниях [1—3]. На долю первичного паркинсонизма приходится 70—80% всех случаев паркинсонизма [1—3]. При Б.П. выделяют семейную и спорадическую формы болезни [1—3]. Семейной формой страдают, по разным данным, от 10 до 30% больных, спорадической — от 70 до 90% больных [1—3].

С позиций патологической анатомии БП характеризуется накоплением в цитоплазме нейронов белковых агрегатов (так называемые тельца Леви), в состав которых входят α-синуклеин (αС), убиквитин, белки нейрофиламентов и др. [6—8]. Предполагают, что патогенетические механизмы, связанные с геномными, эпигенетическими и экологическими факторами, приводят к конформационным изменениям и отложениям ключевых белков из-за аномалий в убиквитин-протеасомной системе, к нарушению дифференцировки ДА-ергических нейронов, а также к дизрегуляции митохондриальной функции и окислительному стрессу, нарушению нормального функционирования синапса [9]. Этиология и патогенез БП до конца не выяснены [10]. В данном обзоре мы остановимся на иммунологических аспектах БП.

Одну из основных ролей в патогенезе БП отводят белку αС, который обнаруживается в основном в пресинаптических терминалях [8, 11—13]. Точные физиологические функции этого белка остаются неизвестными [8, 12]. Предполагают, что в нормальных условиях αС участвует в процессах везикулярного транспорта и регуляции ДА-ергической передачи, в поддержании резерва пресинаптического везикулярного пула дофамина [8, 12]. αС может влиять на синтез дофамина, являясь ингибитором тирозингидроксилазы. αС — основной компонент телец и нейритов Леви — классических морфологических маркеров БП.

Роль αС в активации воспалительного процесса в центральной нервной системе (ЦНС) изучена на экспериментальных моделях. Показано, что у генетически-модифицированных животных с гиперэкспрессией αС или с трансгенным αС человека микроглия постоянно находится в активированном состоянии [14, 15]. Пусковым механизмом активации глии и макрофагов может являться гиперэкспрессия αС, сопровождающаяся появлением аберрантных форм этого белка с повышенной агрегационной способностью, в частности нитроформ [16]. Экспериментальные и клинические данные подтверждают, что агрегаты αС вызывают синтез активных форм кислорода (АФК) и оксида азота (NO) у мышей и активацию индуцибельной синтазы NO (iNOS) у человека, что в свою очередь способствует образованию нитропроизводных αС [17]. Гиперэкспрессия αС в черной субстанции (ЧС) мозга мышей путем вирусного инфицирования или генетических манипуляций сопровождается активацией микроглии и последующей гибелью тирозингидроксилаза-положительных нейронов [18]. Экспрессия αС под контролем промотора Thy1 приводит к активации глии в области стриатума у мышей в возрасте 1 мес, а через 4—5 мес изменения распространяются и на ЧС, где сохраняются еще в течение 14 мес [14]. Таким образом, образование аберрантных форм αС может запускать нейровоспаление.

По мере изучения патогенеза БП накопились данные о том, что дегенерация клеток ЧС мозга может быть ассоциирована с воспалением, в котором задействованы клетки врожденного и адаптивного иммунитета [19, 20]. Ключевую роль в развитии иммунного ответа в ЦНС играют глиальные клетки [21].

Ранее было предположено, что причиной нейродегенеративных заболеваний является сочетание хронического нейровоспаления и патологического старения, так называемый инфламейджинг [22—25], который играет, вероятно, пусковую роль в механизме нейродегенеративных расстройств [26, 27], в том числе и при БП [22]. Это низкоуровневый хронический провоспалительный статус, который характеризуется дисбалансом между воспалительным и противовоспалительным механизмами, и является частью комплексных адаптивных механизмов, носит первичный характер [25]. В противоположность этому существует анти-инфламейджинг: статус, выявляемый у долгожителей и ассоциируемый со «здоровым» старением [25]. Отсутствие адекватной противовоспалительной реакции может подпитывать инфламейджинг, который распространяется как на местном (т.е. от клетки к клетке), так и на системном (например, через экзосомы и другие молекулы, присутствующие в крови) уровнях [22]. Важную роль в патогенезе БП отводят микроглии. Предполагают, что патологическая активация микроглии на начальных этапах заболевания переходит в микроглиальную дистрофию. Микроглия становится нефункциональной, она не в состоянии выполнить свою физиологическую роль очистки от нейротоксических агрегатов, разрешая процессу нейродегенерации прогрессировать [22—27].

Как отмечает F. Blandini [28], существует ограниченный ряд биологических механизмов, которые могут способствовать процессу гибели клеток в нигростриатной системе. Эти механизмы включают митохондриальные нарушения и нейровоспаление. Первый механизм приводит к повышенному образованию АФК, оксидативному повреждению и нарушению агрегации белков [28]. В дополнение к нему или, возможно, смешиваясь с ним, существует еще один механизм — это нейровоспаление [28]. Нейровоспаление получает все большее признание в патогенезе БП [28].

В многочисленных исследованиях различных авторов был подтвержден активированный статус микроглии и астроцитов при БП, сопровождающийся синтезом ряда цитокинов (TNF, IL-1β, IL-6, IFNγ) и АФК, активацией ферментов: никотинамидадениндинуклеотидфосфат-Н-оксидазы (NADPH-оксидазы), циклооксигеназы-1 и -2, iNOS [29—31]. Накопление белков системы комплемента рядом с экстраклеточными тельцами Леви предполагает участие последних в активации иммунных клеток [32]. Повышенный уровень цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-2, IL-4, TNF, TGFα) детектирован в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БП [33, 34]. В сыворотке пациентов с БП отмечено увеличение уровня IL-1β, IL-6 и TNFα и снижение уровня IL-1RА, причем уровень IL-6 коррелировал с тяжестью заболевания по шкале Хен и Яра [34, 35]. По данным проспективного исследования [36], увеличение концентрации IL-6 в крови ассоциировано с более высоким риском развития БП у мужчин.

Обнаружена связь показателей, характеризующих клиническое многоообразие БП (тяжесть заболевания, фенотип, когнитивные нарушения, наличие тревоги и депрессии), с уровнями IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-10 и TNFα в ЦСЖ и сыворотке крови [34]. Быстрое прогрессирование БП было связано с повышенным уровнем TNFα в ЦСЖ и IL-1β в сыворотке. Низкий уровень IL-6 был связан с большей длительностью Б.П. Тревожность, депрессия, отсутствие тремора и позднее начало БП коррелировали с высоким сывороточным уровнем IL-10. Уровень TNFα в сыворотке крови был ниже у пациентов с БП с умеренными когнитивными нарушениями по сравнению с контролем [34]. Сывороточные уровни IL-1β, IL-6 и IL-10 коррелировали с их уровнями в ЦСЖ [34].

В настоящее время ученые склоняются к тому, что воспалительный процесс в ЧС является причиной, а не следствием развития БП [37]. Большую роль в этом сыграли экспериментальные данные, так как клинический материал доступен только на поздних стадиях заболевания и берется постмортально. Модели с введением в ЧС липополисахарида (ЛПС) или с измененной экспрессией αС позволяют изучать влияние активированных глиальных клеток на состояние нейронов [38]. Напротив, модели с введением нейротоксинов дают информацию о том, как повреждение нейронов может активировать воспалительный процесс [39, 40].

У животных с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП)-индуцированной БП гибели нервных клеток предшествуют активация глии, синтез цитокинов, экспрессия эндотелиальными клетками молекул адгезии, миграция Т-лимфоцитов в ткань мозга [39]. Дексаметазон в данной модели проявил себя как противовоспалительный препарат, способный предотвратить гибель ДА-ергических нейронов [39, 40]. Другие противовоспалительные препараты оказались также эффективны у животных с МФТП- или 6-гидроксидофамин (6-ГДА)-индуцированными повреждениями нейронов [41]. Как и для МФТП, при использовании 6-ГДА в качестве токсина показано увеличение содержания провоспалительных цитокинов и активация микроглии [41, 42]. В этих условиях миноциклин благодаря способности блокировать активацию микроглии, а также ингибитор циклооксигеназы-2 оказывали нейропротекторное действие [43, 44].

Бактериальный эндотоксин оказывает прямое активирующее влияние на глиальные клетки, связываясь с Toll-подобными рецепторами к ЛПС (TLR4) [45]. У экспериментальных животных введение ЛПС в область ЧС приводит к быстрому (за 7 дней) снижению количества ДА в стриатуме и количества тирозингидроксилаза-положительных нейронов в ЧС, причем данные изменения сохраняются в течение года [38, 45]. Введение ЛПС в низких дозах в течение 2 нед в область ЧС у крыс приводит сначала к активации мигроглии и затем к гибели ДА-ергических нейронов [38, 45]. Эксперименты, проведенные в сочетанных культурах клеток глии и нейронов, подтверждают возможность повреждения нервных клеток, индуцированного активированной глией [46]. Показано, что среда кондиционирования клеток микроглии, активированных через TLR4, вызывает гибель ДА-ергических нейронов in vitro [47].

Таким образом, воспаление, сопровождающееся продукцией цитокинов и других повреждающих агентов, может непосредственно привести к гибели нейронов. Следует отметить, что ДА-ергические нейроны среднего мозга достаточно чувствительны к токсическому действию TNF и IFNγ [48, 49]. По-видимому, связь воспаления и дисфункции нейронов двояка. Нейровоспаление приводит к гибели нервных клеток, а гибель нервных клеток, сопровождающаяся высвобождением внутриклеточных белков, может индуцировать ответ со стороны клеток врожденного иммунитета, которые в свою очередь могут способствовать развитию адаптивного иммунного ответа и селективному повреждению нейронов.

Воспалительные медиаторы, происходящие из тучных клеток, также вызывают нейродегенерацию, которая в конечном итоге приводит к Б.П. Изучали взаимодействие тучных клеток с глией, нейронами и 1-метил-4-фенилпиридином (МФП⁺) — метаболитом МФТП [50, 51]. МФП⁺ индуцировал значительную нейродегенерацию и высвобождение моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) и мозг-специфической сериновой протеазы-4 (BSSP-4) из тучных клеток мыши и человека [51]. BSSP-4 в свою очередь индуцировала высвобождение MCP-1 из астроцитов и сочетанных культур глия/нейроны. Вероятно, взаимодействие тучных клеток с нейронами и глией может быть новой терапевтической мишенью при БП [50].

Воспаление может лежать в основе нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), привлечению клеток адаптивного иммунитета, их активации и антиген-зависимому повреждению других зон мозга. Таким образом, при БП может иметь место распространение воспалительного процесса по механизму положительной обратной связи [52]. Подтверждение нарушения ГЭБ у пациентов с БП получены с помощью позитронно-эмисионной томографии поглощения Р-гликопротеина, а также при изучении содержания альбумина в крови и ЦСЖ [53, 54]. Нарушения ГЭБ сопровождались истончением базальной мембраны капилляров и накоплением коллагена [55], пролиферацией эндотелиальных клеток [56]. Повышенная экспрессия молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) эндотелием сосудов, локализованных в области ЧС, детектирована в аутоптатах мозга пациентов с БП и МФТП-моделях у грызунов и приматов [57, 58]. Нарушение целостности ГЭБ способствует миграции иммунокомпетентных клеток в очаги нейродегенерации [59] и развитию аутоиммунного процесса. Нарушение ГЭБ может также способствовать «утечке» антигенов из ЦНС в лимфатические узлы, где они могут запускать адаптивный иммунный ответ.

Первые доказательства наличия аутоиммунного воспаления при идиопатической форме БП были получены Р. McGeer и соавт. в 1988 г. [60]. В аутоптатах ЧС наряду с тельцами Леви авторы обнаружили реактивные глиальные клетки, содержащие DR-антигены лейкоцитов человека (HLA-DR-позитивные). В дальнейших исследованиях была отмечена повышенная экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II): HLA-DR и HLA-DQ, моноцитами крови и ЦСЖ больных БП [20, 61]. Показано, что в норме экспрессия HLA-DR практически не детектируется, а при БП HLA-DR⁺ мигроглия выявлена в ЧС и других частях ЦНС, в том числе в гиппокампе и энторинальной коре [60, 62]. Ранние генетические исследования выявили связь высокого риска БП с мутациями в гене HLA-DRA (в локусе, получившем название PARK18) [63, 64]. Однако в проведенном метаанализе не было обнаружено существенной связи между геном HLA-DRA/PARK18 (rs3129882) и риском развития БП [65]. Авторы делают вывод о том, что надо делать более продуманные первичные исследования. На сегодняшний день, однако, не установлено, способствуют ли эти мутации повышенной экспрессии молекул гистосовместимости или же они лежат в основе «неадекватного» иммунного ответа на аутоантигены или «слабые» аллоантигены.

В физиологических условиях «покоящееся» состояние микроглии поддерживается за счет взаимодействия с неповрежденными нейронами, в котором участвуют хемокин фракталкин (CX3CL1), молекулы СD47, CD200, СD22, экспрессируемые нейронами, и соответствующие рецепторы — CX3CR1, CD172, CD200R, CD45, на поверхности глиальных клеток [66]. Гибель нейронов, приводящая к утрате этих взаимодействий и сопровождающаяся высвобождением αС, вызывает активацию микроглии. Клетки начинают продуцировать цитокины [67, 68], АФК [69, 70], простаноиды [71], а также хемокины, которые стимулируют привлечение иммунных клеток [72, 73]. Смерть нейронов может быть опосредована связыванием TNF с рецептором «смерти» Fas, повреждающим действием АФК, фагоцитарной активностью макрофагов и глиальных клеток [67, 72]. Хроническая активация микроглии (микроглиоз) имеет место у людей, употреблявших МФТП-загрязненный героин [74], у приматов, которым вводили данный токсин [75]. В образцах мозга человека, полученных постмортально, обнаружена положительная корреляция между продолжительностью заболевания и уровнем экспрессии микроглией маркера активации CD68, между уровнем экспрессии HLA-DR микроглией и количеством αС [76]. Показано, что активация клеток микроглии наиболее выражена в зонах скопления поврежденных нейронов с тельцами Леви [62]. По данным позитронно-эмиссионной томографии, у пациентов с БП степень активации микроглии среднего мозга связана с выраженностью двигательных нарушений [77].

Как и другие антигенпредставляющие клетки, микроглия участвует в процессинге и презентации антигенов в составе MHC II класса CD4⁺-лимфоцитам и запуске специфического иммунного ответа. У мышей с гиперэкспрессией αС человека нокаут генов MHC II класса предупреждает активацию микроглии и Т-лимфоцитов, накопление иммуноглобулинов в ЧС и нейродегенерацию [78]. Данные как клинических, так и экспериментальных работ демонстрируют наличие лимфоцитарных инфильтратов в ткани мозга при БП и связь их образования с экспрессией глией HLA-DR-антигенов [57, 60]. В образцах стриатума, полученных от пациентов с БП, детектировано повышенное содержание b2-микроглобулина, который участвует в стабилизации молекул гистосовместимости I класса (MHC-I) [79], что предполагает вовлечение в процесс нейродегенерации цитотоксических CD8⁺-T-лимфоцитов, наряду с CD4⁺-лимфоцитами.

ДА-ергические нейроны в определенных условиях могут выступать как антигенпредставляющие клетки для цитотоксических Т-лимфоцитов [80]. Активированная микроглия высвобождает факторы, которые могут приводить к индукции молекул MHC-I на нейронах. ДА-ергические нейроны могут поглощать чужеродный антиген и представлять его через MHC-I, который запускает ДА-ергическую нейрональную смерть в присутствии соответствующих цитотоксических Т-лимфоцитов. Таким образом, нейрональные молекулы MHC-I могут запускать антигенный ответ [80].

В МФТП-моделях паркинсонизма у животных отмечено накопление в ЦНС Т-клеток, преимущественно CD8⁺, с увеличенной экспрессией интегрина — антигена 1, ассоциированного с функцией лимфоцитов (LFA-1), участвующих в миграции клеток через ГЭБ [39]. Гибель ДА-ергических нейронов была существенно менее выражена у RAG2 (ген 2, активирующий рекомбинацию) — нокаутированных мышей, у которых нет Т- и В-клеток, а также у мышей с дефицитом Т-клеток и изолированным дефицитом CD4⁺-лимфоцитов [57, 81], однако дефицит CD8⁺-Т-лимфоцитов не приводил к таким последствиям. Введение Rag1 (ген 1, активирующий рекомбинацию) —/— мышам FasL (First apoptosis signal ligand, лиганд Fas-рецептора) — мутантных спленоцитов, но не IFGγ —/— спленоцитов, оказывало нейропротекторное действие. Эти данные подчеркивают значимость CD4⁺FasL⁺ Т-клеток в реализации цитотоксических эффектов в ЦНС при БП.

Гиперэкспрессия αС человека в мышиной модели БП, как упоминалось выше, вызывает активацию глии. Наряду с этим показано накопление Т- и В-лимфоцитов, свидетельствующее о развитии специфического иммунного ответа [18]. В исследовании Е. Benner и соавт. [82] показано, что С-фрагмент нитромодифицированного αС вызывает у мышей специфический иммунный ответ, а адаптивный перенос Тh1 и Тh17 от синуклеин-иммунизированного донора приводит к ускорению нейродегенеративного процесса у реципиента; в то же время перенос регуляторных Т-клеток (Трег) оказывает противоположное действие [73]. Показано, что иммунизация мышей αС приводит к уменьшению количества и снижению активности CD4⁺CD25⁺ Трег, оцененной по их способности подавлять пролиферацию эффекторных Т-лимфоцитов in vitro [83].

Важность Трег-клеток в ограничении нейродегенерации при БП была четко показана в моделях на животных. В МФТП-модели БП уменьшение количества Th1-клеток, продуцирующих IFGg, сопровождалось увеличением количества Трег-клеток (CD4⁺CD25⁺) в лимфоидных тканях [84, 85]. У мышей, нокаутных по аквапорину-4, снижено количество CD4⁺CD25⁺-клеток по сравнению с мышами дикого типа, и это связано с более сильной реакцией микроглии и более сильной потерей ДА-ергических нейронов в МФТП-модели по сравнению с мышами дикого типа [86]. Систематическое увеличение количества Трег-клеток в той же модели привело к снижению микроглиальной активации и предотвратило дегенерацию ДА-ергических нейронов в ЧС [83, 85, 87].

Для выяснения роли клеток адаптивного иммунитета в патогенезе БП у человека проводили типирование лимфоцитов в образцах мозга, ЦСЖ и периферической крови пациентов с БП. В аутоптатах ЧС, полученных от больных БП, детектированы CD8⁺, и в меньшем количестве CD4⁺ популяции Т-лимфоцитов, причем клетки располагались в непосредственной близости от погибающих нейронов и активированной глии [57, 60, 88]. Накопление лимфоцитов в ткани мозга может объясняться нарушением ГЭБ [54] только отчасти, так как соотношения CD4⁺/CD8⁺ в ЦНС и кровотоке были различными. Эти данные предполагают преимущественную миграцию CD8⁺-лимфоцитов в ткань мозга по пока не выясненным механизмам. В крови показано снижение общего содержания лимфоцитов за счет уменьшения количества как В-, так и (в меньшей степени) Т-лимфоцитов, при этом содержание Т-клеток уменьшалось за счет сужения популяции хелперов [89, 90]. Уменьшение относительного количества наивных Т-клеток и увеличение содержания клеток памяти в периферической крови больных БП описано в работе U. Fiszer и соавт. [91]. Интересно, что селективная потеря CD45RA⁺ популяции наивных Т-клеток детектирована и при других заболеваниях ЦНС — рассеянном склерозе и болезни Дауна [91, 92]. Причиной снижения количества наивных Т-клеток может быть высокая плотность мембранных молекул Fas, связывание которых с FasL вызывает апоптоз [90]. Увеличение количества CD4⁺Fas⁺-Т-лимфоцитов показано в работе К. Hisanaga и соавт. [93]. Снижение значения соотношения CD4⁺/CD8⁺ и увеличение содержания IFGγ-продуцирующих Т-клеток при БП свидетельствуют о сдвиге в сторону CD8⁺ цитотоксических Т-лимфоцитов [89, 90, 94]. Внутри субпопуляции CD4⁺-лимфоцитов показано расширение субпопуляции CD45RO⁺-популяции, включающей активированные клетки и клетки памяти [95]. Обнаружена связь между содержанием CD45RO⁺-Т-лимфоцитов и тяжестью моторных нарушений. К другим изменениям со стороны показателей клеточного иммунитете при БП относятся: увеличение количества активированных CD4⁺СD8⁺CD45RO⁺— и СD25⁺-Т-клеток [94], увеличение соотношения Тh1/Тh2, повышение концентрации в крови цитокинов IL-15, IL-10, хемокина RANTES [96, 97]. U. Fiszer и соавт. [98] обнаружили увеличение популяции g/d Т-клеток в ЦСЖ пациентов с БП, причем эти клетки экспрессировали маркер активации CD25. В целом эти наблюдения подтверждают наличие при БП воспалительного аутоиммунного процесса.

Был проведен клинический анализ субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у 268 пациентов со спорадической БП и 268 здоровых лиц для оценки потенциальных маркеров развития БП у китайских пациентов [99]. Методами иммуноокрашивания и проточного цитометрического анализа определяли число естественных киллеров (NK), субпопуляций Т-лимфоцитов: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, а также CD19±В-лимфоцитов в периферической крови людей и рассчитывали их процентное содержание. Методом проточного цитометрического анализа определяли соотношение регуляторных T-клеток к хелперным T17-клеткам (Трег/Th17) у 64 больных БП и 46 здоровых лиц. Результаты исследования показали, что процент NK-клеток был выше у пациентов с прогрессирующим БП по сравнению с контролем, в то время как процент CD3±Т-клеток был снижен. Процентное содержание CD19±В-лимфоцитов у больных на поздних стадиях БП был ниже, чем у пациентов с ранней стадией. Соотношение Трег/Th17 у женщин-пациентов было выше, чем у женщин в контроле. Эти результаты позволяют предположить, что процент NK, CD3±Т-лимфоцитов, и CD19±В-лимфоцитов наряду с соотношением Трег/Th17 в периферической крови может быть использован для прогнозирования риска развития БП в китайской популяции и выявить новые диагностические биомаркеры, а также предложить новые терапевтические разработки [99].

Данные по активности Трег-клеток при БП противоречивы. В исследовании D. Rosenkranz и соавт. [100] было показано, что Трег-клетки обладают повышенной супрессорной способностью у людей с БП [100]. В другом исследовании было выявлено снижение количества Трег-клеток при БП [101]. Было также выявлено снижение супрессорной активности Трег-клеток [95]. Вероятно, исследования, направленные на повышение активности клеток Трег при БП, имеют значительные перспективы в борьбе с болезнью [85].

В доступной литературе пока отсутствуют данные о специфичности клонов Т-клеток человека при БП, секвенирования репертуаров Т-клеточного рецептора при БП не проведено. В одном исследовании показано низкое содержание клеток с Vβ8-вариантом Т-клеточного рецептора [102]. Анализ протеома Т-клеток при БП позволил выделить биомаркеры заболевания, ими оказались β-фибриноген и трансальдолаза [103], патогенетическая роль этих белков пока не изучена.

Аутоиммунную концепцию развития паркинсонизма подкрепляют данные об увеличении титра антител к аутоантигенам мозга [104]. При этом данных, свидетельствующих об инфильтрации ЦНС В-клетками, не получено [57, 60]. Как упомянуто выше, количество циркулирующих В-лимфоцитов при БП снижено [89, 90], причины и последствия данного феномена требуют дальнейших исследований. Анализ специфичности антител показал их гетерогенность, т. е. взаимодействие с разными белками [104]. В крови и ЦСЖ пациентов с БП детектированы антитела, специфичные к различным формам αС, меланину [105], белкам теплового шока HSP-65 и HSP-70 [106], к мозг-ассоциированным антигенам: GM1, S100B, кислому глиальному фибриллярному белку, фактору роста нервов, нейрофиламентам, основному белку миелина, тау-белку, белкам кальциевых каналов [107, 108]. Универсального «антигена паркинсонизма» среди них не найдено. Ситуацию осложняет невозможность проведения исследований у человека на ранних этапах заболевания. Большинство публикаций свидетельствует о том, что аутоантитела обладают скорее патогенными, чем защитными свойствами. Анализ срезов мозга пациентов с БП свидетельствует о наличии иммуноглобулиновых молекул, ассоциированных с пигментированными ДА-ергическими нейронами и FcγR⁺-микроглией. По-видимому, эндогенные антитела могут проходить через ГЭБ и реагировать с мишенями в составе ДА-ергических нейронов. По данным иммуногистохимического анализа, с ДА-ергическими нейронами ЧС связаны IgG, но не IgM [109]. Количество нейронов, связанных с IgG, коррелирует с содержанием MHC II⁺-клеток микроглии, что предполагает наличие общих механизмов между презентацией антигена (ов) и антитело-опосредованной гибелью нейронов. Связывание антител с соответствующими мишенями на поверхности нейронов может приводить к их элиминации путем фагоцитоза микроглией или макрофагами. Показано, что клетки микроглии способны синтезировать C1q-компонент комплемента [110], который, связываясь с Fc-фрагментом иммуноглобулинов, запускает «классический» путь активации комплемента. Активация комплемента может являться дополнительным фактором, способствующим гибели нервных клеток. В клетках мигроглии детектированы гранулы пигмента, что может говорить об антитело-зависимом фагоцитозе нейронов [109]. Введение иммуноглобулинов, полученных из сыворотки пациентов с БП, в ЧС мозга грызунам приводила к гибели тирозингидроксилаза-положительных нейронов, зависимой от экспрессии рецепторов Fcγ [111]. Мыши, с включенными по Fcγ-рецепторами, оказались резистентны к нейродегенеративному действию МФТП при хроническом введении токсина [81]. У этих животных показаны менее выраженные активация микроглии и повреждение нервных клеток [111]. Гиперэкспрессия человеческого αС у мышей также вызывает накопление иммуноглобулинов и нейродегенерацию [81], а дополнительный нокаут по Fcγ приводит к лучшей выживаемости нервных клеток [112]. В некоторых исследованиях показана защитная роль аутоантител при Б.П. Так, в эксперименте на мышах показано, что клетки микроглии обеспечивают клиренс патогенного αС, находящегося в комплексе с антителами [113]. Попытки найти среди аутоантител биомаркеры БП, специфичные только для этого заболевания, не увенчались успехом [104]. По некоторым данным, поиск таких биомаркеров целесообразен при наследственных, но не спорадических формах БП [114].

В соответствии с аутоиммунной теорией патогенеза БП различные воздействия, приводящие к повреждению нервных клеток, могут в конечном итоге способствовать срыву иммунологической толерантности и развитию аутоиммунного воспаления. Аутоиммунная гипотеза развития БП подкрепляется сведениями о повышенной частоте встречаемости данного заболевания при наличии других аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанки, синдроме Шегрена, пемфигоиде [115—117]. Обнаружены общие для БП и болезни Крона генетические факторы риска. По мнению некоторых исследователей, провоцировать развитие БП могут вирусы и паразиты (вирус гриппа, вирус Эпштейна—Барр, токсоплазма) [118—120].

БП развивается в течении десятков лет. При появлении первых клинических симптомов в ЧС уже потеряно более 50% тел ДА-ергических нейронов. Поэтому важно выявить болезнь, когда еще нет ее клинических проявлений. Необходимо найти доклинические признаки — маркеры заболевания. Иммунологи также ищут свои, иммунологические маркеры. На эту роль претендует ряд цитокинов, содержание которых изменено в ЦСЖ и сыворотке крови; антигены MHC II класса, а именно HLA-DR и HLA-DQ, экспрессия которых повышена на моноцих крови и ЦСЖ, аутоантитела и др. При Б.П. в крови выявлены изменения в содержании популяций и субпопуляций лимфоцитов. Это также может служить прогностическим признаком. Как отмечено в прекрасной монографии по нейродегенеративным заболеваниям под редакцией М.В. Угрюмова [10], создание досимптомной диагностики БП, профилактика и лечение на досимптомной стадии, хочется надеяться, приведет к остановке или к замедлению гибели нейронов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

25. Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F, Panourgia MP, Invidia L, Celani L, Scurti M, Cevenini E, Castellani GC, Salvioli S. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev. 2007;128 (1):92−105.

99. Cen L, Yang C, Huang S, Zhou M, Tang X, Li K, Guo W, Wu Z, Mo M, Xiao Y, Chen X, Yang X, Huang Q, Chen C, Qu S, Xu P. Peripheral Lymphocyte Subsets as a Marker of Parkinson’s Disease in a Chinese Population. Neuroscience Bulletin. 2017;33 (5):493−500.

Сведения об авторах

Белова О.В. — https://orcid.org/0000-0003-1503-2884; e-mail: olgabelova49@yandex.ru

Арефьева Т.И. — https://orcid.org/0000-0002-9500-1940; e-mail: areftan2@gmail.com

Москвина С.Н. — https://orcid.org/0000-0003-3901-674X; e-mail: kasya45@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Белова Ольга Владимировна — e-mail: olgabelova49@yandex.ru