В ХХ веке во многих развитых странах произошли социально-экономические изменения, приведшие к росту продолжительности жизни. Следствием этого является увеличение числа пожилых, в том числе «хрупких» пациентов с потерей или угрозой потери автономности (независимости от помощи окружающих), страдающих множеством хронических заболеваний.

Для традиционной медицины характерна модель, сфокусированная на определенном органе или системе, при которой диагностика направлена на поиск унифицированного диагноза, позволяющего направить лечение на конкретное заболевание. При оказании помощи пожилым пациентам такой подход часто оказывается неадекватным, поскольку их состояние определяется множеством хронических заболеваний и гериатрических синдромов, в патогенезе которых большую роль играют фактор старения и влияние окружающей среды. Это обусловливает одну из главных проблем лечения гериатрических пациентов — полипрагмазию.

Полипрагмазия — назначение большого количества лекарственных средств — ЛС (от греч. poly — много, pragma — предмет, вещь). Общепринятого определения термина «полипрагмазия» не существует, что приводит к путанице среди работников здравоохранения. В российских источниках литературы полипрагмазия определяется как «одновременное назначение пациенту 5 лекарств и более» [1]. В научных публикациях насчитывается более 24 определений. Наиболее удачным считают следующее определение полипрагмазии: «одновременное назначение большого количества лекарств, в том числе необоснованного их применения» [1].

Полипрагмазия является весьма распространенным явлением. Так, в Испании в группе пациентов старше 65 лет частота полипрагмазии составляет 36,37% [2]. По данным обзора N. Jokanovic и соавт. [3], распространенность полипрагмазии особенно высока в учреждениях долговременного ухода: 91, 74 и 65% пребывающих в них лиц принимали более 5, 9 и 10 ЛС соответственно, причем эти данные были частично подтверждены при анализе ситуации в некоторых из 18 изученных авторами стран. В условиях полипрагмазии увеличивается вероятность развития нежелательных побочных реакций (НПР), особенно у лиц пожилого и старческого возраста [1]. Так, например, по результатам метаанализа E. Boeker и соавт. [4], в который включены данные 5367 пациентов всех возрастных групп, наиболее часто НПР развиваются у пациентов в возрастной группе 77 лет и старше по сравнению с группой больных в возрасте до 52 лет (для непредсказуемых и предсказуемых НПР р<0,05 и р=0,05 соответственно). В этом анализе на антипсихотики приходилось 2% всех НПР.

Одним из способов борьбы с полипрагмазией является депрескрайбинг¹ [5]. Депрескрайбинг — запланированный процесс снижения дозы, отмены или замены ЛС с целью улучшения качества жизни пациента [6]. В литературе встречаются разные подходы к депрескрайбингу ЛС, на основании которых можно выделить разные его типы: полидепрескрайбинг и изолированный депрескрайбинг.

Полидепрескрайбинг характеризуется системным подходом к отмене у больного нескольких ЛС из разных групп. При полидепрескрайбинге обычно используют критерии Бирса [7], STOPP/START-критерии [8], классификатор FORTA [9] и др. [10, 11], но также применяют и экспертную оценку [13, 14]. Под изолированным депрескрайбингом подразумевают отмену отдельного класса препаратов.

В свете вышеизложенного наиболее оптимальный и сбалансированный путь в данной ситуации — разработка соответствующих методических рекомендаций и протоколов. В этом отношении наиболее прогрессивными представляются канадские рекомендации, охватывающие, к сожалению, пока только 4 группы ЛС [15—18]. Преимущество изолированного депрескрайбинга заключается в большем проценте успешной отмены/снижения дозы ЛС [6].

Одной из групп ЛС, которые представляются наиболее важными в плане оптимизации фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста, являются антипсихотические Л.С. Их прием связан со значительным количеством разнообразных НПР, особенно у гериатрических пациентов [19]. В общей популяции частота психических расстройств, требующих их длительного применения, составляет 1—5% [20]. С увеличением возраста частота назначения антипсихотических ЛС увеличивается [21]. Так, по данным ВОЗ, среди лиц старше 60 лет 5—8 человек из 100 имеют диагноз деменции [22]. По данным J. Bohlken и соавт. [23], 47,7% пожилых людей с деменцией получают антипсихотики для коррекции поведенческих расстройств [23]. Назначение антипсихотических препаратов широко распространено в домах престарелых (учреждениях долговременного ухода) для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции [23]. Увеличение приема антипсихотиков — общемировой тренд, например назначение кветиапина в Канаде для лечения нарушений сна в период с 2005 по 2012 г. выросло в 10 раз [24]. Распространенность назначения антипсихотических ЛС пациентам с деменцией варьирует в разных странах: от 17,7%, по данным аудита, в Великобритании [25] до 29% в Ирландии [26].

Выявлена также связь между приемом антипсихотических ЛС и увеличением смертности. Так, во французском исследовании V. Gardette и соавт. [27], в котором участвовали 534 пациента, а период наблюдения составил 4 года, оценивали смертность от всех причин. Авторы обнаружили, что прием антипсихотиков был значимым предиктором смерти — отношение рисков (ОР) 1,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15—3,25. В норвежском исследовании E. Langballe и соавт. [28], включавшем 26 940 пациентов, было обнаружено, что прием антипсихотиков был ассоциирован с повышенным риском смерти на очень коротком (до 30 дней) — ОР 2,684 (95% ДИ 1,991—3,618), коротком (30—180 дней) — ОР 2,052 (95% ДИ 1,693—2,486) и длительном (730—2400 дней) — ОР 1,7 (95% ДИ 1,6—1,9) временных отрезках. С наибольшим риском были ассоциированы приемы галоперидола и рисперидона [28]. Аналогичные результаты получены по данным датского регистра пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера в 2016 и 2017 гг. (n=45 894) [29, 30] (ОР 2,31; 95% ДИ 1,92—2,31), а также в финском исследовании N. Gisev и соавт. [31] (ОР 2,07;95% ДИ 1,73—2,47), в котором наиболее высокий риск смерти отмечен у пациентов с сопуствующими заболеваниями органов дыхания (ОР 2,21; 95% ДИ 1,30—3,76) и был связан с развитием пневмонии. У пациентов без деменции риск смерти от любой причины также был связан с приемом антипсихотиков (ОР 1,934; 95% ДИ 1,723—2,171) [32].

Ряд исследований был посвящен специальной оценке полипрагмазии. Так, в исследовании MEDALZ (Medication and Alzheimer’s disease) [33, 34] было показано, что при монотерапии антипсихотическими ЛС повышается риск смерти (ОР 1,61; 95% ДИ 1,53—1,70), но в условиях полипрагмазии, в частности при одновременном применении нескольких (≥2) антипсихотиков, он возрастает еще больше (ОР 2,88; 95% ДИ 2,38—3,49). Кроме того, установлено [35], что у больных, принимающих антипсихотические ЛС, в конце периода наблюдения (12 мес) смертность повышалась при наличии потенциальных лекарственных взаимодействий с другими ЛС (ОР 1,71; 95% ДИ 1,15—2,54). Прием антипсихотиков оказался также связанным с развитием ряда клинически значимых НПР: инфаркта миокарда (ОР 2,19; 95% ДИ 1,11—4,32) за первые 30 дней [36], удлинения на ЭКГ отрезка QTс (отношение шансов — ОШ — 3,0; 95% ДИ 1,1—8,3) [37], инсульта (ОШ 9,9; 95% ДИ 5,7—17,2) [38], пневмонии [19, 38], развития лекарственно-индуцированного сахарного диабета [39], увеличения частоты падений и переломов (относительный риск (ОР) 2,0, 95% ДИ 1,6—2,6) [19, 40—43], ухудшения когнитивных функций [19] и др.

Таким образом, депрескрайбинг антипсихотиков представляется крайне важным и необходимым мероприятием в рамках оптимизации фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста. В связи с этим в отдельном разделе настоящего обзора представлены данные, касающиеся депрескрайбинга антипсихотиков при их долговременном применении.

Центральным исследованием в доказательной базе депрескрайбинга антипсихотических ЛС является систематический обзор E. Van Leeuwen и соавт. [44], который представляет собой обновление ранее представленного Кохрейновского обзора 2013 г. [45], на который опирались канадские рекомендации по депрескрайбингу антипсихотических ЛС [17].

В Кохрейновский систематический обзор 2018 г. [44] вошли 10 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (9 в параллельных группах, 1 кроссекционное) [46—55], в которые в общей сложности были включены 632 пожилых человека (от 65 лет и старше; в 2 исследованиях принимали участие люди от 50 лет и старше [51, 52]), получавшие антипсихотические ЛС более 3 мес. Число пациентов во всех 10 исследованиях было небольшим: в 7 исследованиях менее 100 больных, в 3 исследованиях от 100 до 200 пациентов. В 8 исследованиях приняли участие пациенты из домов престарелых [46—50, 53—55]. В одном из двух остальных исследований наблюдали пациентов с болезнью Альцгеймера с ажитацией, агрессией или психозом, которые жили в семьях [51], а в другом — и пациентов из домов престарелых, и больных, которые проживали в семьях [52]. Использовали различные антипсихотики — как типичные (тиоридазин, хлорпромазин, галоперидол, трифлуоперазин), так и атипичные (рисперидон, оланзапин) в различных дозах.

В качестве конечных точек рассматривали эффект отмены антипсихотических ЛС в краткосрочной (≤4 нед) и долгосрочной (>4 нед) перспективе. При этом положительный эффект определяли как факт завершения участия в исследовании в выделенной группе депрескрайбинга, т. е. без выбывания из исследования из-за ухудшения психического состояния или отсутствия возобновления приема антипсихотических ЛС после их отмены (депрескрайбинга) в ходе исследования. Поведенческие и психологические симптомы деменции (особое внимание уделяли таким симптомам, как возбуждение, агрессия и психотические симптомы) оценивали при помощи опросника NPI (The Neuropsychiatric Inventory). Также определяли наличие или отсутствие симптомов или синдрома отмены в первые 4 нед и НПР, связанные с приемом антипсихотических ЛС (например, падения, экстрапирамидные симптомы, сердечно-сосудистые симптомы, сахарный диабет). Дополнительно оценивали состояние когнитивных функций, качество жизни пациентов и/или их родственников/опекунов, время (в днях) до повторного назначения любого психотропного или любого антипсихотического ЛС, наличие ограничений физической активности и смертность. Наряду с этим анализировали общее (повседневное) функционирование больных, качество сна и показатели шкалы общего клинического впечатления (CGI).

Согласно результатам систематического обзора, в 7 исследованиях [46, 47, 49, 51, 53—55] отсутствовали статистически значимые различия между группой вмешательства (депрескрайбинг) и группой контроля (продолжение приема антипсихотиков) в плане риска развития рецидива симптомов (низкий уровень доказательности). Однако в 2 исследованиях у пациентов с психозом, агрессией или ажитацией, которые положительно реагировали на лечение антипсихотиками, был сделан вывод о пользе продолжения их использования [46, 47]. В одном небольшом исследовании было отмечено, что большей части пациентов в группе вмешательства (депрескрайбинг) не удалось завершить участие в исследовании [48]. В 2 объединенных исследованиях [46, 47] количество баллов по шкале NPI не различалось между группами. В 5 необъединенных исследованиях отмена антипсихотиков мало влияла или вообще не влияла на показатели шкал, оценивающих поведенческие и психологические симптомы, статистически значимых различий между группами не выявлено [48, 49, 52, 54, 55]. В 2 объединенных исследованиях [46, 47] провели анализ подгрупп в соответствии с исходными показателями NPI (≤14 или >14 баллов). Результаты данного анализа свидетельствуют о том, что при более выраженной психопатологии (общий показатель NPI выше 14 баллов) целесообразно продолжение лечения антипсихотиками. Ни в одном из исследований не сообщалось о симптомах отмены антипсихотических ЛС. В 5 исследованиях [47, 49, 52, 53, 55] выявлено, что отмена антипсихотических ЛС мало влияет или вообще не влияет на количество неблагоприятных событий в группах (низкий уровень доказательности), т. е. депрескрайбинг не сопровождался абсолютным и относительным увеличением риска развития НПР.

В 5 исследованиях [47, 51, 52, 53, 55] отмена антипсихотиков не оказывала влияния на состояние когнитивных функций (низкий уровень доказательности). Однако в одном исследовании [47] обнаружено, что отмена антипсихотиков приводила к увеличению беглости речи. Также в 2 исследованиях [46, 48] не обнаружено статистически значимых различий качества жизни у пациентов в группе вмешательства (депрескрайбинг) и в группе контроля с продолжением лечения антипсихотиками (низкий уровень доказательности). Также не выявлено, что отмена антипсихотических ЛС влияет на общее функционирование — 4 исследования [47, 51, 52, 55], качество сна — 2 исследования [49, 54] и общее клиническое впечатление — 3 исследования [47, 52, 53] (низкий уровень доказательности). Ввиду очень низкого качества доказательств по результатам 2 исследований [47, 52] не представлялось возможным сделать выводы о влиянии отмены антипсихотических ЛС на смертность.

E. Van Leeuwen и соавт. [44] оценили уровень имеющихся доказательств как низкий. Тем не менее они считают, что антипсихотические ЛС могут быть успешно и безопасно отменены у пожилых людей с деменцией и нейропсихиатрическими симптомами, которые принимали данные ЛС в течение, по крайней мере, 3 мес. Авторы отмечают, что прекращение лечения может оказывать незначительное влияние на поведенческие и психологические симптомы. По их мнению, это согласуется с клиническими наблюдениями о том, что большинство поведенческих проявлений деменции носят периодический характер и часто не сохраняются в течение длительного времени (более 3 мес).

Анализируя имеющуюся доказательную базу депрескрайбинга антипсихотических ЛС, следует обратить внимание на малочисленность соответствующих исследований, небольшой объем выборки, а также высокую степень неоднородности используемых в них критериев диагностики, методов оценки эффективности и безопасности депрескрайбинга. Так, в частности, для диагностики деменции в разных исследованиях были использованы различные методы. В исследования С. Ballard и соавт. 2004 и 2008 гг. [46, 47] включали только пациентов с болезнью Альцгеймера, состояние которых соответствовало критериям Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта/Общества болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA) для возможной или вероятной болезни Альцгеймера. S. Bergh и соавт. [48] включали участников с деменцией, связанной с болезнью Альцгеймера, или сосудистого типа, или смешанного типа в соответствии с клиническими критериями МКБ-10, S. Bridges-Parlet и соавт. [49] — участников с диагнозами деменции, или возможной, или вероятной деменции, а J. Cohen-Mansfield и соавт. [50] вообще не приводят в оригинале статьи данных об использованных диагностических критериях деменции. В свои исследования 2011 и 2012 г. D. Devanand и соавт. [51, 52] включали участников с диагнозами деменции по DSM-IV и, вероятно, болезнью Альцгеймера по критериям Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта/Общество болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (NINCDS-ADRDA), D. Findlay и соавт. [53] обследовали пациентов с болезнью Альцгеймера, диагностированной в соответствии с критериями МКБ-9 (оценивал консультант-психиатр только на основании данных истории болезни), а S. Ruths и соавт. [54] — больных с диагнозом деменции в соответствии с клиническими критериями МКБ-10.

Хотя в большинстве исследований исходно пациенты имели умеренную или тяжелую деменцию, для оценки исходной степени тяжести когнитивных нарушений были использованы различные методы. При этом не во всех исследованиях исходная степень тяжести когнитивных нарушений являлась критерием включения. Так, С. Ballard и соавт. [47] включали пациентов с количеством баллов по стандартизованной шкале краткой оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, SMMSE) от 6 и более или количеством баллов по шкале оценки тяжелой деменции (Severe Impairment Battery, SIB) более 30. В исследовании D. Devanand и соавт. 2011 г. [51] участники имели исходное количество баллов по шкале SMMSE в диапазоне от 5 до 26, а в исследовании тех же авторов 2012 г. [52] участники, живущие в семьях, — от 5 до 26, участники, проживавшие в домах престарелых, — от 2 до 26. J. Cohen-Mansfield и соавт. [50] применяли краткую шкалу когнитивной оценки (Brief Cognitive Rating Scale, BCRS) для определения исходного состояния когнитивных функций пациентов, без четких критериев включения, а D. Findlay и соавт. [53] использовали шкалу CAS (Cognitive Assessment Scale) для оценки когнитивного статуса, также без четких критериев включения. В целом в 7 исследованиях отсутствуют четкие критерии включения/исключения по тяжести когнитивных нарушений [46, 48—50, 53, 54].

В нескольких исследованиях были применены критерии включения, основанные на степени тяжести поведенческих проблем на исходном визите. С. Ballard и соавт. [46] включали в свое исследование больных с индивидуальными показателями нейропсихиатрического опросника (NPI) не более 7 баллов, в исследовании S. Bridges-Parlet и соавт. [49] больные были отобраны медсестрами, которые выделили лечившихся антипсихотиками агрессивных больных с деменцией. В пилотном исследовании D. Devanand и соавт. [51] участники для включения в исследование должны были иметь признаки психоза, ажитации, агрессии или их сочетание. Психоз определяли с помощью шкалы Колумбийского университета для психопатологии при болезни Альцгеймера (Columbia University Scale for Psychopathology in Alzheimer’s Disease, CUSPAD) и краткой психиатрической оценочной шкалы (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) — фактор психоза не менее 4. Ажитация и агрессия были оценены на основании CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease), шкалы BRSD (Behavioural Rating Scale for Dementia); оценка более 3 баллов и наличие по крайней мере 10 дней в месяц, в одном или нескольких из пунктов для ажитации, бесцельного блуждания, вербальной или физической агрессии. А критерий включения в исследование тех же авторов 2012 г. [52] был уже другой: пациенты должны были иметь показатель NPI ≥4 баллов при обеих скрининговых оценках и исходно по подшкалам оценки иллюзий и галлюцинаций (оценка психоза) или ажитации и агрессии (оценка ажитации/агрессии) с баллами по подшкалам NPI в диапазоне от 0 до 12. S. Ruths и соавт. [54] включали пациентов в исследование независимо от индивидуальных нейропсихиатрических симптомов, необходимым условием была только общая сумма баллов по NPI-Q (Neuropsychiatric Inventory—Questionnaire) в диапазоне от 0 до 36. В 4 исследованиях показатель тяжести поведенческих нарушений в качестве критерия включения не использовали [47, 48, 50, 53].

При этом следует отметить, что возрастной и половой состав участников исследований по депрескрайбингу антипсихотических ЛС был сопоставим: средний возраст участников в большинстве исследований составлял 80 лет или старше, также в большинстве преобладали женщины, а D. Findlay и соавт. [53] включали в свое исследование только женщин.

Под успешным депрескрайбингом антипсихотических ЛС следует понимать способность к завершению исследования, т. е. без выбывания из исследования из-за ухудшения нейропсихиатрических симптомов, или отсутствие повторного приема антипсихотических ЛС после их отмены в ходе исследования [44]. Однако в опубликованных результатах исследований такие данные отсутствуют. В ряде исследований (суммарно 575 больных) [46—49, 51—54] сообщено о числе пациентов, которые завершили/не завершили исследование, но нет сведений о числе больных, которые не завершили исследование именно из-за ухудшения нейропсихиатрических симптомов, или числе больных, которые возобновили прием антипсихотических Л.С. При этом в 7 исследованиях (суммарно 446 пациентов) [46, 47, 49, 51, 53, 54] число больных, завершивших исследование, мало различалось или вообще не различалось в группе депрескрайбинга и в группе продолживших прием антипсихотических ЛС. В 3 исследованиях (cуммарно 149 пациентов) были некоторые доказательства в пользу продолжения приема антипсихотических ЛС [48, 51, 52]. Хотя D. Devanand и соавт. [51] сообщили об отсутствии статистически значимой разницы (р=0,07) между группами (8/10, 80% и 4/10, 40% в группе депрескрайбинга и группе контроля соответственно) в числе больных, преждевременно выбывших из исследования из-за рецидива симптомов (усиления психоза, ажитации или агрессии), однако они сообщили, что время до рецидива симптомов было статистически значимо меньше в группе депрескрайбинга (в среднем 5,8±6,7 нед) по сравнению с группой больных, продолжавших прием антипсихотических ЛС (в среднем 8,0±6,7 нед, р=0,04). В другом исследовании D. Devanand и соавт. [52] сообщили о cтатистически значимо (р=0,004) большем числе участников в группе депрескрайбинга, досрочно прекративших участие в исследовании через 16 нед в связи с рецидивом симптомов (24/40, 60%), по сравнению с группой больных, продолжавших прием антипсихотиков (23/70, 33%). S. Bergh и соавт. [48] сообщили об очень высоком проценте выбывания (7 из 9 участников) в группе депрескрайбинга антипсихотических ЛС по сравнению с отсутствием таковых (среди 10 участников) в группе продолжения лечения. Однако через 8 мес наблюдения различий между группами по числу пациентов, завершивших участие в исследовании, не было, при этом число пациентов, завершивших участие в исследовании, было очень маленьким в обеих группах (10/40 больных в группе депрескрайбинга и 10/32 — в контрольной группе).

В исследовании С. Ballard и соавт. [47] было большое число участников, не завершивших исследование: 45 (56%) из 82 участников в группе депрескрайбинга и 43 (51%) из 83 участников в группе продолжения лечения (контрольная группа). Однако всего 3 участника в группе депрескрайбинга и 4 — в контрольной группе не завершили участие в исследовании в связи с ухудшением их поведенческого состояния. Данных о возобновлении использования антипсихотических препаратов в первоисточнике не представлено. С. Ballard и соавт. в своем более раннем исследовании [46] сообщили, что около 1/3 (14/46, 30%) участников группы депрескрайбинга и 14/54 (26%) участников контрольной группы (продолживших лечение антипсихотическими ЛС) не завершили участие в исследовании (р=0,62), из них 6 из 46 участников в группе депрескрайбинга и 5 из 54 участников контрольной группы не завершили участие в исследовании в связи с ухудшением поведенческих симптомов (р=0,55). Данные о возобновлении использования антипсихотических ЛС также не приводятся. S. Bridges-Parlet и соавт. [49] сообщили, что 2 (9%) из 22 участников в группе депрескрайбинга и 0 из 14 участников в группе продолжения не удалось завершить 4-недельное участие в исследовании, эти различия между группами оказались статистически незначимыми. У 1 из не завершивших исследование участников отмечено заметное увеличение поведенческих симптомов, и у него было возобновлено использование антипсихотических ЛС. В исследовании D. Findlay и соавт. [53] все 36 участников (по 18 в каждой группе) завершили участие в исследовании продолжительностью 4 нед, т. е. случаев исключения из исследования в связи с ухудшением нейропсихиатрических симптомов или возобновления использования антипсихотиков не было. Сходные результаты получены в исследовании S. Ruths и соавт. [54]: через 1 мес возобновления приема антипсихотических ЛС не отмечено ни у одного из участников исследования. При этом в группе депрескрайбинга 4 пациента из 27 не завершили участие в исследовании (в том числе 2 в связи с ухудшением поведенческих симптомов), а в контрольной группе — 3 пациента из 28 (различия статистически незначимы, р=0,7). Статистически значимых различий в числе участников, досрочно прекративших участие в исследовании из-за обострения нейропсихиатрических симптомов (4/17 в группе депрескрайбинга, 3/17 в группе продолжения лечения антипсихотическими ЛС, р>0,1), не выявили и R. van Reekum и соавт. [55], в этом исследовании также не приведено данных о возобновлении использования антипсихотических ЛС.

Такие симптомы приведены в 7 исследованиях (всего в отношении 519 больных) [46—49, 52, 54]. Два исследования одних и тех же основных авторов [46, 47] (суммарно 265 участников) использовали нейропсихиатрический опросник (NPI) для оценки нейропсихиатрических симптомов. Согласно полученным результатам, в конце периода наблюдения (различались в 2 исследованиях, максимальный период наблюдения 6 мес) статистически значимых различий между группами в представленности психопатологических симптомов не обнаружено. Данные других 5 исследований [48, 49, 52, 54, 55] крайне разнородны, однако их результаты (суммарно 254 участников) также дают основание предполагать, что депрескрайбинг оказывает значимое влияние на симптомы психического заболевания.

Представляет особый интерес анализ подгрупп в исследованиях С. Ballard и соавт. [46, 47], результаты которых позволяют предположить, что эффект прекращения приема антипсихотических ЛС может отличаться в зависимости от исходного уровня выраженности соответствующих симптомов. При менее выраженных расстройствах (≤14 баллов NPI) депрескрайбинг антипсихотиков может принести пользу с точки зрения снижения проявлений ажитации (соответствующая подшкала NPI) [46], а при более тяжелых нарушениях (общий балл NPI >14), напротив, большую пользу приносит продолжение лечения антипсихотиками [46, 47]. В подгруппе пациентов, имевших базовые показатели психической патологии несколько ниже средних (≤14), при депрескрайбинге была тенденция к меньшей выраженности поведенческих или психиатрических нарушеий (р=0,06), хотя между группами не было различий в общем балле NPI (р=0,9), ярко выраженную поведенческую проблему оценивали в 8 баллов или выше по отдельной подшкале NPI. Выявлено уменьшение ажитации (подшкала NPI) в группе депрескрайбинга (улучшение на 1,0±3,1 балла) и ухудшение (на 1,5±2,5 балла) в группе продолжющих терапию антипсихотиками (различия между группами статистически значимы, р=0,018). Подгруппа участников с более высокими исходными показателями NPI (>14 баллов) были более склонны к развитию ярко выраженных поведенческих проблем, если прием антипсихотических ЛС был прекращен (различия между группами статистически значимы, р=0,009), хотя значимых различий в общем балле NPI (р=0,73) или выраженности ажитации не было обнаружено (р=0,73 и р=0,38 соответственно).

Из других результатов исследований, которые касаются поведенческих и психопатологических симптомов, оцененных по шкале NPI, следует упомянуть результаты S. Bergh и соавт. [48], которые сообщили о том, что средний общий балл NPI-10 снизился на 3,50±13,53 в группе депрескрайбинга и на 5,40±10,78 в группе продолжения приема антипсихотиков при статистически незначимых (р=0,76) различиях между группами. D. Devanand и соавт. [52] сообщили, что общий балл NPI на визите включения не позволяет прогнозировать рецидив поведенческих и психопатологических симптомов в течение первых 16 нед после отмены антипсихотиков, также наличие психоза в анамнезе не было статистически значимым предиктором рецидива данных симптомов после прекращения терапии рисперидоном. Хотя, по данным исследования S. Ruths и соавт. [54], различий между группами в числе участников, у которых баллы NPI-Q оставались стабильными или уменьшились (18/27 в группе депрескрайбинга, 24/28 в группе продолжения, р=0,18), выявлено не было, пациенты с ухудшением поведенческих симптомов после прекращения использования антипсихотических ЛС исходно использовали более высокие ежедневные дозы данных ЛС (р=0,042).

В ряде исследований для оценки поведенческих и психопатологических симптомов были использованы другие шкалы, отличные от NPI. Так, S. Bergh и соавт. [48] приводят данные о симптомах депрессии, оцененной при помощи Корнельской шкалы депрессии при деменции (Cornell Scale for Depression in Dementia, CSDD): авторы не установили статистически значимых различий между группами в изменении среднего количества баллов по CSDD к 25-й неделе периода наблюдения (выявлено небольшое ухудшение на 5,83±36,40 балла в группе депрексрайбинга и небольшое улучшение на 5,30±11,25 балла в группе пациентов, продолживших лечение антипсихотиками; p=0,375). S. Bridges-Parlet и соавт. [49] также не обнаружили статистически значимых различий между группами по количеству случаев физического агрессивного поведения (группа депрескрайбинга 1,27±3,95, группа продолжения приема антипсихотиков 4,50±8,83, р>0,0), а R. van Reekum и соавт. [55] — в баллах по BEHAVE-AD (оценка поведения) и ROAS (оценка физической агрессии по отношению к себе или окружающим), р>0,05, хотя при этом в группе депрескрайбинга у пациентов была более выражена апатия по сравнению с больными из группы, в которой был продолжен прием антипсихотиков (р=0,04).

Ни в одном из исследований не сообщалось о симптомах или синдроме отмены у пациентов, которые прекратили прием антипсихотических Л.С. Симптомы или синдром отмены, оцениваемые в имеющихся в литературе исследованиях по депрескрайбингу антипсихотиков, включают в себя вегетативные и поведенческие расстройства, такие как тошнота, рвота, анорексия, насморк, диарея, потоотделение, мышечная боль, парестезия, тревога, а также двигательные расстройства, такие как возникшие в связи с отменой препарата паркинсонизм, дискинезия или скрытая дискинезия. Ажитация, инсомния и беспокойство также отмечены во время синдрома отмены, хотя, возможно, эти симптомы были связаны с феноменом «рикошета». Связанный с синдромом отмены злокачественный нейролептический синдром является очень редким, но крайне тяжелым состоянием, которое может осложнить резкое прекращение приема антипсихотических ЛС, поэтому его наличие также оценивали в имеющихся исследованиях.

Данные об этих и некоторых других НПР представлены в 5 исследованиях (суммарно 381 пациент) [47, 49, 52, 53, 55]. Кроме того, ряд исследователей применяли для оценки определенных НПР специальные шкалы. Так, С. Ballard и соавт. [47] оценивали проявления паркинсонизма с помощью модифицированной унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (Modified Unified Parkinson’s Disease Scale, M-UPDRS). S. Bergh и соавт. [48] также сообщили, что оценили экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотических ЛС с помощью M-UPDRS, но эти результаты не представлены в публикации. J. Cohen-Mansfield и соавт. [50] использовали шкалу оценки аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), авторы также использовали список НПР (седация, экстрапирамидные реакции, ортостатическая гипотензия и антихолинергические эффекты), предоставленный медсестринским персоналом, который указал частоту возникновения перечисленных НПР у пациентов. D. Devanand и соавт. [51] оценивали соматические побочные эффекты при помощи шкалы острых симптомов TESS (Treatment Emergent Symptoms Scales; диапазон от 0 до 26, с более высокими баллами, указывающими на более выраженные соматические симптомы), экстрапирамидные симптомы с использованием шкалы оценки болезни Паркинсона (Unified Parkinson’s Disease Scale, UPDRS) и позднюю дискинезию при помощи шкалы поздней дискинезии (Rockland Tardive Dyskinesia scale). А в работе этих же авторов 2012 г. [52] экстрапирамидные симптомы оценивали с помощью шкалы Симпсона — Ангуса (Simpson — Angus scale; в диапазоне от 0 до 40, с более высокими баллами, указывающими на более выраженные экстрапирамидные расстройства), позднюю дискинезию — с помощью шкалы AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) (в диапазоне от 0 до 35, с более высокими баллами, указывающими на более тяжелые симптомы), общие соматические симптомы — с помощью TESS (Treatment of Emergent Symptoms Scales). R. van Reekum и соавт. [55] оценили экстрапирамидные симптомы с помощью шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale, ESRS).

S. Bridges-Parlet и соавт. [49] уделяли внимание поздней дискинезии, но не использовали при этом никаких специальных шкал, авторы основывались на наблюдениях опытных сотрудников, которые не были осведомлены по поводу назначенного лечения. D. Findlay и соавт. [53] предоставили дополнительную информацию о мобильности пациентов, степени их подвижности, равновесии в положении стоя с открытыми глазами, равновесии при повороте головы, равновесии при повороте тела на 360°, вибрационной чувствительности, систолическом и диастолическом артериальном давлении и частоте сердечных сокращений в положении лежа и сидя.

В целом, как следует из представленных данных, методы оценки НПР значительно отличались в разных исследованиях, что затрудняет анализ полученных результатов.

В ряде исследований [47, 49, 52, 53, 55] депрескрайбинг мало влиял или вообще не влиял на частоту НПР. С. Ballard и соавт. [47] при оценке динамики степени тяжести паркинсонизма от исходного уровня показателя к 6 мес с использованием M-UPDRS обнаружили небольшое улучшение на 0,4±3,2 балла в группе депрескрайбинга и небольшое ухудшение на 0,8±4,1 балла в группе продолжения приема антипсихотиков, эти различия между группами были статистически незначимы. S. Bridges-Parlet и соавт. [49] сообщили, что 3 пациента в группе депрескрайбинга прекратили прием антипсихотиков в связи с НПР (у 2 больных отмечено ухудшение поведенческих расстройств, у 1 — поздняя дискинезия), данные о НПР в группе продолжения приема антипсихотических ЛС в работе не приведены. В исследовании D. Devanand и соавт. [52] анализировали такие НПР, как экстрапирамидные знаки, акатизия или беспокойство, седация, инсомния, спутанность, ажитация—агрессия, тошнота, рвота и др., а также серьезные НПР (смерть, сердечно-сосудистые расстройства, неврологические расстройства, ажитация—агрессия, дыхательные расстройства, падение или переломы, и др.). Только в этом исследовании оценивали падения. Статистически значимых различий между группами в частоте НПР, серьезных НПР и смертности выявлено не было. Также не обнаружено статистически значимых различий в частоте НПР, оцениваемых с помощью специальных шкал (шкалы Simpson — Angus, AIMS, TESS). Следует указать, что сравнения основывались на небольшом числе пациентов, особенно в течение последних 16 нед, и на ограниченном периоде наблюдения. D. Findlay и соавт. [53] пришли к выводу, что депрескрайбинг не оказывал никакого видимого эффекта на психические функции, мобильность или равновесие. R. van Reekum и соавт. [55] не приводят в публикации данных о выраженности экстрапирамидных симптомов на момент окончания исследования, хотя и сообщают, что различий между группами не обнаружено.

Когнитивные функции оценивали в 5 исследованиях [47, 51—53, 55] (суммарно 365 больных), в 4 из них [51—53, 55] депрескрайбинг не оказывал влияние на состояние когнитивных функций пациентов. D. Devanand и соавт. [51, 52] использовали для оценки когнитивных функций MMSE [51, 52] и ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale — cognitive) [51], D. Findlay и соавт. [53] — CAS (Cognitive Assessment Scale), R. van Reekum и соавт. [55] — MMSE и MDRS (Mattis Dementia Rating Scale).

Тем не м