Введение

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) характеризуется высоким уровнем смертности и тяжелой инвалидизации по всему миру, что представляет собой масштабную социальную, экономическую и медицинскую проблему [1]. В основе патогенеза вторичных повреждений мозга лежит каскад нейровоспалительных реакций, запускаемых выбросом цитокинов в ответ на первичное травматическое воздействие, кровоизлияние и ишемию [2–4]. Важнейшим звеном этого каскада является нарушение целостности гематоэнцефалического барьера в результате активации матриксной металлопротеиназы-9, разрушающей межклеточные контакты: происходит проникновение в очаг травмы нейтрофилов, лейкоцитов и моноцитов крови, усугубляющих отек мозга [5–8].

Ключевыми медиаторами, запускающими и поддерживающими эти процессы, являются интерлейкин-6 (IL-6) и растворимый рецептор интерлейкина-2 (sIL-2R). Среди медиаторов воспаления центральную роль играет IL-6, продуцируемый активированными микроглией и астроцитами [9, 10]. Несмотря на данные о его нейропротективном потенциале в экспериментальных моделях, клинические исследования ассоциируют стойкое повышение уровня IL-6 с неблагоприятными исходами [11, 12]. Другим ключевым регулятором является интерлейкин-2 (IL-2), активность которого оценивается по уровню его sIL-2R [13]. IL-2 участвует в нейроиммунных взаимодействиях, оказывая комплексное влияние как на проницаемость гематоэнцефалического барьера, так и на процессы нейрорегенерации [9, 14–15].

Несмотря на признанную роль указанных цитокинов в патогенезе ЧМТ, детальная суточная динамика IL-6 и sIL-2R в остром периоде тяжелой травмы, а также их связь с развитием внутричерепной гипертензии остаются недостаточно изученными.

Цель исследования — изучить суточную динамику IL-6 и sIL-2R в остром периоде тяжелой ЧМТ, оценить их прогностическую значимость в отношении исходов и внутричерепной гипертензии (ВЧГ).

Материал и методы

Исследование выполнено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко. Критериями включения в исследование являлись острый период ЧМТ, поступление в Центр в 1-е сутки с момента получения травмы, а также возраст 18—75 лет. К критериям исключения относились атоническая кома и декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний.

Интенсивная терапия пациентов соответствовала национальным рекомендациям по терапии острого периода ЧМТ [16]. Пациентам с тяжелой и умеренной ЧМТ проводился инвазивный мониторинг внутричерепного давления (ВЧД) и гемодинамики, искусственная вентиляция легких, седация и анальгезия, осуществлялась профилактика вторичных повреждений головного мозга.

Выполнялась оценка следующих маркеров: растворимый рецептор интерлейкина-2 (sIL-2R); интерлейкин-6 (IL-6); С-реактивный белок; прокальцитонин. Для оценки концентрации воспалительных маркеров анализировались образцы венозной крови, получаемые путем прямой венепункции ежедневно утром в течение первых 10—14 сут с момента ЧМТ. Определение концентраций выполнялось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем. Референсные значения производителя составили: IL-6 — менее 5,9 пг/мл; sIL-2R — 158–623 пг/мл; СРБ — менее 5 мг/л; прокальцитонин — менее 0,05 нг/мл.

Для анализа инфекционных осложнений у пациентов в остром периоде ЧМТ использовались данные проспективного эпидемиологического наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии. В базу данных мониторинга ежедневно вносились данные о клиническом состоянии пациента, его неврологическом статусе, клинических признаках инфекции, имплантации инвазивных устройств (наличии датчика ВЧД, наружного вентрикулярного дренажа, центрального или периферического венозного доступа, артериальной линии, уретрального катетера), ликворее, искусственной вентиляции легких и ее особенностях (оротрахеальная интубация или трахеостомическая трубка, фракция кислорода, сатурация) и др. Мониторинг инфекции осуществляли в соответствии с определениями Centers for Disease Control/National Healthcare Safety Network (CDC/NHSN) [17].

При статистической обработке данных нормальность распределения определялась по критерию Колмогорова–Смирнова. Данные представлялись как медиана (25-й и 75-й процентили). Для сравнения данных у выживших и умерших пациентов использовали критерий Манна—Уитни, при этом различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование включено 74 больных (19 женщин, 55 мужчин) с тяжелой ЧМТ. Средний возраст составил 34,0±12,5 года (от 15 до 68 лет). Летальный исход зарегистрирован у 11 (14,9%) пациентов.

Динамика IL-6 в остром периоде ЧМТ. При анализе динамики медианы концентраций IL-6 на 1-е сутки выявлены высокие значения без статистически значимых различий у выживших и умерших пациентов (рис. 1), что связано с повышенной экспрессией интерлейкинов на фоне ЧМТ.

Рис. 1. Распределение медиан интерлейкина-6 у выживших пациентов и у пациентов с летальным исходом.

* — p<0,05.

Однако уже к 2-м суткам у пациентов с благоприятным исходом концентрация IL-6 начинала прогрессивно снижаться (табл. 1, рис. 2), тогда как в группе пациентов с летальным исходом она оставалась достоверно высокой, что, вероятно, связано с выраженными интракраниальными повреждениями, поскольку основным источником IL-6 в условиях ЧМТ являются клетки ЦНС (включая микроглию, астроциты и нейроны).

Таблица 1. Концентрация интерлейкина-6 у выживших пациентов и у пациентов с летальным исходом на 2-е сутки после черепно-мозговой травмы

Рис. 2. Распределение интерлейкина-6 у выживших пациентов и у пациентов с летальным исходом на 2-е сутки после черепно-мозговой травмы.

Начиная с 3-х суток у выживших пациентов регистрировался вторичный подъем IL-6, совпадающий с клинической манифестацией инфекционных осложнений. Пиковой точкой концентрации IL-6 на фоне инфекции являются 5-е сутки с момента ЧМТ, медиана составляет 44,90 [18,80; 66,30]. Дальнейшие изменения концентраций IL-6 у данных пациентов также объясняются динамикой инфекционных осложнений.

Кроме того, выявлена достоверная корреляция между медианами IL-6 и С-реактивного белка (рис. 3), что можно объяснить инфекционными осложнениями, а также стимуляцией IL-6 выработки С-реактивного белка.

Рис. 3. Корреляция между уровнями медиан интерлейкина-6 и C-реактивного белка.

У пациентов с летальным исходом начиная с 4-х суток отмечаются статистически значимые различия концентраций IL-6 с группой выживших, что связано как с цитокиновым штормом на фоне развития полиорганной недостаточности и выраженных интракраниальных повреждений, так и с присоединением инфекционных осложнений.

Динамика sIL-2R в остром периоде ЧМТ. При анализе динамики медианы концентрации sIL-2R (рис. 4), выявлены достоверные различия концентраций на 5-е и 7-е сутки после ЧМТ у выживших и умерших пациентов.

Рис. 4. Распределение медиан растворимого рецептора интерлейкина-2 у выживших пациентов и у пациентов с летальным исходом.

* — p<0,05.

Динамика IL-2 в остром периоде ЧМТ сходна с динамикой IL-6: концентрация повышается в ответ на ЧМТ, на 2-е сутки происходит снижение значений. С 3-х суток после ЧМТ отмечается присоединение инфекционных осложнений, в связи с чем отмечается увеличение концентрации IL-2 (табл. 2, рис. 5). Пиковой точкой концентрации IL-2 на фоне инфекции являются также 5-е сутки с момента ЧМТ, медиана у выживших составляет 649,00 [428,00; 796,00], у пациентов с летальным исходом — 1660,00 [1043,50; 2604,00].

Таблица 2. Концентрация растворимого рецептора интерлейкина-2 у выживших пациентов и у пациентов с летальным исходом на 5-е сутки после черепно-мозговой травмы

Рис. 5. Распределение растворимого рецептора интерлейкина-2 у выживших пациентов и у пациентов с летальным исходом на 5-е сутки после черепно-мозговой травмы.

Анализ корреляции между воспалительными цитокинами и ВЧГ при ЧМТ. У выживших пациентов корреляция между IL-6 и ВЧГ характеризуется слабой силой (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rho)=0,29, p=0,03780), что можно объяснить отсутствием некупируемой ВЧГ, наблюдавшейся у пациентов с летальным исходом.

У пациентов с летальным исходом выявлена корреляция между показателями ВЧД и медианой концентрации цитокинов. При повышении концентрации интерлейкинов повышается ВЧД и, как следствие, снижается церебральное перфузионное давление (рис. 6). Таким образом, измерения концентрации интерлейкинов в течение первых дней после травмы могут позволить выявить пациентов с высоким риском развития ВЧГ.

Рис. 6. Взаимосвязь медиан интерлейкина-6 и внутричерепного давления (а), интерлейкина-6 и церебрального перфузионного давления (б).

Таким образом, концентрация IL-2 и IL-6 значимо повышается на 1-е сутки в ответ на ЧМТ, после чего происходит снижение их значений. С 3-х суток после ЧМТ отмечается присоединение инфекционных осложнений, в связи с чем отмечается увеличение концентрации интерлейкинов. Пиковой точкой концентрации интерлейкинов на фоне инфекции являются 5-е сутки с момента ЧМТ, на которые наблюдается статистически достоверные различия концентраций между выжившими и умершими пациентами.

Обсуждение

Анализ прогностической значимости ранней динамики IL-6 показал, что отсутствие различий у выживших и умерших пациентов в первые 24 ч отражает универсальный системный воспалительный ответ на массивное повреждение головного мозга, что согласуется с данными литературы [12]. Однако появление статистически значимого расхождения к 2-м суткам имеет принципиальное значение: у выживших пациентов уровень IL-6 начинает снижаться, тогда как у умерших остается стойко высоким. Медианная концентрация IL-6 на 2-е сутки у умерших более чем в 1,8 раза превышала таковую у выживших. Это позволяет рассматривать раннее (48-часовое) сохранение высокого уровня IL-6 как прогностический маркер неконтролируемого нейровоспаления, вероятно, обусловленного большим объемом первично поврежденной мозговой ткани. Полученные данные разрешают противоречия между исследованиями, в которых не находили связи уровня IL-6 с исходом [18], и работами, демонстрирующими такую связь [19]: по-видимому, ключевое значение имеет не однократное измерение, а именно динамика показателя.

Важную роль в формировании цитокинового профиля играют инфекционные осложнения, с которыми связан феномен гипервоспаления. Вторичный подъем IL-6 на 3—5-е сутки у выживших закономерно совпадает с манифестацией нозокомиальных инфекций. У умерших, напротив, с 4-х суток формируется плато высоких значений, отражающее синергичное воздействие нейровоспаления и инфекции. Наиболее ярким маркером иммунной дисрегуляции стало более чем 2,5-кратное превышение уровня sIL-2R на 5-е сутки в группе умерших. Совпадение пиков IL-6 и sIL-2R свидетельствует о трансформации защитного воспаления в системный гипервоспалительный синдром с одновременным вовлечением врожденного и адаптивного звеньев иммунитета.

Клиническая значимость мониторинга интерлейкинов особенно актуальна при развитии критических состояний, требующих экстренной индивидуализации мониторинга и интенсивной терапии. В ранее опубликованном клиническом наблюдении пациента с тяжелой ЧМТ описана опция использования оценки уровня интерлейкинов для экстренной дифференцировки между сепсисом, вторичной надпочечниковой недостаточностью и первичным повреждением миокарда [20]. В данном случае была зафиксирована отсроченная реакция С-реактивного белка и прокальцитонина на манифестацию инфекционного процесса: их повышение отмечалось лишь через 48 часов от развития клиники септического шока, тогда как интерлейкины незамедлительно отреагировали на септицемию. Это наблюдение подчеркивает преимущество цитокинов как маркеров ранней диагностики осложнений, позволяя своевременно дифференцировать генез критического состояния и выбрать адекватную терапевтическую стратегию.

Ключевой частью данного исследования, демонстрирующей патогенетическую связь IL-6 с ВЧГ, стало выявление сильной прямой корреляции уровня IL-6 с ВЧД и обратной — с церебральным перфузионным давлением у пациентов с летальным исходом. Это подтверждает гипотезу о непосредственном участии IL-6 в патогенезе ВЧГ. Патофизиологический механизм данной связи может реализовываться через повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, стимуляцию продукции вазоактивных молекул и поддержание провоспалительного фенотипа глии, что в совокупности ведет к прогрессированию отека. У выживших пациентов корреляция была слабой, что, вероятно, обусловлено сохранностью ауторегуляторных механизмов и эффективным контролем ВЧД на фоне терапии.

Пороговыми прогностическими точками следует считать 2-е сутки для IL-6 (отсутствие снижения) и 5-е сутки для sIL-2R (экстремальный подъем). Выявление пациентов с гипервоспалительным типом реакции может служить основанием для более агрессивной тактики контроля ВЧД и ранней антибактериальной терапии.

Перспективным направлением является изучение возможности применения комбинированной терапии антагонистами цитокинов, эффективность которой в настоящее время исследуется при травмах спинного мозга [21].

При интерпретации результатов необходимо учитывать ограничения настоящего исследования. Работа выполнена в одном центре, что ограничивает генерализацию выводов. Требуется валидация выявленных закономерностей в мультицентровых когортах.

Заключение

В остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы формируется двухфазный цитокиновый ответ. Ранняя фаза (первые двое суток) характеризуется подъемом IL-6, отражающим объем первичного церебрального повреждения. Вторая фаза (3—14-е сутки) связана с развитием инфекционных осложнений и проявляется повышением уровней sIL-2R и IL-6. Прогностически значимой является не абсолютная величина концентрации интерлейкинов, а характер ее временной динамики: отсутствие снижения IL-6 к 48 ч от момента травмы свидетельствует о неконтролируемом нейровоспалении и ассоциировано с неблагоприятным исходом. Пиковое (более чем 2,5-кратное) превышение sIL-2R на 5-е сутки служит маркером трансформации защитного воспаления в системный гипервоспалительный синдром. Выявленная у пациентов с летальным исходом прямая корреляция IL-6 с внутричерепной гипертензией подтверждает патогенетическую роль данного цитокина в развитии вторичных повреждений мозга. Мониторинг IL-6 и sIL-2R может позволить своевременно идентифицировать пациентов с высоким риском фатальной внутричерепной гипертензии и обеспечить персонализированный подход к интенсивной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сычев А.А. Сбор и обработка материала — Сычев А.А., Баранич А.И. Статистическая обработка данных — Сычев А.А., Данилов Г.В., Струнина Ю.В., Какурин К.О. Написание текста — Сычев А.А. Редактирование — Сычев А.А., Савин И.А., Ошоров А.В., Кравчук А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья А.А. Сычева и соавт. «Клинико-прогностическое значение мониторинга IL-6 и IL-2 у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой» посвящена актуальной проблеме нейрохирургии и нейрореаниматологии — травматическому повреждению головного мозга. Несмотря на то, что эта проблема глубоко изучается уже на протяжении длительного времени широким кругом специалистов самого разного профиля, на данный момент остается достаточно много нерешенных как патофизиологических, так и клинических вопросов.

Для выживания пациента при развитии любого тяжелого или критического состояния необходима активация иммунной, эндокринной и вегетативной нервной системы. Исход заболевания обусловлен адекватностью и сбалансированностью активации этих систем. Черепно-мозговая травма является ярким примером важности сбалансированного ответа иммунной, эндокринной и вегетативной нервной системы. Парадоксальность ситуации заключается в том, что в реальной клинической практике нейрохирургии и нейрореаниматологии рутинной оценки состояния этих систем не производится. Существующие российские и международные клинические рекомендации по ведению пострадавших с черепно-мозговой травмой лишены аспектов, касающихся диагностики и коррекции иммунных, эндокринных или вегетативных нарушений.

Представленная работа изучает поведение двух цитокинов — интерлейкина-6 и растворимого рецептора интерлейкина-2. Авторы выявили и описали двухфазный ответ этих цитокинов, а также провели соответствующий коррелированный с исходами анализ. Безусловно, полученные результаты не могут ответить на широкий круг вопросов, касающихся иммунных нарушений при черепно-мозговой травме. Однако полученные данные однозначно свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в патогенез и, возможно, танатогенез травматического повреждения мозга. Кроме этого, проведенное исследование определяет целое направление для будущих перспективных работ, которые позволят ответить на многие нерешенные патогенетические и клинические вопросы течения травматической болезни головного мозга.

К.А. Попугаев (Москва)