Сосудистые заболевания головного мозга на протяжении длительного времени остаются важнейшей медико-социальной проблемой из-за широкой распространенности и высокого уровня инвалидизации. Каждый год около 10 млн человек в мире переносят инсульт, в России этот показатель составляет более 450 тыс. [1, 2]. Смертность от цереброваскулярных заболеваний достигает в экономически развитых странах 11—12%. Ежегодная смертность от инсультов в Российской Федерации — одна из наиболее высоких в мире (175 на 100 тыс. населения) [2]. Говоря о широкой распространенности инсульта, нельзя забывать и о социально-экономическом аспекте данной проблемы. Инвалидизация вследствие инсульта в России занимает первое место среди других заболеваний и составляет 3,2 на 10 тыс. населения в год [3].
По данным литературы, практически в каждом клиническом случае постинсультное состояние сопровождается нарушениями высших психических функций [4]. Афазии относятся к наиболее частым проявлениям очагового неврологического дефицита при инсульте, приводящим к инвалидизации пациентов. Речь — одна из наиболее сложно организованных высших корковых функций, и ее восстановление происходит медленнее в сравнении с двигательными, чувствительными, вестибулярными и другими нарушениями [5, 6]; по данным разных авторов, речевая реабилитация занимает от 2 до 6 лет и более [7—11]. При этом речевые расстройства значительно ухудшают качество жизни пациентов и зачастую являются единственным препятствием для их возвращения к работе [12—16].
В связи с широкой распространенностью и высокой социальной значимостью проблема восстановления речи после инсульта неоднократно освещалась в работах отечественных и зарубежных авторов. Одной из наиболее значимых проблем является подбор адекватной терапии афатических расстройств, которая позволила бы в максимально короткие сроки добиться значительного улучшения речевой функции. Основными методами реабилитации речевых нарушений являются занятия по восстановлению речи, чтения и письма, которые проводят логопеды-афазиологи [8, 13, 17, 18], а также применение нейропротективных лекарственных средств, способных оказывать активирующее влияние на когнитивные функции мозга и позволяющих решить проблему быстрой истощаемости во время логотерапии [6, 19]. Под нейропротекторами понимают препараты, которые обеспечивают уменьшение повреждения, улучшение выживаемости нейронов в неблагоприятных условиях.
До настоящего момента проблема применения препаратов нейропротективного действия в остром периоде инсульта широко обсуждается. Большинство авторов склоняются к мнению, что раннее назначение данной группы препаратов позволяет улучшить прогноз, увеличить период «терапевтического окна», уменьшить размеры ишемического очага [1, 20, 21]. По превалирующему механизму действия все нейропротекторы можно разделить на основные группы: нейрометаболические препараты, антиоксиданты и антигипоксанты, нейромодуляторы, нейротрансмиттеры. Однако большинство препаратов оказывает многообразное воздействие на метаболизм мозга и микроциркуляцию, и лекарственные средства, относящиеся ко вторичным нейропротекторам, зачастую воздействуют также и на начальные этапы повреждения мозга в условиях острой фокальной ишемии.
Сегодня активно ведется поиск эффективных лекарственных средств для первичной и вторичной цитопротекции, разрабатывается идея «идеального» нейропротектора, который мог бы влиять одновременно на все ключевые звенья ишемического каскада: препятствовать развитию внутриклеточного ацидоза, оксидативного стресса, активизировать гликолиз, корректировать медиаторный дисбаланс [22—25].
Одной из причин негативных результатов исследования нейропротективных препаратов является применение в лечении нецелесообразных их комбинаций, а также использование в монотерапии. При назначении цитопротекторов зачастую не учитывается механизм их действия, влияние на определенные звенья ишемического каскада [23, 26—28].
Цель исследования — оценить эффективность комбинированной нейропротекции в восстановлении речевой функции у больных в остром периоде ишемического инсульта (ИИ) в каротидной системе.
Материал и методы
Всего в исследование были включены 257 пациентов с ИИ, из них 152 (59,1%) мужчин, 105 (40,9%) женщин. Медиана возраста в общей группе составила 60 (55; 72) лет. Нарушения речи были представлены моторной (n=113, 44,0%) и сенсомоторной (n=144, 56,0%) афазиями.
Критерии включения в исследование: ИИ до 24 ч от момента проявления первых симптомов; инсульт в доминантном левом полушарии; наличие речевых нарушений по типу афазии; исходная тяжесть от 9 до 20 баллов по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale); отсутствие указаний на когнитивные нарушения в анамнезе.
Критерии невключения: геморрагический инсульт; транзиторная ишемическая атака; повторное нарушение мозгового кровообращения; правополушарный инсульт у левшей, амбидекстрия; указание на тяжелую черепно-мозговую травму или нейроинфекцию в анамнезе; наличие очаговых изменений головного мозга по результатам нейровизуализации в сроки, предшествующие развитию инсульта; нарушение сознания; наличие постинсультных депрессивных расстройств (более 6 баллов по шкале депрессии Гамильтона); легкие речевые нарушения более 12 баллов по шкале опросника речи.
На первом этапе исследования в течение 1-х суток от начала заболевания все пациенты были осмотрены неврологом и логопедом. Проводили оценку исходной степени тяжести инсульта и афатических расстройств, тестирование на нарушение экспрессивной и импрессивной речи, определение типа афазии. Степень выраженности речевых нарушений оценивали с использованием стандартного опросника речи (Speech Questionnaire — SQ) [29]. В течение последующих 3 нед больные получали весь комплекс предусмотренных стандартами лечебных и реабилитационных мероприятий, включающих в том числе нейропротективную терапию и логопедические занятия по восстановлению речи, чтения и письма.
Нейропротективная терапия была представлена препаратами метаболического, антиоксидантного, нейромодулирующего и нейротрансмиттерного действия в монотерапии либо различных комбинациях. Так, 38 больных получали актовегин в монотерапии, 39 — мексидол, 42 — мексидол в комбинации с цераксоном, 39 — с глиатилином, 34 — с кортексином. Цераксон в монотерапии был назначен 30 больным, глиатилин в монотерапии — 35. Все препараты применяли в стандартных дозировках, рекомендованных для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения:
— актовегин: 20 мл (800 мг) внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки;
— мексидол: 5 мл (250 мг) внутривенно струйно или капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в сутки;
— цераксон: 4 мл (1000 мг) внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в сутки;
— глиатилин: 4 мл (1000 мг) внутривенно капельно на 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки;
— кортексин: 10 мг внутримышечно на 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки.
Длительность терапии составила 10 дней.
На втором этапе оценивали уровень восстановления речевой функции у больных на 21-е сутки от начала заболевания, после проведенного курса реабилитации, нейропротективной терапии, логотерапии. Степень восстановления речи характеризовалась уровнем прироста балла по шкале SQ от исходного (ΔSQ).
На основании полученных данных все больные были разделены на две группы: 1-я группа — 143 (55,7%) больных с показателем прироста балла по опроснику речи ΔSQ≤6 (низкий уровень восстановления); 2-я группа — 114 (44,3%) больных с ΔSQ>6 (высокий уровень восстановления).
Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, исходному уровню речевых нарушений (табл. 1).
Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения MS Win 8.1/MS Office 2013 Pro Ru и IBM SPSS Statistics 22. Характер распределения количественных признаков оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. Поскольку распределение признаков во всех исследуемых группах отличалось от нормального, количественные признаки описаны с помощью медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й, 75-й процентили) в формате Ме (LQ; UQ). В работе был использован стандартный опросник речи, имеющий дискретные шкалы, они также описаны медианой (Ме), интерквартильным размахом и представлены в формате Ме (LQ; UQ).
При статистической обработке данных применяли методы непараметрической статистики: для сравнения нескольких независимых групп (при числе значений признака более 5) — ранговый дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса (Н), для двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни (U). Качественные признаки поданы в формате абсолютной и относительной величин (частоты). Сравнение частот проводили с использованием критерия Пирсона χ2 и критерия Фишера для анализа четырехпольных таблиц.
При проверке нулевых гипотез критическое значение уровня статистической значимости принимали равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости (р) статистического критерия этой величины принимали нулевую гипотезу.
Результаты
Были выделены семь групп больных, которые получали нейропротективную терапию следующими препаратами в монотерапии:
— актовегин (n=38; 14,8%);
— мексидол (n=39; 15,2%);
— цераксон (n=30; 11,7%);
— глиатилин (n=35; 13,6%);
или в следующих комбинациях:
— мексидол и кортексин (n=34; 13,2%);
— мексидол и цераксон (n=42; 16,3%);
— мексидол и глиатилин (n=39; 15,2%).
При оценке полученных таблиц сопряженности (табл. 2)
Наименьшая эффективность отмечена при применении глиатилина в монотерапии: ΔSQ≤6 баллов у 24 (68,6%) больных, >6 баллов — у 11 (31,4%), а также при использовании комбинаций мексидола с препаратом, обладающим нейротрансмиттерной активностью: на фоне терапии цераксоном и мексидолом низкий уровень восстановления речевой функции имели 26 (61,9%) пациентов, высокий — 16 (38,1%), мексидолом и глиатилином — 18 (46,2%) человек с достаточным восстановлением против 21 (53,8%) с небольшим приростом среднего балла (ΔSQ≤6).
Монотерапия лекарственными средствами группы антиоксидантов также не показала достаточного эффекта: при назначении мексидола 23 (59,0%) пациента вошли в 1-ю группу и только 16 (41,0%) — во 2-ю; при применении актовегина показатели равны 23 (60,5%) и 15 (39,5%) в 1-й и 2-й группах соответственно.
При сравнении восстановления речи во всех группах достигнутый уровень статистической значимости р=0,041 (табл. 3).
Результаты множественных парных сравнений приведены в табл. 4.
Следует отметить, что комбинация кортексина и мексидола была единственной изученной нами, в которой совместно применялись препараты с нейромодулирующим и антиоксидантным действием. Две другие комбинации были представлены препаратами, направленными на преодоление холинергической недостаточности (цераксон, глиатилин), и антиоксидантом (мексидол). В монотерапии же применялись препараты с преимущественным антиоксидантным действием (актовегин, мексидол) и те же холинергические препараты (цераксон, глиатилин).
Обсуждение
Исследования нейропротективной терапии постинсультных афазий имеют достаточно противоречивые результаты. Есть данные о влиянии таких препаратов, как кортексин [30—34], милдронат [35, 36], церебролизин [37, 38]; целлекс [39—42], цитофлавин [43], глиатилин [44, 45], пирацетам [46] на восстановление речи при афазии. Важным аспектом повышения эффективности коррекции гипоксии и ишемии при инсульте является применение фармакологически эффективных препаратов в оптимальных дозировках, а также использование патогенетически обоснованных комбинаций нейропротекторов.
Комбинацию, сопоставимую с той, что показала высокую эффективность в нашем исследовании (нейромодулятор + антиоксидант), исследовали в ряде других работ. Н.А. Ходжаева в своих исследованиях также показывает аналогичные результаты при применении милдроната и церебролизина в терапии ИИ [47].
Сочетанное применение антиоксиданта и нейромодулятора является патогенетически обоснованным, так как эти препараты воздействуют на разные звенья ишемического каскада, дополняя эффекты друг друга. Так, мексидол ингибирует процессы перекисного окисления липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, модулирует активность мембраносвязанных ферментов, усиливает компенсаторную активность аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии, увеличивает содержание аденозинтрифосфата, креатинфосфата и активирует энергосинтезирующие функции митохондрий. Механизм действия кортексина обусловлен активацией пептидов нейронов и нейротрофических факторов мозга, оптимизацией баланса метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, дофамина, серотонина, ГАМКергическим воздействием, предотвращением образования свободных радикалов.
Препараты, направленные на преодоление холинергической недостаточности (цераксон, глиатилин), в нашем исследовании достаточного эффекта не показали. Вероятно, это связано с тем, что при возможных положительных эффектах данных препаратов конкретной точки приложения в патогенезе ишемического каскада (холинергическая недостаточность) они не имеют.
Таким образом, пациентам с афатическими речевыми нарушениями в остром периоде ИИ целесообразно с 1-х суток назначать комбинированную нейропротективную терапию препаратами с нейромодуляторной и антиоксидантной активностью.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Сафронова М.Н. — e-mail: marie180387@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5139-4121
Коваленко А.В. — e-mail: kovaav@kemcardio.ru
Мизюркина О.А. — логопед, МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер им. акад. Л.С. Барбараша»
Как цитировать:
Сафронова М.Н., Коваленко А.В., Мизюркина О.А. Комбинированная нейропротекция в лечении постинсультных афазий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7):20-26. https://doi.org/10.17116/jnevro201911907120
Автор, ответственный за переписку: Сафронова Марина Николаевна —e-mail: marie180387@mail.ru