Одним из наиболее тяжелых психических заболеваний является шизофрения, этиология и патогенез которой, несмотря на интенсивные исследования специалистов разных стран в течение многих лет, остаются недостаточно изученными [1].

Предложено много гипотез патогенеза шизофрении, среди которых преобладают биологические (генетические, биохимические, иммунологические, связанные с развитием мозга и др.). Наиболее разработанными из них являются дофаминергическая, серотонинергическая, глутаматергическая, рецепторно-нейрохимические гипотезы [2—5]. Существуют также предположения о вовлеченности в патогенез шизофрении и других нейрохимических систем, в частности ГАМКергической [6, 7]. Одной из особенностей современного этапа указанных исследований является рассмотрение в рамках каждой из отдельных гипотез возможных нарушений межклеточных связей с учетом состояния процессов миелинизации и функции олигодендроцитов [8]. В отличие от дофаминергической и других нейрохимических гипотез шизофрении ГАМКергическая концепция в нейроморфологическом аспекте оказалась наименее изученной. Представленные в настоящем обзоре данные отражают попытку восполнить этот пробел на основе обобщения полученных к настоящему времени результатов научных поисков в этой области.

ГАМКергическая система представляет собой совокупность нервных клеток, волокон и синапсов, синтезирующих и выделяющих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) в качестве медиатора. В коре головного мозга ГАМКергические непирамидные вставочные нейроны (интернейроны) составляют примерно 20% от всех нейронов и представляют собой гетерогенную группу клеток [9]. Корковые ГАМКергические интернейроны играют ключевую роль при объединении пирамидных нейронов в радиальные структуры — миниколонки, и построении на их основе функционально пластичных модулей. ГАМКергические интернейроны также играют фундаментальную роль в созревании нейронных сетей в период постнатального развития. В последние годы стало очевидным, что разные популяции ГАМКергических интернейронов не только обеспечивают баланс возбуждения и торможения в нейронных сетях, но также важны для генерации ритмической активности, успешной переработки сенсорной информации, реализации синаптической пластичности и ряда других функций [10].

ГАМКергические нейроны часто разделяют на подтипы на основании морфологических, электрофизиологических, коммуникационных характеристик и экспрессии молекулярных маркеров [10].

По характеру ветвления и приуроченности аксонных терминалей к определенной части постсинаптического нейрона принято выделять несколько основных классов интернейронов: корзинчатые клетки, клетки канделябры, веретеновидные клетки с двойным букетом, клетки Мартинотти и др. [10—12].

Применение методов иммуногистохимии позволило ввести новые параметры в классификацию ГАМКергических нейронов. Большинство из них избирательно метятся антителами к кальцийсвязывающим белкам: клетки-канделябры — к кальбиндину и кальретинину, веретеновидные с двойным букетом дендритов — к кальретинину, корзинчатые — к парвальбумину (ПА), клетки Мартинотти — к парвальбумину и кальбиндину [10, 13]. ПА-интернейроны (корзинчатые клетки) — самый многочисленный тип в новой коре. Они располагаются в слоях 2—6 во всех областях коры, имеют извилистые аксоны, которые образуют синапсы на телах и проксимальных сегментах дендритов пирамидных клеток и на других интернейронах [14].

ПА-интернейроны проявляют характерные электрофизиологические свойства быстроразрядных нейронов. Установлено, что ГАМКергические ПА-интернейроны играют ключевую роль в генерации высокочастотного ритма электроэнцефалографии (ЭЭГ) — гамма-ритма (~30—120 Гц) [15—17]. Наличие тесных связей между тормозными ПА-интернейронами и возбуждающими пирамидными клетками является необходимой основой для генерации гамма-ритмов в различных нейронных сетях [18, 19]. Гамма-ритм является одной из важнейших форм синхронизации нейронной активности в коре головного мозга, необходимой для формирования функциональных нейронных ансамблей [20, 21]. Он выполняет важную роль в реализации когнитивных процессов, восприятия, переработки сенсорной информации [22]. При выполнении когнитивных тестов у больных шизофренией ЭЭГ фиксирует избыток спектральной мощности гамма-ритма в префронтальной коре, который на поздних этапах заболевания изменяется на его недостаточность [23]. Анализ синхронизации в гамма-диапазоне показал, что число внутри- и межполушарных когерентных связей у больных шизофренией значительно снижено, особенно в лобных отделах головного мозга. У больных с первым эпизодом шизофрении функциональные межполушарные связи, несмотря на наличие мощного гамма-ритма, полностью отсутствуют [23]. Многие исследователи утверждают, что нарушения гамма-ритма, регистрируемые при ЭЭГ у больных шизофренией, отражают изменения в ПА-интернейронах, которые выявляются в аутопсийном мозге гистологическими и гостохимическими методами [24].

Одной из часто повторяющихся находок в аутопсийном мозге при шизофрении является снижение экспрессии ключевого фермента ГАМКергических нейронов — глутаматдекарбоксилазы 67 (ГАД67) [25, 26]. Снижение ГАД67 выявлено в интернейронах префронтальной, височной, моторной и зрительной областях коры, передней части поясной извилины [27], гиппокампе [28]. Это дает основание полагать, что снижение экспрессии основного ГАМК-синтезирующего фермента носит распространенный характер. При этом данный феномен не сопровождается уменьшением числа самих ГАМКергических нейронов или их повреждением [29]. Исследователей всегда интересовал вопрос, в каких субпопуляциях ГАМКергических нейронов нарушена экспрессия ГАД67 при шизофрении. Селективное снижение экспрессии мРНК ГАД67 было обнаружено в ПА-интернейронах. По данным Т. Hashimoto и соавт. [30], примерно в половине всех ПА-содержащих клеток префронтальной коры уровень экспрессии мРНК для ГАД67 был снижен, в то время как уровень мРНК для кальретининовых клеток был неизменным. Важно отметить, что снижение экспрессии мРНК для ГАД67 в ПА-интернейронах было наиболее выражено в средних слоях префронтальной коры — именно там, где обнаружено снижение экспрессии фермента ГАД67 [31].

Молекулярно-генетические исследования также свидетельствуют о выраженной дисфункции ГАМКергических нейронов при шизофрении. Анализ представленности функциональных групп генов на большой выборке больных и здоровых показал, что вариаций копий генов, ответственных за ГАМКергическую нейротрансмиссию, было достоверно больше у больных шизофренией [32].

Электрофизиологические исследования пациентов и модельные эксперименты на животных также показали, что ГАМКергические нейроны, а именно быстроразрядные ПА-интернейроны, являются основным типом нейронов, функция которых нарушена при шизофрении [33].

Миелиновая оболочка аксонов ПА-интернейронов играет ключевую роль в генерации высокочастотного гамма-ритма при ЭЭГ [34]. Это делает необходимым рассмотреть имеющиеся в литературе данные о взаимоотношении между ГАМКергическими ПА-интернейронами и миелинобразующими клетками — олигодендроцитами, в норме на разных этапах эмбрионального и постнатального развития и при шизофрении.

В развивающемся мозге грызунов стволовые клетки ганглионарного бугорка, расположенного в вентральной части конечного мозга, продуцируют прогениторы ГАМКергических интернейронов и прогениторы олигодендроцитов (ПроОл), которые затем совместно мигрируют на достаточно большие расстояния и достигают своего предопределенного местоположения в новой коре и других областях мозга [35, 36]. Немногочисленные данные свидетельствуют также, что в развивающемся мозге человека ГАМКергические интернейроны также мигрируют из ганглионарного бугорка через промежуточную зону белого вещества и достигают своего конечного местоположения в коре головного мозга [37]. Установлено, что в первую неделю постнатального развития мигрирующие ГАМКергические интернейроны секретируют фракталкин — сигнальный белок, который воздействует на ПроОл, стимулируя их дифференцировку в зрелые олигодендроциты [38]. Миграция ГАМКергических нейронов из ганглионарного бугорка в кору головного мозга начинается с 31-й недели беременности и продолжается еще некоторое время после рождения, т. е. развитие ГАМКергической системы в коре головного мозга человека происходит достаточно поздно — во второй половине беременности и раннем постнатальном периоде [39]. Позднее развитие ПА-интернейронов может служить причиной их повышенной чувствительности к воздействию гипоксических, ишемических, метаболических и воспалительных факторов, которые часто сопутствуют недоношенности.

В ходе дальнейшего постнатального развития, как показали исследования на мышах, ГАМКергические интернейроны образуют большое число временны́х синаптических контактов на теле ПроОл в сером и белом веществе коры [40]. Эти контакты имеют ультраструктурные и фармакологические характеристики истинных синапсов [41]. ПроОл принимают синаптические контакты преимущественно от ПА-интернейронов и в меньшей степени от других интернейронов [42]. D. Orduz и соавт. [40] полагают, что эти синапсы запускают процессы дифференцировки ПроОл и миелинизацию аксонов ГАМКергических интернейронов. Следует отметить, что пик формирования временны́х синапсов между ПА-интернейронами и ПроОл в соматосенсорной коре мыши приходится на 10—14-й день постнатального развития. Именно с этого времени начинают регистрироваться залповые разряды ГАМКергических нейронов, которые через некоторое время приобретают характер высокочастотной гамма-осцилляции [43]. Временны́е ГАМКергические синапсы существуют только 2 нед после рождения и затем пропадают, но в дальнейшем, в течение всей жизни, олигодендроциты сохраняют тесную связь с интернейронами посредством сформированной ими вокруг аксонов миелиновой оболочки.

Существование миелиновой оболочки вокруг аксонов ГАМКергических интернейронов впервые было описано около 30 лет назад в коре и других областях головного мозга кошек и приматов методом электронной микроскопии [44—46]. Принадлежность миелинизированных аксонов к подтипам интернейронов тогда не оценивалась количественными методами, однако качественные наблюдения позволили сделать вывод, что бóльшая часть ГАМКергических миелинизированных аксонов принадлежит к ПА-интернейронам [47]. В последнее время доказано, что большая часть миелинизированных аксонов в префронтальной, соматосенсорной коре и гиппокампе человека и мыши относится к ГАМКергическим нейронам, а именно к ПА-интернейронам [8, 48].

Недавно нейробиологи Стэнфордского университета США [49] разработали новый способ 3D-сканирования мозга, сочетающий объемную компьютерную томографию и флюоресцентную микроскопию. Они обнаружили, что большинство миелинизированных аксонов в соматосенсорной коре кошки (от 25 до 50%) относятся к ГАМКергическим нейронам и почти все они принадлежат ПА-интернейронам. Миелинизированные ГАМКергические аксоны отличались от аксонов, не относящихся к ГАМКергическим, более высоким отношением (внутреннего диаметра миелиновой оболочки к внешнему диаметру), коротким узлом и коротким межузловым перехватом Ранвье.

Некоторая часть ПроОл (примерно 2—9%) в коре головного мозга остается недифференцированной и после завершения процесса миелинизации у взрослых животных [50]. Эти ПроОл в неокортексе взрослых мышей тесно контактируют с телами ГАМКергических нейронов и рассматриваются исследователями как их сателлиты [51]. Морфометрический анализ показал, что в неокортексе взрослых мышей примерно 40% ПроОл образуют пары с нейронами [51]. При гистохимических исследованиях было уточнено, что большинство нейронов в паре «ПроОл-нейрон» являются ГАМКергическими и в составе этих нейронов обнаружены белки парвальбумин, кальбиндин, кальретинин [51]. Поскольку ПроОл имеют функциональные ГАМК-рецепторы, то предполагают, что ГАМКергические нейроны оказывают модулирующее влияние на пролиферацию и дифференцировку ПроОл во взрослом организме [51]. В свою очередь ПроОл могут оказывать нейромодулирующее воздействие на соседние ГАМКергические нейроны [52].

Таким образом, имеются убедительные данные, свидетельствующие о тесном взаимодействии олигодендроцитов и ГАМКергических интернейронов. В эмбриональном мозге эти клетки возникают одновременно из одного и того же зачатка (ганглионарного бугорка), затем мигрируют вместе в одном направлении в неокортекс. О теснейших взаимоотношениях этих клеток свидетельствуют временны́е синапсы, которые образуют ГАМКергические нейроны на телах ПроОл. В ходе дальнейшего развития в коре головного мозга олигодендроциты формируют миелиновую оболочку вокруг аксонов ГАМКергических ПА-интернейронов, отличающуюся специфическим строением. Миелиновая оболочка аксонов ПА-интернейронов играет ключевую роль в генерации высокочастотного ритма ЭЭГ — гамма-ритма [34], который является одной из важнейших форм синхронизации нейронной активности в коре головного мозга и играет важную роль в реализации когнитивных процессов и восприятия [22].

Приведенные данные позволяют предполагать, что нарушение взаимоотношений между ГАМКергическими нейронами и олигодендроцитами, приводящее к нарушенной миелинизации ПА-интернейронов, может быть одним из важных механизмов развития шизофрении. Это нашло подтверждение в ряде исследований [23, 26, 53], результаты которых показали, что изменения процессов миелинизации ПА-интернейронов могут приводить к нарушениям синхронизации в гамма-диапазоне, а в дальнейшем к нарушениям межклеточных связей (кортико-кортикальных и др.), которым отводится большая роль в возникновении симптомов шизофрении.

Морфологические доказательства повреждения миелинизированных аксонов и олигодендроцитов при шизофрении были получены исследователями на аутопсийном мозге больных шизофренией [54, 55]. При электронно-микроскопическом исследовании в префронтальной коре были выявлены повреждения олигодендроцитов: набухание цитоплазмы, уменьшение числа митохондрий и рибосом, увеличение числа липофусциновых гранул и вакуолей [56—59]. В миелинизированных аксонах обнаружено уменьшение диаметра аксона, выявлены участки разуплотнения слоев миелиновой оболочки, выпячивания ее мембран, микровключения плотных телец между ламеллами миелина [56, 57, 60]. Морфометрическое исследование показало достоверное уменьшение числа миелинизированных аксонов у больных шизофренией по сравнению с контролем [57]. В этих исследованиях не изучали приуроченность изменений к аксонам ГАМКергических нейронов. Однако принимая во внимание, что до 50% миелинизированных аксонов в префронтальной коре являются ГАМКергическими, нельзя исключить, что значительная часть этих изменений относится к ГАМКергическим аксонам.

Особый интерес представляют широкомасштабные исследования шизофрении, выполненные на коллекции аутопсийного мозга Института Стенли (США). Независимые группы исследователей из разных стран выявили в одних и тех же образцах префронтальной коры больных шизофренией уменьшение числа ГАМКергических кальбиндинсодержащих нейронов [61] и снижение числа перинейрональных олигодендроцитов [62]. Полногеномный анализ ассоциаций, проведенный на основе этих данных, показал, что повышенная экспрессия генов апоптоза коррелирует со снижением ГАМКергических нейронов и дефицитом перинейрональных олигодендроцитов [63]. Эти результаты могут свидетельствовать о синхронном повреждении ГАМКергических интернейронов и олигодендроцитов при шизофрении.

Данные о нарушении миелинизации в проводящих путях головного мозга при шизофрении получены в результате многочисленных прижизненных исследований, выполненных при помощи методов диффузионной тензорной томографии. Снижение фракционной анизотропии, отражающей повреждение миелиновых оболочек на молекулярном уровне, обнаружено в проводящих путях головного мозга, связывающих различные области коры головного мозга [64]. Исследования показали, что повреждения миелиновых оболочек присутствуют еще до манифестации заболевания, что подтверждает гипотезу о том, что нарушение процесса миелинизации является ведущим звеном патогенеза шизофрении [64, 65].

Нарушение функции ГАМКергических интернейронов и процессов миелинизации в головном мозге может быть важным звеном патогенеза шизофрении. Наличие этих нарушений подтверждено гистологически и молекулярно-генетическими исследованиями на аутопсийном мозге, а также в процессе нейровизуализационных и электрофизиологических исследований больных шизофренией. Нарушения миелинизации ГАМКергических интернейронов могут приводить к нарушению синхронизации нейронной активности коры головного мозга в гамма-диапазоне с последующим уменьшением числа внутри- и межполушарных когерентных связей, что в результате приводит к развитию симптомов шизофрении.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Востриков В.М. — e-mail: vostrikovvm@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1489-7915

Как цитировать:

Востриков В.М. Нейроморфологический аспект ГАМКергической гипотезы патогенеза шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):124-129. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081124

Автор для корреспонденции: Востриков Виктор Михайлович —
e-mail: vostrikovvm@mail.ru