Введение
Межлекарственные взаимодействия (МЛВ) возникают в результате совместного приема двух и более лекарственных средств (ЛС) и приводят к изменению фармакодинамики (т.е. усилению или ослаблению действия одного из принимаемых ЛС) или фармакокинетики (изменению процессов абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ЛС из организма).
Частота выявления клинически значимых МЛВ, по данным различных исследований, составляет от 17,17 до 26% [1, 2], в российской популяции госпитализированных пациентов — от 8 до 27% [3]. К негативным последствиям МЛВ относятся развитие нежелательных реакций (НР), увеличение частоты и длительности госпитализаций, увеличение смертности, необходимость дополнительных затрат на оказание медицинской помощи.
Понимание механизмов развития МЛВ и их влияния на терапевтические результаты играет ключевую роль в разработке эффективных инструментов минимизации НР.
Цель обзора — проанализировать отдельные аспекты МЛВ: назначение комбинированной лекарственной терапии для достижения терапевтического эффекта в определенных клинических ситуациях; персонализированный подход к назначению ЛС в условиях полифармации; угрозы и последствия МЛВ и НР и доступные практикующим врачам способы их минимизации.
Методология
Поиск информации о МЛВ проведен в библиографических базах данных PubMed, Embase, Web of Science с использованием поисковых запросов на русском и английском языках: лекарственные взаимодействия/межлекарственные взаимодействия (drug interaction/drug-drug interactions), полифармация/полипрагмазия (polypharmacy), неблагоприятные побочные реакции (adverse drug reactions/adverse drug event), смертность (mortality). Глубина поиска составила 31 год. Полученные данные проанализированы в соответствии с методологией SWOT (strength-weaknesses-opportunities-threats)-анализа: выявление факторов внутренней и внешней среды, организация и разделение их на четыре категории (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика SWOT-анализа
| Факторы внутренней среды (аспекты, связанные непосредственно с лекарственными препаратами) | Факторы внешней среды (аспекты комплексной лекарственной терапии, системы здравоохранения) | ||
| Сильные стороны/Strengths | Слабые стороны/Weaknesses | Возможности/Opportunities | Угрозы/Threats |
Примечание. SWOT — strength-weaknesses-opportunities-threats.
Сильные стороны межлекарственных взаимодействий
Синергизм лекарственных средств. Совместное назначение нескольких ЛС с риском развития МЛВ может использоваться преднамеренно для усиления фармакологического действия при неэффективности монотерапии. Например, добавление к 5-фторурацилу кальция фолината или цитостатических препаратов способствует увеличению клинической эффективности и, несмотря на одновременное увеличение риска токсичности, используется в ряде схем химиотерапии [4, 5]. К области применения синергичного фармакодинамического взаимодействия ЛС относится создание комбинированных препаратов (например, фенотерол+ипратропия бромид, розувастатин+эзетемиб и др.).
Знание медицинскими работниками потенциально опасных и противопоказанных комбинаций лекарственных средств. Официальная инструкция по применению ЛС или общая характеристика лекарственного препарата (ОХЛП) содержит раздел «Противопоказания к применению», в котором указаны недопустимые комбинации ЛС. К примеру, совместное применение терфенадина и кетоконазола [6] или ивабрадина и дилтиазема [7] может привести к развитию потенциально фатальных аритмий, что отражено в ОХЛП данных препаратов. Изучение и соблюдение ОХЛП при назначении лекарственной терапии может существенно снизить риск развития НР [3].
Фармакогенетическое тестирование. Фармакогенетическое тестирование (ФГТ) — это одна из технологий персонализированной медицины, которая представляет собой определение однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС [8]. В основе ФГТ лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР), источником ДНК является биологический материал пациента (преимущественно кровь, реже слюна).
В зависимости от вида носительства однонуклеотидных полиморфизмов выделяют несколько групп фенотипов пациентов [8]:
— ультрабыстрые и быстрые метаболизаторы (Ultrarapid, rapid metabolizer — UM, RM). Носительство данного фенотипа обусловливает неэффективность терапии при назначении средних терапевтических доз за счет ускорения метаболизма ЛС;
— нормальные или экстенсивные метаболизаторы (Normal metabolizer, NM). Ввиду неизмененного метаболизма ЛС коррекция режима дозирования или выбор альтернативной схемы лечения не требуются;
— промежуточные метаболизаторы (Intermediate metabolizer, IM). Данный фенотип характеризуется умеренно сниженным метаболизмом ЛС, что может приводить к развитию НР;
— медленные метаболизаторы (Poor metabolizer, PM). За счет значительного снижения метаболизма ЛС необходима коррекция режима дозирования или выбор альтернативной схемы терапии.
Генетические полиморфизмы могут оказывать влияние не только на индивидуальный фармакологический ответ на конкретное ЛС, но и на развитие МЛВ «лекарство—ген», «лекарство—лекарство—ген». Если ЛС является субстратом нескольких ферментов CYP450, то ингибирование основного фермента (пути) метаболизма будет приводить к элиминации по дополнительному метаболическому пути. Например, у промежуточных метаболизаторов CYP2C19 *1/*2, *1/*3, *2/*17 лансопразол может приводить к замедлению метаболизма варфарина при совместном приеме и повышению риска геморрагических осложнений [9].
Механизм развития МЛВ «лекарство—лекарство—ген» имеет два аспекта: фенотип со сниженным метаболизмом (IM, PM) и ингибирование одним ЛС второстепенного метаболического пути другого ЛС. К примеру, ко-тримоксазол является ингибитором фермента CYP2C9, а венлафаксин — субстратом CYP2C9/2C19/3A4. У промежуточных метаболизаторов CYP2C19 *1/*2, 1/*3, *2/*17 вероятно замедление метаболизма венлафаксина за счет фенотипа IM CYP2C19 и дополнительного ингибирования ко-тримоксазолом альтернативного пути метаболизма с участием CYP2C9.
Частота выявления МЛВ «лекарство—ген» и «лекарство—лекарство—ген» составляет 15—25% и 19—22% соответственно [9]. Проведение ФГТ перед началом лекарственной терапии позволяет предположить индивидуальный фармакологический ответ на конкретный ЛП и риск развития МЛВ «лекарство—ген», «лекарство—лекарство—ген» [9].
Слабые стороны межлекарственных взаимодействий
Увеличение риска развития межлекарственных взаимодействий и нежелательных реакций у пациентов определенных групп
Наличие двух и более хронических заболеваний различного генеза, не имеющих патогенетической связи, принято считать мультиморбидностью [10]. Количество мультиморбидных пациентов увеличивается с возрастом: среди пациентов старше 74 лет распространенность мультиморбидности составляет 67%, в возрасте 60—74 лет — 47%, а в группе пациентов младше 60 лет — 28% [11]. В то же время мультиморбидность подразумевает назначение нескольких ЛС, что является фактором риска полифармации и развития НР [12]. Так, при назначении ≤5 ЛС частота НР составляет до 5%, в то время как назначение ≥6 ЛС увеличивает этот риск пятикратно до 25% [3, 13]. В группе пожилых пациентов распространенность полипрагмазии на амбулаторном этапе достигает 65,1%, при этом каждое дополнительно назначенное ЛС пациентам ≥85 лет увеличивает риск смертности на 3% [14]. Отдельно следует отметить ЛС, которые повышают риск падений и травматизации у пожилых пациентов: к группе высокого риска относятся психотропные препараты, антидепрессанты, миорелаксанты и другие [3]. Применение у пожилых пациентов ЛС с антихолинергической активностью, помимо увеличения риска падений (периферические НР), также усугубляет когнитивный дефицит и риск деменции (центральные НР) [3, 15, 16].
Дополнительные взаимодействия лекарственных средств. Изменения фармакокинетики или фармакодинамики ЛС могут происходить в результате взаимодействий с алкоголем, растительными препаратами, компонентами табачного дыма. К примеру, употребление некоторых овощей, содержащих витамин K (брокколи, капуста, петрушка, шпинат), может снижать антикоагулянтный эффект варфарина, а клюквы — за счет ингибирования CYP2C9 усиливать и приводить к повышению международного нормализованного отношения (МНО) [17].
Угрозы и последствия межлекарственных взаимодействий
Каскады лекарственных назначений. Последовательный процесс назначения второго ЛС с целью купирования НР первого считается каскадом лекарственных назначений. Выделяют преднамеренный каскад, когда назначение второго ЛС необходимо для лечения развившейся НР (например, назначение перорального ванкомицина для терапии антибиотико-ассоциированного колита вследствие антибактериальной терапии цефтриаксоном) и непреднамеренный каскад, когда НР трактуется врачом как самостоятельное патологическое состояние без учета предшествующего приема ЛС. Примером предотвратимого каскада является назначение противопаркинсонических препаратов для купирования экстрапирамидных расстройств при длительном применении метоклопрамида. В данном случае не допустить развитие каскада позволит назначение домперидона вместо метоклопрамида, который не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает данных НР [18].
Проблемы преемственности и согласованности при применении лекарственных средств
Распространенность предотвратимых НР среди пациентов, которые обращались в отделения неотложной помощи, по данным различных исследований составляла 12,3—40,4% [19, 20], среди пациентов стационара — 32,3% [21]. К предотвратимым причинам НР относятся ошибки при выписывании ЛС, несоответствие лекарственных назначений ОХЛП, расхождения или неполный сбор фармакологического анамнеза [22].
Клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи в рамках одной нозологии. В большинстве клинических рекомендаций диагнозы рассматриваются как отдельные единицы без учета сопутствующей патологии. Мультиморбидный пациент вынужден взаимодействовать с врачами различных профилей, что в результате увеличивает риск ошибок при выписывании ЛС, полифармации и НР [12]. Кроме того, с увеличением количества назначенных ЛС снижается приверженность пациента к многокомпонентной терапии: отсутствие приверженности к лечению у пожилых пациентов отмечено в 25—75% случаях [23].
Увеличение смертности и экономических затрат. В проспективном исследовании на базе Ливерпульской университетской больницы НР, которые имели возможную или вероятную связь с МЛВ и стали прямой причиной госпитализации, наблюдались в 29,4% случаев. В 1,8% случаев НР стала непосредственной причиной летального исхода [20]. По данным метаанализа, включавшего 48 исследований, смертность от НР составляла 0,03% для всех возрастных групп и 0,27% для группы пожилых пациентов [24]. Помимо прямого вреда здоровью пациентов и увеличения смертности, МЛВ и НР связаны с увеличением денежных затрат на оказание медицинской помощи. Общие затраты на госпитализацию в результате НР составляли 12,3% от всех случаев госпитализации в течение месяца [20], а затраты на лечение одного случая возрастают в среднем на 2—3 тыс. долларов [20, 25].
Возможности минимизации межлекарственных взаимодействий
Депрескрайбинг. Процесс постепенного снижения дозы или отмены ЛС называется депрескрайбингом [26]. В нем можно выделить 4 последовательных этапа [27]:
1) сбор анамнеза жизни, уточнение всей сопутствующей патологии;
2) сбор фармакологического анамнеза:
— уточнение всех ЛС (в том числе безрецептурных), которые принимает пациент, и пищевых добавок;
— критический анализ каждого назначенного ЛС на предмет наличия показаний к применению, отсутствия противопоказаний;
— выявление клинически значимых МЛВ, каскада назначений ЛС и составление рекомендаций по коррекции лекарственной терапии или мониторингу ее безопасности.
3) мультидисциплинарное обсуждение и принятие окончательного решения о списке ЛС для последовательной отмены, обсуждение плана коррекции с пациентом;
4) оценка приверженности пациента к измененной терапии, клинического ответа и отсутствия НР.
Депрескрайбинг позволяет оптимизировать лекарственную терапию за счет уменьшения необоснованной полифармации и активно используется при ведении пациентов с онкологическими заболеваниями [28, 29].
Использование специализированных методик. Для осуществления депрескрайбинга и минимизации НР могут использоваться ограничительные перечни, специализированные шкалы и прогностические модели (табл. 2).
Таблица 2. Инструменты минимизации риска развития неблагоприятных побочных реакций
| Методики триггеров НР (выявление внутрибольничных осложнений путем ретроспективного анализа случайной выборки историй болезни) | Методика глобальной оценки триггеров нежелательных событий (Global Trigger Tool, GTT) |
| Триггеры развития НР института безопасной фармакотерапии (Institute for Safe Medication Practices, ISMP) | |
| Ограничительные перечни ЛС в гериатрии (использование списков ЛС, потенциально не рекомендованных к применению) | Критерии Бирса |
| Screening Tool Of Older People’s Prescriptions (STOPP)/ Screening Tool to Alert to Right Treatment (START) — критерии | |
| Специализированная шкала оценки риска НР | Шкала GerontoNet для стратификации риска НР у госпитализированных пациентов |
| Прогностические модели | Модель прогнозирования риска НР Adverse Drug Reaction Risk in Older Person (ADRROP) |
| Модель ВОЗ профилактики падений у пожилых пациентов (WHO Falls Prevention Model within the Active Ageing Framework) | |
| Алгоритмы/опросники, анализ каждого назначенного ЛС | Электронный калькулятор антихолинергической нагрузки (https://uro-info.ru/newsspecialists/antiholinergicheskaya-nagruzka-kalkulyator/) |
| Антихолинергическая лекарственная шкала (Anticholinergic Drug Scale — ADS) | |
| Клинически доказанная антихолинергическая оценка (Clinician-rated Anticholinergic Score — CrAS) | |
| Шкала антихолинергических рисков (Anticholinergic Risk Scale — ARS) | |
| Шкала когнитивной антихолинергической нагрузки (Anticholinergic Cognitive Burden Scale — ACBS) | |
| Шкала антихолинергического насыщения (Anticholinergic Loading Scale — ACL) | |
| Индекс рациональности применения ЛС (Medication Appropriateness Index — MAI) | |
| Список препаратов для пожилых пациентов по группам безопасности, эффективности и возрастным ограничениям Fit for The Aged (FORTA) | |
| «Светофорная» классификация лекарственных средств, повышающих риск падений у пожилых людей |
Примечание. НР — нежелательные реакции; ЛС — лекарственное средство.
Назначение альтернативного лекарственного средства с меньшим риском межлекарственных взаимодействий. ЛС одной фармакологической группы могут иметь различные фармакокинетические профили и риски развития МЛВ. К примеру: пантопразол и рабепразол обладают значительно меньшим потенциалом ингибирования CYP2C19, чем омепразол, лансопразол, эзомепразол [30], и являются препаратами выбора при комбинированной терапии с ЛС-субстратами CYP2C19.
Обеспечение преемственности лекарственной терапии. Снизить риск врачебных ошибок при переводе пациента между отделениями или медицинскими учреждениями позволяет процесс сверки лекарственных назначений, который включает три этапа:
1) составление списка всех принимаемых ЛС, в том числе безрецептурных и выписанных на амбулаторном этапе;
2) проверка и подтверждение данного списка в нескольких источниках (амбулаторная карта, выписки);
3) сверка с текущими лекарственными назначениями, исключение дублирования ЛС.
По данным различных исследований, процесс сверки лекарственных назначений снижал вероятность врачебных ошибок и предотвратимых НР практически вдвое с 35,1—16% до 16,7—9,1% соответственно [31].
Использование ресурсов информации о межлекарственных взаимодействиях. Установить риск развития МЛВ и характер НР при многокомпонентной терапии можно с помощью электронных баз данных. К наиболее широко используемым и крупным англоязычным базам, доступным на территории Российской Федерации, относятся DrugBank, Drugs.com, Medscape.com и другие (табл. 3). К недостаткам использования электронных баз данных о МЛВ относится рассогласованность полученных результатов при их сравнении [32]. В настоящее время область применения электронных баз данных о МЛВ расширяется и включает их использование как одну из основ для проведения методов машинного обучения [33].
Таблица 3. Ресурсы информации о межлекарственных взаимодействиях
| Название | Ссылка |
| Drugs.com | |
| DrugBank.com | |
| DDInter | |
| Medscape.com. Drug Interactions Checker | |
| Русскоязычный электронный ресурс Checkmed.info | |
| HIV drug interaction charts | |
| HEP drug interaction charts |
Примечание. МЛВ — межлекарственные взаимодействия.
Заключение
Неблагоприятные последствия межлекарственных взаимодействий — острая проблема для системы здравоохранения и практикующих врачей. Сложности в предотвращении нежелательных реакций могут быть обусловлены недостаточной осведомленностью врачей об инструментах выявления межлекарственных взаимодействий, отсутствием стандартизированного подхода при полифармации, отсутствием внедрения ограничительных перечней лекарственных средств в гериатрическую практику. В данном обзоре проанализированы сильные и слабые стороны, возможности и угрозы межлекарственных взаимодействий и продемонстрированы варианты подхода к минимизации данных угроз и риска развития нежелательных реакций. С учетом нарастающей тенденции к стандартизации и автоматизации процессов в здравоохранении полученные данные могут быть использованы для разработки электронных автоматизированных программ сверки лекарственных назначений и разработки систем поддержки принятия врачебных решений.
Финансование. Исследование выполняется при финансовой поддержке Российского научного фонда №23-75-30012.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.