Определение риска деменции при болезни Паркинсона: возможности и перспективы

Болезнь Паркинсона (БП) — это хронически прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызывающее нарушения различных функциональных систем организма [1, 2]. Исторически в клинике БП наибольшее внимание уделялось двигательным нарушениям (брадикинезия, тремор и др.). Так, например, БП изучается в рамках узкоспециализированного направления неврологии, которое называется «нарушения движения» (англ.: movement disorders). Однако общепризнанным является факт значительного влияния так называемых недвигательных нарушений на тяжесть заболевания, а также на качество жизни и уровень инвалидизации пациентов [3]. Среди прочих синдромов к недвигательным нарушениям при БП относят когнитивные нарушения. В последние десятилетия была подтверждена клиническая и, что не менее важно, социальная значимость когнитивных нарушений при БП, с течением времени прогрессирующих в деменцию (Д-БП) у большей части больных [4—6]. По данным различных исследований, уровень заболеваемости деменцией среди больных БП в 4—6 раз выше, чем у индивидов соответствующего возраста без БП [6—8]. Накопленная заболеваемость Д-ПБ (количество случаев деменции за единицу времени с момента установления диагноза БП) колеблется в пределах 5,4—19,2% после 5 лет [9, 10], достигает 46% после 10 лет [11] и 83% после 20 лет и более [12]. Д-БП связана с двукратным увеличением риска летального исхода [13], ухудшением качества жизни людей, вовлеченных в уход за пациентами [14], увеличением расходов на уход и содержание пациентов [15] и, как следствие, значительным увеличением расходов в системе здравоохранения в целом [16].

Таким образом, раннее выявление риска развития Д-БП является одной из актуальных проблем современной неврологии. В рамках решения данной проблемы было предложено различное количество биомаркеров [17]. Целью данной статьи является обзор современных достижений по поиску и оценке эффективности описанных выше биомаркеров Д-БП.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения биомаркер — это «любое вещество, структура или процесс, которые можно объективно измерить непосредственно в человеческом организме или в его производных и продуктах жизнедеятельности, и которые могут служить в качестве показателя эффективности терапевтического вмешательства или в качестве индикатора заболевания» [18]. S. Amur и соавт. [19] предложили классифицировать биомаркеры на четыре типа: 1) диагностические — позволяющие классифицировать исследуемых на носителей патологического состояния и здоровых субъектов; 2) прогностические — предоставляющие информацию о предполагаемом течении немодулируемого патологического состояния, другими словами, о тяжести заболевания при отсутствии лечения; 3) предиктивные — предоставляющие информацию о предполагаемом течении модулируемого патологического состояния, другими словами, о потенциальной эффективности лечения; 4) маркеры динамического ответа — используемые по ходу лечения для определения наличия биологического ответа на терапевтическое вмешательство. Согласно описанной классификации [19] в данном обзоре рассмотрены прогностические биомаркеры Д-БП.

Биомаркер, обнаруживаемый в результате обследования, может быть качественным (наличие генетических мутаций, пол и др.) или количественным (возраст, толщина коры головного мозга и др.). В настоящее время известны следующие методы получения биомаркеров Д-БП: клинико-демографический анализ, исследование биологических жидкостей, техники нейровизуализации, генетический анализ и нейрофизиологические методы.

Известно, что определенные клинические факторы связаны с риском развития БП, например мужской пол, снижение обонятельных функций, преклонный возраст. Вместе с тем согласно результатам различных наблюдений эти же (и некоторые другие) факторы связаны с риском развития непосредственно Д-БП (табл. 1).

Методы нейровизуализации, используемые для определения риска Д-БП, включают как морфологические методы, так и методы по оценке функциональности (табл. 2).

В настоящее время в качестве источников биомаркеров Д-БП были исследованы цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) и плазма крови (табл. 3).

Что касается исследований плазмы крови, то согласно немногочисленным сообщениям ухудшение когнитивных функций у больных БП кореллирует со снижением концентрации эпидермального фактора роста и повышением концентрации фактора некроза опухолей.

Генетические маркеры когнитивных нарушений при БП привлекли внимание исследователей еще со времен обнаружения первых генетических факторов БП как таковой. Был обнаружен ряд генов, ассоциированных с ухудшением когнитивных функций при БП, однако результаты исследований в определенной степени противоречивы, для того чтобы сделать однозначные выводы [4, 46] (табл. 4).

Среди генетических факторов риска БП гены следующих ферментов были наиболее изучены: глюкоцереброзидаза (англ.: glucocerebrosidase, GBA), аполипопротеин Е (apolipoprotein E, APOE), белок-тау, ассоциированный с микротрубочками (microtubule-associated protein Tau, MAPT) и катехол-О-метилтрансфераза (catechol-O-methyltransferase, COMT).

Существует ряд публикаций, указывающих на то, что увеличение содержания низкочастотных волн на электро- и магнитоэнцефалограмме (ЭЭГ и МЭГ соответственно) предшествует клиническому проявлению когнитивных нарушений у пациентов с Б.П. Частотный анализ в подобных исследованиях проводится при помощи математической компьютерной обработки, так называемый метод количественной ЭЭГ, в результате которого графические данные ЭЭГ в виде осцилляций переводятся в количественные параметры, например спектральная мощность, индекс фазового сдвига или вероятность синхронизации. В нескольких когортных исследованиях было отмечено, что повышение содержания в ЭЭГ медленных волн, т. е. в диапазоне менее 8 Гц (тета- и дельта-диапазоны) является фактором риска Д-БП (табл. 5).

Комбинированный подход к выявлению пациентов с риском Д-БП, включающий применение нескольких методов, позволяет оценить больше параметров и, как следствие, повышает точность прогнозирования. Например, сочетание методов нейровизуализации с оценкой уровня содержания бета-амилоида и тау-белков в ЦСЖ [43], нейрофизиологических методов и психоневрологического тестирования [55], генетических методов и клинического анализа с тестированием [11] показало, что комбинация биомаркеров характеризуется более точными результатами, чем каждый метод по отдельности.

В крупном когортном исследовании была обнаружена корелляция Д-БП и комбинации из следующих клинических факторов: возраст, пол, наличие нарушений фазы сна с быстрыми движениями глаз, ортостатическая гипотензия и умеренные когнитивные нарушения [60]. G. Liu и соавт. предложили клинико-генетическую шкалу вычисления риска Д-ПБ, включающую возраст дебюта ПБ, краткую шкалу обследования психического статуса (англ.: Mini Mental State Examination — MMSE), продолжительность полученного образования, шкалу моторных нарушений, пол, уровень депрессии и наличие мутаций гена глюкоцереброзидазы [61].

Обнаружение когнитивных нарушений, связанных с БП, имеет значение с точки зрения профилактики заболеваемости и смертности, планирования социальной помощи и расходов на здравоохранение. Биомаркеры, с помощью которых возможно было бы на ранних этапах идентифицировать пациентов с БП с риском развития деменции, потенциально могли бы способствовать появлению новых методов лечения БП.

По всей видимости, гетерогенность когнитивных нарушений при БП [62] обусловливает тот факт, что прогностическая значимость какого-либо отдельного метода (например, ЭЭГ) уступает комбинированным методам (например, клиническое обследование + ЭЭГ + исследование ЦСЖ), поскольку последние охватывают более широкий спектр морфологических и функциональных параметров пациента с Б.П. Важно подчеркнуть, что компоненты такого комбинированного биомаркера не должны дублировать друг друга, иными словами, каждый из методов должен отражать отдельные особенности течения когнитивной симптоматики при Б.П. Также важно отметить, что данные маркеры должны фиксировать изменения, предшествующие клиническому проявлению когнитивных нарушений при БП.

Описанные выше биомаркеры могут способствовать оптимизации выбора фармакологических (например, мемантин) или нефармакологических (например, когнитивный тренинг) методов профилактики когнитивных нарушений на ранних стадиях БП и тем самым потенциально улучшить результаты ведения пациента.

В дальнейшем важное значение будут иметь когортные исследования с длительным периодом наблюдения и включением большого количества методов оценки потенциальных факторов риска, таких как детальное клиническое неврологическое обследование, количественное и качественное определение обонятельной функции, ЭЭГ, методы нейровизуализации и др.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторе:

Козак В.В. — e-mail: vitaly.kozak@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-4128-4380

Как цитировать:

Козак В.В. Определение риска деменции при болезни Паркинсона — возможности и перспективы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(6):-143. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119061

Автор, ответственный за переписку: Козак Виталий Викторович — e-mail: vitaly.kozak@list.ru