Активное внедрение в клиническую практику новых препаратов для лечения рассеянного склероза (РС) существенно повышает шансы наших пациентов избежать инвалидизации в будущем. При этом существует ограничивающая инициативу невролога закономерность: чем более эффективен тот или иной препарат, изменяющий течение РС (ПИТРС), тем больше у него побочных эффектов. Переносимость терапии и побочные эффекты являются основными препятствиями применения максимально эффективной терапии при РС с самого начала заболевания, к тому же соотношение польза/риск трудно оценить правильно в первые годы использования того или иного препарата или метода лечения.
Важным аспектом, существенно влияющим на эффективность терапии, является тип течения Р.С. Для пациентов с вторично-прогрессирующим (ВПРС) и, особенно, с первично-прогрессирующим типом течения РС существующая терапия в целом обладает невысокой эффективностью [1]. Исключениями последних лет являются окрелизумаб (анти-CD20-антитела, которые лизируют В-клетки) и сипонимод (модулятор сфингозин 1-фосфатных рецепторов). Первый эффективен при первично-прогрессирующем РС [2], второй — при вторично-прогрессирующем РС [3]. Тем не менее эти препараты лишь замедляют прогрессирование РС, не останавливая его полностью.
Относительно невысокая эффективность ПИТРС при прогрессирующих формах РС, несомненно, обусловлена дополнительными патогенетическими механизмами нейродегенерации, не связанными прямо с иммунным воспалением. В частности, нейродегенерация может поддерживаться недостаточным поступлением энергии вследствие дисфункции митохондрий или гипоксии, высоким уровнем оксидативного стресса, активацией микроглии, активацией астроцитов, Валлеровской дегенерацией, накоплением ионов железа и апоптозом [4]. Вероятно, подобные механизмы присутствуют и при ремиттирующем РС (РРС), но в меньшей степени.
Терапевтические стратегии, направленные на улучшение метаболизма, уменьшение энергодефицита и гипоксии получили свое развитие при РС в препарате, относящемся к витаминам группы В, биотине. Биотин (витамин В7) при использовании в высоких дозах показал способность уменьшать степень инвалидизации у больных с прогрессирующим РС [5]. Другой препарат, который может влиять как на инициацию РС, так и на его течение, витамин Д, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие при РС [6] и продолжает активно изучаться в контролируемых исследованиях. Кроме того, в течение последнего десятилетия накоплен достаточный положительный опыт применения препарата Цитофлавин, обладающего способностью корригировать клеточный энергодефицит, в различных областях медицины. Данный препарат с учетом значимой роли в патогенезе РС гипоксии и ишемии также может иметь перспективу клинического использования при данном заболевании.
Результаты коррекции цитофлавином энергодефицита при обострении РС
В 2011 г. проведено исследование [7], ставившего своей целью определить возможность у больных с РРС в стадии обострения избежать применения стандартной терапии глюкокортикостероидами (ГКС), заменив ее на метаболическую терапию цитофлавином. В случае невозможности отказаться от ГКС при лечении обострения планировалось определить влияние на купирование обострения дополнительного к ГКС назначения цитофлавина.
В данном двухцентровом (участники — клиника нервных болезней Военно-медицинской академии, руководитель — проф. М.М. Одинак, и Московский центр лечения РС, руководитель — проф. А.Н. Бойко), рандомизированном, пострегистрационном, контрольно-сравнительном исследовании принимали участие 94 пациента с РРС в стадии обострения. Дизайн исследования был определен таким образом, что плацебо-контроль отсутствовал. Все без исключения пациенты получали базисную терапию, обладающую метаболическим действием, которая состояла из комплексного витаминного препарата Пентовит и препарата Пентоксифиллин, оказывающего преимущественно антиагрегантное и вероятное противовоспалительное действие [8].
В исследование были включены пациенты с определенным диагнозом РРС или ВПРС с обострениями согласно критериям McDonald (2005) [9], в возрасте от 18 до 55 лет. Все пациенты в момент включения в исследование были в стадии обострения заболевания, которое длилось не более 3 нед. Степень тяжести заболевания при этом составляла от 2 до 7 баллов по шкале EDSS [10], и превышала ретроспективно или документально оцениваемую исходную степень тяжести по шкале EDSS, зафиксированную до обострения, на 0,5—1 балл, и была не выше 6 баллов.
Пациенты не должны были до включения в программу получать: в течение 2 нед — метаболические препараты (мексидол, церебролизин, кортексин, актовегин, солкосерил, альфа-липоевая кислота и т. п.); в течение 4 нед — ГКС или адренокортикотропный гормон; в течение 8 нед — плазмаферез (плазмаобмен).
С целью рандомизации пациенты были разделены случайным методом («методом конвертов») на две группы: 1-я — получала цитофлавин и базисную терапию (n=53), 2-я — только базисную терапию (n=41). Через 5 дней лечения на основании оценки его эффективности каждая из этих групп была в свою очередь разделена на две группы: 1А — продолжала получать цитофлавин и базисную терапию в связи с отчетливым положительным эффектом лечения (n=22); 1Б группа в дополнение к препарату и базисной терапии ввиду отсутствия очевидного клинического эффекта от этой терапии дополнительно получала метилпреднизолон в режиме пульс-терапии в течение 3—5 дней (n=31); 2А — продолжала получать базисную терапию в связи со значимым положительным эффектом такого лечения (n=14); 2Б группа в дополнение к базисной терапии ввиду ее недостаточной эффективности дополнительно получала ГКС в режиме пульс-терапии в течение 3—5 дней (n=27).
В исследовании использованы следующие схемы лечения [7]:
1. Базисная терапия: инфузии 5 мл пентоксифиллина внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день в течение 25 дней. Пентовит по 1 таблетке 3 раза в день с 1-го по 35-й день лечения. Пентовит — комплексный витаминный препарат, содержащий в 1 таблетке никотинамид (20 мг), пиридоксина гидрохлорид (5 мг), тиамина гидрохлорид (10 мг), фолиевую кислоту (400 мкг), цианкобаламин (50 мкг).
2. Цитофлавин 20 мл внутривенно капельно в 400 мл 5% глюкозы 1 раз в сутки (параллельно с базисной терапией) в течение 10 дней, затем перорально по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней.
3. Пульс-терапия ГКС метилпреднизолоном (солу-медролом) по 1000 мг внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора 1 раз в день в утренние часы в течение 3—5 дней.
Клинический и неврологический осмотр с оценкой по шкале EDSS проводили при скрининге, после завершения курса инфузий, а также в конце исследования (на 0, 12 и 40-й день).
Во время курса инфузий пациентов ежедневно осматривал лечащий врач с отметкой в индивидуальной регистрационной карте возможных побочных эффектов и всех изменений в состоянии. В случае, если во время проведения терапии в течение 5 дней в состоянии больных в любой из групп не отмечалось улучшения, принимали решение о дополнительном назначении к уже проводимой терапии ГКС (метилпреднизолона 1000 мг внутривенно капельно в физиологическом растворе 1 раз в день в течение 3—5 дней). При этом пациенты из исследования не выбывали, а автоматически переходили в одну из групп с литерой Б и продолжали указанную в протоколе схему лечения.
В результате проведенного исследования [7] было установлено, что эффект использования цитофлавина в комплексной терапии проявлялся уменьшением необходимости назначения ГКС: при назначении препарата (вместе с базисной терапией) 41,5% пациентов не нуждались в ГКС, в то время как в группе пациентов без цитофлавина (получавших только базисную терапию), 34% пациентов не нуждались в ГКС (p<0,001).
Важными показателями эффективности купирования обострения являются как процент пациентов, у которых зафиксирован регресс симптомов, так и степень регресса симптомов, связанных с обострением. В результате лечения в целом обострение удалось купировать у большинства пациентов. При этом у 83 (88,3%) из 94 больных наблюдали частичный регресс симптомов заболевания и снижение степени тяжести по шкале EDSS (см. таблицу).
Однако у 11 пациентов регресса симптомов, несмотря на проведенное лечение, отмечено не было. Все эти пациенты относились к группе 2Б и получали базисную терапию и ГКС, без цитофлавина (см. таблицу).
Оказалось, что применение цитофлавина в группах с базисной терапией (группа 1А) или с базисной терапией и ГКС (группа 1Б) позволило купировать обострение с улучшением неврологической симптоматики у всех 100% больных данной группы, в то время как у 11 (26,8%) из 41 пациента, не получавших препарат (группы 2А и 2Б вместе), обострение эффективно купировать не удалось, что потребовало в дальнейшем повторных курсов ГКС или перехода на плазмаобмен (см. таблицу).
В результате проведенного исследования установлено, что в группе, в которой наряду с базисной терапией и ГКС применяли цитофлавин (группа 1Б), степень тяжести в процессе купирования обострения по шкале EDSS снижалась примерно на 0,38 балла сильнее по сравнению с группой 2Б, в которой пациенты принимали только базисную терапию и ГКС (см. рисунок).
Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что применение цитофлавина повышает эффективность как негормональной, так и гормональной терапии обострений РС, вероятно, за счет дополнительного энергокорригирующего, метаболического и антигипоксического эффекта компонентов, входящих в состав препаратов. Более полный выход из обострения с уменьшением выраженности симптомов РС в случае добавления к терапии цитофлавина, возможно, обусловлен также нейропротективным действием препарата.
Отсутствие положительного ответа на терапию было отмечено только в группе пациентов, получавших базисную терапию и ГКС без цитофлавина, что было обусловлено неэффективностью схем, включающих базовую терапию как без, так и с препаратом. При этом в группе пациентов, получавших при обострении наряду с базисной терапией и ГКС еще и цитофлавин, положительный ответ на терапию присутствовал всегда по сравнению с группой пациентов, получавших только базисную терапию и ГКС, у которых эффект отмечен лишь в 59% случаев, что может свидетельствовать о вероятном нейропротективном воздействии цитофлавина.
Добавление ГКС в группе пациентов, получавших цитофлавин вместе с базисной терапией, вызвало более значительный регресс неврологической симптоматики (на 0,84 балла шкалы EDSS), чем добавление ГКС в группе, получавшей только базисную терапию (на 0,46 балла).
Таким образом, применение комплексного препарата цитофлавин, компоненты которого обладают способностью корригировать энергетический дефицит, метаболические нарушения и гипоксию, обладает перспективой применения при обострении РРС и ВПРС с обострениями как в случае неэффективности или непереносимости ГКС, так и совместно с ГКС с целью усиления их действия. Позитивный эффект добавления препарата в комплекс терапии проявляется уменьшением необходимости назначения ГКС, более значительным регрессом неврологического дефицита, отсутствием больных, не ответивших на терапию.
Обсуждение
Необходимость и возможность коррекции клеточного энергодефицита в торможении нейродегенерации при РС
Наиболее перспективными с точки зрения торможения нейродегенерации рассматриваются терапевтические стратегии, направленные на улучшение метаболизма, в частности обеспечение достаточного поступления энергии, нейронов и клеток глии. Аденозина трифосфат (АТФ) как основной источник энергии необходим в центральной нервной системе (ЦНС) для поддержания мембранного потенциала, работы синапсов, функционирования нейронов и глиальных клеток. Основная часть энергетических запасов расходуется на поддержание мембранного потенциала Na+/K+ АТФаз [11], который может нарушаться вследствие воспаления и демиелинизации [12]. Недостаточная продукция энергии или ее избыточное потребление приводит к гипоксии, что может явиться причиной нейрональной и аксональной дисфункции и дегенерации [4]. Появление метаболических препаратов с доказанным клиническим эффектом при РС позволяет с оптимизмом смотреть на перспективы этого нового направления лечения РС.
Биотин является первым в ряду таких метаболических препаратов. Высокие дозы биотина при длительном приеме уменьшают выраженность инвалидизации по шкале EDSS и/или облегчают ходьбу на фиксированную дистанцию 25 футов у 12,6% больных с прогрессирующим РС [5], хотя полученные результаты требуют дальнейшего подтверждения и уточнения. Метаболический механизм действия биотина проявляется прежде всего в том, что препарат усиливает синтез жирных кислот за счет повышения активности карбоксилаз, что стимулирует продукцию энергии в нейронах, тем самым уменьшая гипоксию и способствуя ремиелинизации [13].
Другим важным метаболическим терапевтическим средством, оказывающим преимущественно иммуномодулирующее и противовоспалительное действие при РС, является витамин D [6]. Его эффекты изучены в ряде клинических исследований, преимущественно при РРС и клинически изолированном синдроме, планируется также у больных с прогрессирующим РС [14], особенно в аспекте влияния на ремиелинизацию и торможения повреждения ЦНС. Установлено, что недостаток витамина D коррелирует с повышенным риском развития РС и его уровень может находиться в обратной зависимости от активности и прогрессирования РРС [15].
Таким образом, метаболическая терапия в настоящее время все чаще не только рассматривается как перспективное направление терапии РС, но и получает объективное подтверждение этому.
Метаболические эффекты цитофлавина
Одним из метаболических препаратов, уже многие годы используемом в практическом здравоохранении при различных заболеваниях, сопровождающихся энергодефицитом, является цитофлавин. Препарат состоит из четырех активных метаболических компонентов (янтарная кислота, рибоксин, рибофлавин, никотинамид), способных влиять работу цикла Кребса митохондрий, что сопровождается повышением выработки макроэргических соединений, в частности АТФ. Компоненты цитофлавина воздействуют одновременно на различные звенья цикла Кребса, что вызывает антигипоксический и антиоксидантный эффект, активизирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ. Каждый из указанных компонентов цитофлавина в отдельности широко применяется в клинической практике при различных формах патологии. Использование их совместно в комплексе может обеспечить дополнительные синергичные (аддитивные) метаболические эффекты в условиях ишемии.
Так, установлено, что рибоксин (инозин, нуклеозид пурина) является предшественником АТФ и реализует свои метаболические эффекты на миокард, являясь агонистом пуринергических рецепторов, при участии которых происходит активация гликолиза — важнейшего процесса для поддержания энергетического пула в миокарде в условиях гипоксии. В исследованиях на животных инозин не только улучшал память и способность к обучению крыс, но также оказывал выраженный антиоксидантный эффект и увеличивал выживаемость нейронов гиппокампа [16].
Следующий компонент, рибофлавина мононуклеотид, обеспечивает высокую активность целого ряда ферментов, участвующих в антиоксидантной защите и поддержании нормального уровня глутатиона. Кроме того, рибофлавин играет критически важную роль как коэнзим для сукцинатдегидрогеназы в комплексе II митохондриальной респираторной цепи, генерирующей внутриклеточный АТФ [17].
Никотинамид, являясь предшественником коферментов дегидрогеназ (НАД+ и НАДФ+), обладает свойствами антигипоксанта [18]. Кроме того, никотинамид тормозит развитие экспериментальной модели РС — аутоиммунного энцефаломиелита — благодаря блокированию дифференциации Т-клеток [19] и оказывает нейропротективное действие на аксоны при аутоиммунном энцефаломиелите [20].
Четвертый компонент цитофлавина, янтарная кислота, является внутриклеточным метаболитом, который выступает в качестве субстрата окислительного фосфорилирования в митохондриальном цикле трикарбоновых кислот, улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях и тем самым усиливает энергообеспечение клетки [21], снижает концентрацию лактата, пирувата и цитрата, которые увеличиваются при гипоксии. Окисляясь сукцинатдегидрогеназой, янтарная кислота в дыхательной цепи обеспечивает быстрый ресинтез АТФ клетками [22] и более выраженно, чем другие субстраты цикла Кребса, повышает количество восстановленных митохондриальных никотинамиддинуклеотидов (НАД+) [23]. Введение янтарной кислоты при некоторых экспериментальных моделях нейродегенеративных заболеваний приводит к быстрому снижению митохондриальной дисфункции и уменьшению неврологического дефекта [24].
Среди других препаратов с метаболическим действием необходимо отметить пентоксифиллин. Кроме широко известного антиагрегантного данный препарат оказывает также противовоспалительное действие, которое, вероятно, обусловлено торможением продукции макрофагами важного провоспалительного цитокина TNFa [25]. Пентоксифиллин показал в исследованиях на модели РС аутоиммунного энцефаломиелита у крыс существенное уменьшение симптомов заболевания и снижение воспаления в мозге, по данным гистологических исследований, по сравнению с контролем. Однако при клиническом исследовании при РРС эффективность пентоксифиллина не подтверждена [26]. Тем не менее известные антиагрегантные и потенциальные метаболические свойства наряду с доступностью препарата обеспечивают ему широкое применение в клинической практике.
Таким образом, метаболическая терапия при РС может иметь своей целью как коррекцию энергодефицита и гипоксии, так и иммуномодулирующее, противовоспалительное и антиагрегантное действие, что позволяет рассматривать данную терапию как важное, отдельное, дополнительное направление лечения РС, способное по ряду аспектов (безопасность, доступность, торможение прогрессирования) конкурировать с ПИТРС.
Выводы
1. Метаболическая терапия в настоящее время становится значимым направлением лечения РС ввиду своей высокой безопасности, доступности, влияния на ключевые механизмы патогенеза РС и клинической эффективности, что установлено в отношении биотина и, частично, витамина D. При этом продолжаются активные исследования как указанных, так и других перспективных метаболических препаратов.
2. Препарат цитофлавин обладает преимущественно энерготропным, антиоксидантным и нейропротективным эффектами в соответствии со свойствами входящих в него метаболических компонентов.
3. Дополнительное назначение цитофлавина к базисной терапии (пентоксифиллин и витамины группы В) снижает необходимость (с 41,5% до 34%) назначения ГКС при купировании обострений Р.С. Применение цитофлавина в комплексе с базисной (пентоксифиллин и витамины группы В) и терапией ГКС в процессе купирования обострения вызывает более значительный регресс неврологического дефицита по шкале EDSS. Применение цитофлавина в комплексе с базисной и кортикостероидной терапией значительно снижает риск неэффективного лечения обострения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: bisaga@yandex.ru