Новые направления иммунокоррекции при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с аутоиммунно-воспалительными и нейродегенеративным механизмами развития. Этиология Р.С. в настоящее время остается невыясненной, однако общепринятым является мнение о том, что РС — мультифакторное заболевание, в инициировании и развитии которого важную роль играют как генетические, так и экзогенные факторы (например инфекции).

За последние годы в терапии РС было достигнуто немало успехов как в мире, так и в России. С учетом современных представлений о патогенезе РС основу терапии составляют препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), использование которых позволяет подавить реактивность иммунной системы и замедлить прогрессирование РС, сохраняя качество жизни пациентов. При этом существует несколько подходов к терапии РС, среди них — иммуномодуляция и иммуносупрессия. Они подразумевают постоянный прием препаратов, поддерживающих соответствующую перестройку в иммунитете (поддерживающая терапия). При этом с течением времени дозы препаратов могут оставаться прежними или увеличиваться, приводя к изменениям иммунной функции только во время активного лечения. Также более слабый по действию препарат может заменяться на более сильный, если эффект недостаточный (поддержание и эскалация).

Однако существует и другой подход, который был назван терапией иммунореконституции (ТИР). Принцип, лежащий в его основе, заключается в том, что препараты истощают иммунную систему (этап повреждения — уничтожения) и позволяют ей восстановиться (этап восстановления — репопуляции). При этом после восстановления иммунная система адекватно реагирует на собственные клетки, а также может продолжать защищать организм от инфекционных агентов и опухолей [1]. ТИР проводят коротким курсом, при этом дополнительные курсы назначают только при восстановлении аутоиммунно-воспалительной активности (которая при РС обычно относится к клиническим обострениям и/или очаговой активности по данным МРТ).

Следует отметить, что ТИР вызывает радикальные изменения в репертуаре лимфоцитов после фазы восстановления, что может объяснять долгосрочные положительные эффекты терапии и возможность ре-индукции аутотолерантности к собственным антигенам. При этом хроническое лечение не может привести к постоянному подавлению аутоиммунной реактивности, так как его действие заключается в «блокировании» иммунной системы исключительно во время проведения терапии. Таким образом, хроническое лечение не может радикально повлиять на иммунопатогенез заболевания. ТИР является новой концепцией терапии РС и обладает существенными преимуществами по сравнению с хронической иммуносупрессией, а короткие курсы обеспечивают более высокую приверженность к лечению и меньший риск неблагоприятных явлений, которые обычно связаны с хронической иммуносупрессией [2].

В данном обзоре будут кратко рассмотрены существующие представления о патогенезе РС, направления в иммунокоррекции РС, а также результаты последних клинических исследований в области ТИР.

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение о нарушении иммунологической толерантности и активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга аутореактивных иммунных клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина. Показана патогенетическая роль T-клеточного ответа, а именно Т-хелперов 1 (Th1) и, в особенности, 17-го типа (Th17), вырабатывающих провоспалительные цитокины интерферон-гамма и интерлейкин-17 (ИЛ-17) соответственно, которые, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, с другой — вызывают и поддерживают целый каскад воспалительных реакций.

Th17-клетки дифференцируется из наивных Т-клеток или Т-клеток памяти при участии цитокинов ИЛ-6, трансформирующего ростового фактора-бета, ИЛ-1β и ИЛ-23. Th17-клетки вырабатывают цитокины ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы.

В условиях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), индуцированного адоптивным переносом Т-клеток, Th17-клетки вызывают поражение ЦНС, наиболее близкое к Р.С. Установлено, что активный РС сопровождается повышением количества циркулирующих Th17-клеток в периферической крови и усилением их функциональной активности по сравнению с неактивным РС или группой здоровых доноров [3].

Проникнув в ЦНС, Th17-клетки привлекают туда другие субпопуляции, которые способствуют повреждению ЦНС. Также Th17-лимфоциты могут повреждать миелин и аксоны [4—6]. Исследования in vitro и in vivo показали, что благодаря действию ИЛ-17А и ИЛ-22 Th17-клетки могут разрушать ГЭБ, экспрессировать высокие уровни цитолитического фермента гранзима В и стимулировать привлечение других CD4⁺-Т-лимфоцитов [7]. ИЛ-17А является ключевым фактором в разрушении ГЭБ за счет нарушения его целостности из-за образования активных форм кислорода в эндотелиальных клетках [8].

ИЛ-17 и Th17-клетки могут играть решающую роль в развитии ЭАЭ [8, 9]. Кроме того, предполагается, что эффекты Th-17-лимфоцитов более важны на начальных этапах ЭАЭ и РС, тогда как на более поздних стадиях воспаления в игру вступают Th1-лимфоциты [10]. Роль Th17-клеток в патогенезе РС также подтверждают данные клинических испытаний. Так, было показано ингибирующее влияние на Th17-клетки ПИТРС [11]. Таким образом, Th17-лимфоциты могут рассматриваться в качестве терапевтических мишеней.

ИЛ-23 является ключевым фактором дифференцировки Th17-лимфоцитов. Основным источником ИЛ-23 являются дендритные клетки (ДК). В очагах ЭАЭ ДК вырабатывают ИЛ-23 и стимулируют дифференцировку Т-хелперов по Th17-типу. Кроме того, существующие данные свидетельствуют о том, что у пациентов с РС ДК присутствуют в пораженных участках ЦНС в избыточном количестве, а их фенотип и/или функция изменены по сравнению с ДК здоровых людей [12]. Таким образом, ДК могут патологически влиять на эффекторную функцию аутореактивных клеток [13].

ИЛ-23 также способен стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов не только Т-клетками, но и естественными киллерами (NK-клетками). NK-клетки являются важными игроками в контроле активации Т-клеток при аутоиммунном поражении ЦНС [14], нарушение иммунной регуляции функции NK-клеток может рассматриваться как одна из движущих сил в патогенезе РС, а лучшее понимание механизмов регуляции и активации Th17-лимфоцитов может помочь улучшить стратегии терапии РС.

Важное значение в патогенезе РС отводят и другим субпопуляциям Т-хелперов, в частности, Т-регуляторным (Treg) клеткам (CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺). Продуцируя противовоспалительный цитокин ИЛ-10, Treg-клетки подавляют воспаление и играют существенную роль в поддержании естественной иммунологической толерантности. Естественные регуляторные T-клетки развиваются преимущественно в тимусе. Особенность их дифференцировки заключается в приобретении ими супрессорных свойств, определяемых экспрессией гена Foxp3. Дефект Тreg выявлен при целом ряде аутоиммунных заболеваний, включая Р.С. Установлено, что у больных РС снижены как количественные характеристики Treg, так и их функциональная активность, заключающаяся в продукции противовоспалительных цитокинов [15].

Все больший интерес в последние годы вызывает изучение гуморального иммунного ответа, значение которого подтверждается клинической эффективностью анти-B-клеточной терапии как при ЭАЭ, так и при РС (включая первично-прогрессирующий тип течения заболевания) [16, 17]. Значение B-лимфоцитов при РС связано с продукцией антител к белкам миелина [5, 18, 19]. Кроме того, участие B-лимфоцитов в патогенезе РС может быть опосредовано выработкой цитокинов (как про-, так и противовоспалительных) и презентацией антигенов [18, 20, 21].

На основе представленной общепринятой модели иммунопатогенеза РС терапевтические возможности длительное время включали препараты, направленные на модуляцию или подавление иммунного ответа, что позволяло изменять течение заболевания. В 1990—2000 гг. основное внимание уделялось иммуномодулирующему воздействию [22, 23], после 2006 г. большее внимание стало уделяться иммуносупрессивному воздействию [24, 25]. В 2010-х годах акцент вновь сменился, причем 2 раза: в 2013 г. — на неселективную ТИР, а в 2017 г. — на селективную ТИР (сТИР) [26]. В связи с изменением подходов к терапии РС изменилась и классификация препаратов для терапии РС.

За последние десятилетия также был принят ряд алгоритмов оценки эффективности и замены ПИТРС. Существующие алгоритмы основаны на оценке прогноза с учетом частоты обострений, скорости прогрессирования и данных МРТ. Большинство используемых в настоящее время ПИТРС являются частью поддерживающей терапии, воздействие которых оказывается только при регулярном применении. Длительность эффекта таких препаратов определяется периодом полувыведения, а терапевтический эффект обратим, в той или иной степени дозозависим. При применении ТИР биологический эффект наблюдается вне периода полувыведения препарата [27]. При этом возможны различные схемы проведения терапии:

— единственный курс с длительным эффектом в виде отсутствия активности заболевания (ремиссия без препарата);

— повторные редкие введения препарата только при реактивации болезни.

Как иммуномодулирующая, так и иммуносупрессивная терапия подразумевает постоянную лекарственную терапию. В первом случае она приводит к модуляции иммунных функций без иммуносупрессии, а во втором — к непрерывной супрессии иммунных функций. В обоих случаях клиническая эффективность наблюдается только в случае непрерывности терапии и не регрессирует после отмены.

Сама идея ТИР не совсем нова и уже зарекомендовала себя в онкологии и гематологии. Так, своевременная иммунореконституция имеет первостепенное значение для восстановления и долгосрочной выживаемости пациентов после аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ГСК), наиболее активно используемой в качестве метода лечения онкологических заболеваний крови [19].

Как ТИР, так и сТИР подразумевают короткие курсы терапии, которые приводят к длительным качественным изменениям иммунной функции, при этом клиническая эффективность сохраняется и после прекращения приема препаратов [28]. Отличия ТИР и сТИР состоят в том, что ТИР затрагивает как врожденный, так и приобретенный иммунитет, тогда как сТИР, судя по имеющимся данным, оказывает селективное влияние на приобретенный иммунитет [29—31]. Короткий период терапии приводит к продолжительным изменениям в иммунной функции и снижает сенсибилизацию к антигенам нервной системы.

Прототипом ТИР служит трансплантация ГСК. Аутологичная трансплантация ГСК может индуцировать «перезагрузку» функций тимуса и восстановление репертуара менее аутореактивных наивных Т-клеток. Регенерация репертуара Т-клеток позволяет иммунной системе отвечать на последующие попадания антигена [32]. Было показано, что, хотя трансплантация ГСК может устранить воспалительные поражения и способствует стабилизации состояния при злокачественных формах РС, это лечение не всегда предотвращает повторную активацию и прогрессирование нейродегенерации. Кроме того, смертность, связанная с проведением процедуры, в некоторых случаях доходит до 5%, что является неприемлемым риском для большинства пациентов [2].

Одним из препаратов неселективной ТИР является Алемтузумаб. Его мишенью является молекула CD52, а клинический эффект достигается путем деплеции и репопуляции Т- и В-лимфоцитов. В связи с тем что клетки врожденного иммунитета экспрессируют малые количества CD52, препарат может оказывать на них влияние [33]. В свое время Алемтузумаб стал прорывом в терапии РС, так как продемонстрировал впечатляющие результаты с точки зрения подавления активности Р.С. Кроме того, применение данного препарата вызывает значительное и длительное улучшение состояния и является профилактикой атрофии мозга [34, 35]. При терапии Алемтузумабом наблюдается быстрое снижение уровня Т-лимфоцитов с последующей медленной реконституцией.

Эффективность Алемтузумаба объясняется уменьшением количества CD4±Т-клеток, относительным недостатком Treg и вторичным В-клеточным аутоиммунитетом из-за гомеостатической пролиферации Т-клеток и отсутствия репопуляции тимуса [28]. Длительная клиническая и радиологическая ремиссия, наблюдаемая у части пациентов с РС в течение более 8 лет после проведенного курсового лечения, позволяет предположить, что de novo репопулировавшие лимфоциты обладают другими функциональными характеристиками, благодаря которым стойко подавляется активность болезни [36]. Алемтузумаб, по всей видимости, истощает популяции клеток не только приобретенного, но и врожденного иммунитета. Из-за этого эффекта у пациентов в острый период после лечения повышается риск многих оппортунистических инфекций, таких как листериоз, цитомегаловирусная инфекция, пневмоцистная пневмония и др. После реконституции иммунной системы могут развиться вторичные аутоиммунные заболевания: преобладающими являются заболевания щитовидной железы (риск до 40% в течение 5 лет) [2, 34, 35, 37]. Также имеется «парадоксальное действие» Алемтузумаба, когда активность РС не снижается [31, 38]. Сейчас использование этого препарата ограничено из-за большого числа побочных эффектов [39].

Окрелизумаб и другие препараты анти-CD20, вызывающие деплецию CD20⁺ В-лимфоцитов, также потенциально могут рассматриваться как препараты ТИР. Поскольку В-лимфоциты способны репопулировать через 6—9 мес, то введение Окрелизумаба рекомендуют в режиме поддерживающей терапии каждые 6 мес, что подразумевает постоянное длительное введение [2, 16, 17], в большей степени соответствующее терапии иммуносупрессии. Необходимы дополнительные исследования для оценки возможности использования этого препарата в режиме ТИР.

Кладрибин в таблетках (ожидается регистрация в РФ) является антагонистом пуринов, препаратом сТИР, позволяющим достигнуть селективного снижения и реконституции уровня периферических лимфоцитов без значительного воздействия на клетки врожденной иммунной системы, что отличает его от других перечисленных препаратов. Мишенями Кладрибина являются В- и Т-лимфоциты. Активация препарата происходит после его проникновения внутрь клетки.

Механизм действия Кладрибина не до конца ясен, но на данный момент его можно представить в виде 4 последовательных этапов: 1) Кладрибин проникает в клетку при помощи нуклеозидового транспортера; 2) Кладрибин аккумулируется внутри клетки из-за устойчивости к воздействию аденозин-дезаминазы; 3) активация Кладрибина специфическими киназами; 4) активированный Кладрибин индуцирует апоптоз лимфоцита. Установлено, что высокая концентрация активированного Кладрибина наблюдается в Т- и В-клетках, что приводит к заметному или умеренному снижению этих типов клеток с последующей реконституцией. В других иммунных клетках концентрация активированного Кладрибина низкая [40]. На фоне курса наблюдается продолжительное снижение патологических субпопуляций Т-клеток, уровень Т-клеток памяти остается низким [41], при этом большинство восстанавливающих численность популяции (репопулирующих) В-клеток является наивными [28]. Кладрибин оказывает незначительное временное воздействие на клетки врожденного иммунитета (NK-клетки, нейтрофилы, моноциты) [42].

Препараты, использующиеся для поддерживающей/эскалационной терапии, не сохраняют своего терапевтического эффекта после прекращения терапии, в то время как некоторые новые высокоэффективные методы лечения показывают длительные эффекты после коротких курсов лечения. Одним из таких подходов является ТИР.

В настоящее время происходит активное внедрение ТИР, с помощью которой можно репрограммировать иммунную систему. Такой интерес к этому терапевтическому подходу вызван тем, что ТИР может вызывать длительную ремиссию без необходимости поддерживающего лечения. При этом сТИР подразумевает прицельное действие на определенную популяцию лимфоцитов в отличие от неселективной, при которой происходит тотальное действие на иммунокомпетентные клетки.

Безусловным преимуществом ТИР является нечастое введение препаратов, а также эффективность после периода активного лечения. Так, долгосрочная ремиссия наблюдалась у значительной части пациентов после одного полного курса Алемтузумаба, а 58—68,5% не нуждались в дополнительном приеме препарата в течение 5 лет [34].

Другим препаратом ТИР является Кладрибин, недавно получивший разрешение для использования при РС в Европе, США, Канаде, Австралии, а также ряде стран Среднего и Ближнего Востока. Данный препарат вызывает селективную деплецию активированных лимфоцитов в периферической крови, не оказывая выраженного воздействия на клетки врожденного иммунитета. Как препарат сТИР Кладрибин действует подобно иммуносупрессору короткого действия в отличие от других иммуносупрессоров, применяемых длительно в качестве поддерживающей терапии. Результаты исследований CLARITY [43] и CLARITY Extension [30] говорят о быстром уменьшении числа лимфоцитов в период активной терапии с последующим восстановлением к концу каждого года терапии и сохранением нормального уровня лимфоцитов после 2-летнего периода.

К потенциальным недостаткам такой терапии можно отнести реактивацию скрытых инфекций, таких как туберкулез, а также риск опоясывающего герпеса, который связан с тяжелой лимфопенией, возникающей у менее 1% пациентов [43]. Кроме того, у пациентов, применяющих Алемтузумаб, имелся риск вторичных иммуноопосредованных нарушений, однако в случае с Кладрибином такие сообщения отсутствуют. Ранее сообщалось о потенциальном повышении риска онкологических заболеваний на фоне приема Кладрибина в таблетках, однако в дальнейших клинических исследованиях показано отсутствие повышения данного риска у пациентов, принимавших Кладрибин [1].

На данный момент остаются невыясненными точные механизмы, лежащие в основе ТИР, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования, которые позволят объяснить терапевтические эффекты, наблюдаемые при применении препаратов в рамках клинических испытаний и рутинной практике. Предполагается, что оптимальной группой пациентов для раннего использования сТИР могут стать пациенты с высоким риском прогрессирования РС, которым нет возможности проводить эскалацию из-за угрозы развития необратимых неврологических нарушений. ТИР может являться альтернативой в качестве начальной терапии у пациентов с высокой активностью заболевания, а также у пациентов с двумя обострениями или более в течение последнего года и признаками активности заболевания по данным МРТ.

Таким образом, перспективная иммунотерапия при РС — лечение, вызывающее существенные изменения в иммунной системе с долгосрочным эффектом и возможным восстановлением иммунной толерантности. Длительная непрерывная иммуносупрессия повышает риски нежелательных явлений при РС, так как связана с нарастанием рисков инфекций и новообразований. Такая терапия требует постоянного мониторинга и выполнения плана управления рисками [18]. сТИР является новым методом воздействия на иммунную систему при РС, позволяющим получить продолжительный клинический эффект при минимальном мониторинге и благоприятном профиле безопасности. ТИР может стать терапией выбора для многих пациентов с высокоактивным РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151

Хачанова Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-4943-4630

Мельников М.В. — https://orcid.org/0000-0001-6880-3668

Сиверцева С.А. — https://orcid.org/0000-0002-9293-5932

Евдошенко Е.П. — https://orcid.org/0000-0002-8006-237X

Спирин Н.Н. — https://orcid.org/0000-0001-9078-589Х

Васильев А.В. — https://orcid.org/0000-0003-0599-2187

Розенсон О.Л. — https://orcid.org/0000-0003-4795-2300

Автор, ответственный за переписку: Бойко Алексей Николаевич — e-mail: boykoan13@gmail.com