По мере старения населения деменции становятся глобальной проблемой здравоохранения. На сегодняшний день не разработано эффективных методов лечения и профилактики основных форм деменций. Существует предположение, что причина неэффективности современных методов лечения кроется в поздней диагностике деменций, прежде всего болезни Альцгеймера (БА), поскольку ко времени постановки диагноза развернутые стадии нейродегенеративных изменений являются практически некурабельными. С целью идентификации пациентов на ранних, додементных стадиях заболевания была предложена концепция «умеренного когнитивного расстройства» (УКР). С одной стороны, УКР является гетерогенным расстройством с точки зрения этиологии и возможностей прогнозирования течения заболевания. С другой стороны, концептуальная модель УКР практически важна для определения границ между нормальным старением и деменцией, а также имеет перспективы выявления биологических и нейровизуализационных маркеров, которые позволят осуществлять раннюю диагностику заболеваний, приводящих к деменции.

Концепция УКР, которая быстро развивалась в течение последних двух десятилетий, была призвана для идентификации лиц на «переходном» этапе между нормальным старением и деменцией. Данные различных клинических исследований показали, что УКР ассоциируется с повышенным риском БА с уровнем конверсии от 5 до 17% в течение 1 года [1].

В последнее время многие лекарственные средства были тестированы в клинических исследованиях, направленных на предотвращение прогрессирования дегенеративных процессов, в частности при БА, включая эстроген, тестостерон, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, преднизолон и омега-3-жирные кислоты. Однако все они не оказали выраженного влияния на когнитивные нарушения (КН) [2], что связано, по-видимому, с необратимостью нейронального повреждения к моменту постановки диагноза Б.А. Возможно, эти препараты могут оказывать нейропротективные эффекты на более ранних стадиях заболевания. Хотя на сегодняшний день нет доказательств того, что клиническое течение БА может быть изменено, если диагноз был поставлен ранее, выявление людей с высоким риском считается реальным шагом к поиску эффективного лечения БА.

Известно, что лицам пожилого возраста свойственны легкая непостоянная забывчивость или некоторое снижение когнитивных способностей. На основании этих наблюдений и в противовес тяжелым формам деменций с плохим прогнозом V. Kral в 1962 г. предложил концепцию «доброкачественной старческой забывчивости» [3]. Позже, в 1986 г. в Национальном институте психического здоровья США был предложен термин «возрастные нарушения памяти» для характеристики очень легкой мнестической дисфункции у пожилых лиц по сравнению с молодыми людьми на основе применения формальных тестов на память. В 1989 г. Blackford и La Rue (цит. по [4]) предложили использовать термин «забывчивость позднего возраста», когда эффективность выполнения определенной тестовой батареи снижается более чем на 50% у пожилых лиц по сравнению с лицами более молодого возраста. В 1994 г. R. Levy (цит. по [1]) для определения снижения памяти, отличающегося от усредненной нормы для пожилых людей, предложил термин «связанное с возрастом снижение когнитивных способностей». В 1997 г. J. Graham и соавт. (цит. по [1]) предложили использовать понятие «когнитивные нарушения без деменции» для описания не только нарушений памяти, но также и других КН разной этиологии. Впервые термин «умеренное когнитивное расстройство» использовал B. Reisberg в 1980 г. [5]. В 1999 г. R. Petersen и соавт. [4] определили УКР как «ухудшение памяти сверх ожидаемого уровня, характерного для определенного возраста и образования, но не достигающее степени деменции».

С 1994 г. термин УКР существует в DSM-IV как «возрастное снижение познавательной способности». Диагноз УКР ставится, если пациенты соответствуют следующим критериям: 1) жалобы на память; 2) нормальная активность в повседневной жизни; 3) нормальное общее когнитивное функционирование; 4) снижение памяти, не характерное для данного возраста; 5) отсутствие деменции. Эти критерии стали применяться во многих исследованиях, что и послужило толчком к изучению вероятности и скорости развития БА и других деменций у пожилых лиц. Было инициировано несколько клинических исследований, имеющих целью показать эффективность антидементной фармакотерапии, однако эти ранние клинические исследования у пациентов с УКР оказались безуспешными [2].

В конце 1980-х — 1990-х годах накопилось достаточное число наблюдений того, что многие пожилые люди, которые считаются «когнитивно нормальными», имеют достаточно заметные когнитивные проблемы, что привело к попыткам изучить эту обширную «серую зону» между нормальным когнитивным старением и деменцией. Появилась концептуальная модель континуума от физиологического старения до деменции, с одной стороны, и поиска возможных продромальных стадий деменций — с другой. Существование разных определений привело к рассмотрению разных категорий пожилых лиц. Такие термины, как «возрастное ухудшение памяти», «связанное со старением снижение познавательной способности», «доброкачественная забывчивость» и т. п., стали определять спектр возможных вариантов нейрокогнитивного старения, в то время как термины «сомнительная деменция» и «злокачественная забывчивость» — спектр дементных расстройств. Обычно УКР представляют промежуточную стадию между нормальным старением и деменцией.

Таким образом, концепция УКР создавалась для разграничения функционального дефекта, характерного для старения, от такового при деменции. Предполагалось, что лица на этапе УКР имеют некоторые когнитивные трудности, которые влияют на сложные профессиональные и социальные функции, но еще не соответствуют критериям деменции. Первоначальные критерии УКР были сфокусированы на состоянии памяти, которая часто является самым ранним симптомом БА [4], хотя в этих случаях имеет место снижение и других когнитивных функций, которое иногда может предшествовать появлению нарушений памяти. Для расширения возможностей клинического использования концепции УКР в Швеции был проведен симпозиум, по результатам которого в 2004 г. опубликованы согласованные критерии для УКР [6, 7]. Чтобы подчеркнуть неоднородность клинической картины и полиэтиологичность УКР, было предложено разделить его на три подтипа: амнестический, полифункциональный и монофункциональный неамнестический. В ранних популяционных исследованиях было показано, что амнестический тип УКР встречается у 5—10% пожилого населения [8]. В последующих исследованиях при использовании расширенных критериев распространенность УКР увеличилась до 8—25% среди пожилого населения в возрасте 60 лет [9].

В последнее десятилетие отмечается значительный рост интереса к проблеме УКР. Достижения в области эпидемиологии, нейровизуализаци и поиска биомаркеров вывели эту проблему на путь идентификации бессимптомных стадий деменции, прежде всего при Б.А. Продолжились и попытки усовершенствования диагностики УКР на основе уточнения диагностических критериев (как говорилось выше, основные критерии были опубликованы в DSM-IV). В DSM-5 деменция рассматривается как «большое нейрокогнитивное расстройство», категория УКР включена под термином «легкое нейрокогнитивное расстройство», характеризующееся «заметным снижением когнитивного функционирования, которое выходит за рамки нормальных изменений, наблюдаемых при старении». Несмотря на то что УКР рассматриваются в большинстве исследований как переходный этап к стадии деменции, тем не менее значительная доля лиц с такими расстройствами имеют иную траекторию развития когнитивного старения. Кроме того, УКР могут быть представлены различными по этиологии процессами, однако четких представлений о фенотипических особенностях, различиях по темпам прогрессирования и прогнозу между этими расстройствами на сегодняшний день не установлено. Основной проблемой практического ведения пациентов с УКР остается недостаточная разработанность терапевтических подходов.

Согласно популяционным исследованиям, около 22% пожилых людей в возрасте 75 лет и старше имеют КН, не достигающие степени деменции [10]. По мере старения населения и роста распространенности заболеваний, связанных со старением, следует ожидать существенного роста распространенности УКР. Продольные исследования показали значительное снижение когнитивной функции с увеличением возраста, однако эти изменения имеют закономерные особенности. Так, пожилые люди выполняют хуже, чем молодые, тесты на исполнительные функции, рабочую память и освоение новой информации, в то время как кратковременная память и семантические знания остаются стабильными [11].

Первое популяционное исследование распространенности УКР и его подтипов было осуществлено в процессе изучения здоровья населения в отношении сердечно-сосудистой патологии. Обнаружено, что распространенность УКР в возрасте 65 лет и старше составляет 22%, из которых 6% относятся к амнестическому подтипу и 16% — к множественному полифункциональному типу [12]. По данным многочисленных наблюдений, лица с выявленным УКР характеризовались увеличением скорости прогрессирования КН до стадии деменции. Несмотря на большой разброс показателей, в среднем конверсии подвергается 10% лиц в год, а через 6 лет наблюдения у 80% лиц из этой когорты УКР переходит в деменцию [11].

Говоря о разной траектории развития когнитивных расстройств, мы имеем в виду, что не у всех пациентов с УКР в последующем когнитивные функции ухудшаются. У некоторых из них со временем наступает улучшение состояния [13, 14]. Например, H. Wolf и соавт. [13] были одной из первых групп исследователей, установивших, что за 3 года 19,5% пациентов с УКР практически выздоровели, а еще у 61% степень выраженности когнитивных расстройств не изменилась [13].

Метаанализ 41 когортного исследования показал, что совокупная доля лиц с прогрессированием КН до деменции в течение 10 лет в целом, БА и сосудистой деменции (СоД) в популяции составила 39,2, 33,6 и 6,2% соответственно, в специализированных учреждениях — 21,9 28,9 и 5,2% соответственно [15]. Скорректированный годовой коэффициент конверсии КН в деменцию, БА и СоД составил в популяции 4,9, 6,8 и 1,6%, а в специализированных клиниках — 9,6, 8,1 и 1,9% соответственно. Таким образом, этот анализ показал, что ежегодный годовой коэффициент конверсии УКР до дементного уровня составляет приблизительно 5—10%, и у большинства людей УКР не прогрессирует до деменции даже после 10 лет наблюдения [15]. Результаты другого метаанализа [16], в котором были обобщены 15 клинических исследований, показали, что число лиц с прогрессированием до деменции в исследованиях длительностью менее 5 лет составило 27,4%, в то время как общее число пациентов с развитием деменции к концу исследований продолжительностью до 10 лет составило уже 31,4%. Конверсия в деменцию обычно происходит в течение первых 3 лет после постановки диагноза УКР, а в последующие годы коэффициент конверсии резко падает.

В систематическом обзоре, опубликованном в 2013 г., коэффициент конверсии в течение 1 года УКР в БА варьировал от 7,5 до 16,5% по данным клинических исследований и от 5,4 до 11,5% в исследованиях популяционных выборок [17].

A. Busse и соавт. [18] провели популяционное исследование 1045 лиц 75 лет и старше без КН, которых наблюдали в течение 6 лет. Через 6 лет наблюдения 30% участников исследования умерли, у 20% развилась деменция. Около 50% участников, не имевших КН, через 6 лет продолжали оставаться когнитивно сохранными. Среди лиц с УКР амнестического монофункционального типа у 14% развилась деменция в первые 18 мес от начала наблюдения и еще у 9% — в последующие годы. У пациентов с УКР других типов (неамнестического поли- и монофункционального, амнестического полифункционального) частота прогрессирования деменции составила около 20% в течение первых 18 мес наблюдения, а в последующие годы — 10%. Через 6 лет наблюдения среди лиц с УКР около 20% лиц остались на исходном уровне когнитивного функционирования, около 30% умерли, примерно у 50% развилась деменция.

Приведенные данные, как и результаты многих других исследований, показали, что развитие УКР в последующем является предиктором развития деменции. Хотя имеются некоторые факты о более высоком темпе конверсии в деменцию амнестических УКР, однако, учитывая гетерогенность УКР, остается не конца понятной прогностическая ценность различных его подтипов. В исследовании C. Serrano и соавт. [19] анализировали траектории развития разных подтипов УКР и факторы риска, связанные с переходом на стадию деменции. В исследование были включены 127 пациентов с диагнозом УКР (средний возраст 70,21 года), которые были разделены на три группы: монофункциональные амнестические и неамнестические и полифункциональные УКР. Также анализировали лиц контрольной группы без КН сопоставимого возраста. Среди пациентов, включенных в исследование, у 27,1% развилась клиническая картина БА (среднее время для перехода на стадию деменции составило чуть больше 11 мес). В группе с амнестическим типом УКР у 35% пациентов развилась БА: у 20% через 6 мес и у 15% через 12 мес. В группе монофункциональных УКР у 11,1% пациентов БА развилась через 6 мес. Среди полифункциональных УКР частота развития БА составила 31,6%: у 15,3% через 6 мес и у 16,3% через 12 мес. Частота конверсии УКР в деменции существенно нарастала с возрастом. Хотя полифункциональный тип был наиболее частым, эволюцию в деменции наблюдали чаще при амнестическом УКР.

В нескольких исследованиях последних лет [9, 17, 20] было показано, что пациенты с УКР подвержены повышенному риску прогрессирования до деменции с годовым уровнем конверсии 3—10% в популяции и 10—15% в специализированных клиниках. Расхождение этих данных, по-видимому, связано с различиями используемых дефиниций и различными периодами наблюдений. В длительных лонгитудинальных исследованиях также подчеркивается, что хотя лица с УКР в целом подвержены большему риску развития деменции, чем субъекты с когнитивной нормой, однако не у всех развивается БА или другой тип деменции, а некоторые лица сохраняют стабильность или даже возвращаются к нормальному уровню когнитивного функционирования [21, 22].

Фактов, свидетельствующих о том, что риск прогрессирования в деменцию зависит от подтипа УКР, появляется все больше. Предполагают, что амнестический тип УКР в большей степени ассоциирован с БА, а другие типы УКР имеют ассоциации с деменциями другого генеза, но эти связи выявляются менее четко. Возможно, что все прогрессирующие деменции имеют свои собственные продромальные состояния. Следовательно, крайне важно понять демографические и клинические особенности различных подтипов УКР, предрасполагающих к последующему прогрессированию их в БА и другие формы деменций.

Длительные наблюдения за пожилыми лицами показали, что до развития очевидных КН у многих пациентов наблюдается субъективное снижение памяти или других когнитивных способностей. Субъективное снижение даже на стадии нормальной когнитивной деятельности связано с повышенным риском выявления биомаркеров альцгеймеровской патологии [23] и последующей трансформации в деменцию [24]. Для описания этих расстройств использовались разные термины, что затрудняло интерпретацию клинических исследований. Для достижения единообразия диагностических подходов был достигнут консенсус по их терминологии и критериям [25]. Предложен термин «субъективное когнитивное снижение» (СКС), который был определен как «основанное на собственных переживаниях постоянное снижение когнитивных способностей по сравнению с ранее нормальным уровнем, характерным для данного возраста, пола и уровня образования» [25].

Хотя доклиническая стадия БА включает симптомокомплекс СКС, он может быть также связан с различными соматическими и психическими расстройствами. В целом ряде случаев в этой области продемонстрирована связь между когнитивными жалобами и депрессией, тревожностью, личностными чертами, а также расстройствами сна и одновременным использованием множества лекарственных препаратов [4], т. е. СКС является неспецифическим синдромом потенциально весьма разной природы, и его нельзя трактовать как продромальную стадию какой-либо одной формы деменции, например БА.

Рабочей группой экспертов для выделения категории высокого риска БА предложен термин «СКС плюс» [25]. Основными его признаками являются наличие субъективных жалоб на снижение памяти, появление СКС в течение последних 5 лет, возраст больных к периоду появления СКС старше 60 лет, обеспокоенность по причине СКС, ощущение снижения общей производительности по сравнению с другими людьми такого же возраста, подтверждение со стороны третьего лица о снижении когнитивных способностей, наличие генотипа APOE ε4 и биомаркеров БА [25]. Наличие субъективных жалоб, отличающихся этими признаками, является прогностически важным, поскольку они могут указывать на более значительное отклонение от исходного уровня, чем, например, соответствующие наблюдения третьих лиц.

В популяционном исследовании M. Slavin и соавт. [26], в котором приняли участие лица в возрасте 75 лет и старше, было выявлено двукратное увеличение риска развития БА или деменции другого типа у пациентов с СКС, испытывающих обеспокоенность по поводу когнитивного дефекта, по сравнению с теми, у кого такого беспокойства не было. Некоторые авторы [27] отметили у лиц, которые позже перешли на уровень УКР, что субъективные жалобы на снижение познавательной способности развивались примерно на 30 мес раньше, чем об этом сообщали информаторы. Кроме того, случаи СКС могут с большей достоверностью прогнозировать риск трансформации в УКР или БА по сравнению с самоотчетом.

В связи со сказанным необходимо напомнить, что нейродегенеративные изменения, которые в конечном итоге приводят к деменции, начинают накапливаться примерно за 20 лет до появления клинических симптомов [28]. С учетом этого все большее внимание исследователей фокусируется на продромальных и доклинических стадиях БА [29]. Когнитивно сохранные пожилые люди, предъявляющие жалобы на нарушения памяти, имеют повышенный риск последующего объективного когнитивного снижения, т. е. прогрессирования до УКР и деменции [26, 27]. Поэтому СКС, возможно, является первым симптоматическим выражением доклинической БА [29]. Однако СКС может также, по-видимому, предшествовать и другим подтипам деменции с постепенным началом, таким как СоД, деменция с тельцами Леви (ДТЛ) или лобно-височная деменция (ЛВД).

Для когнитивно сохранных людей факторами риска развития деменции являются увеличение возраста, низкий уровень образования и носительство аллеля ε4 гена APOE [30]. Влияние этих факторов на вероятность прогрессирования БА и деменции неальцгеймеровского типа не изучено. В одном из самых больших мультицентровых исследований [31] провели анализ 2978 лиц с СКС и 1391 лица контрольной группы. В течение в среднем 4 лет в контрольной группе лиц без СКС 6% из 1391 участника прогрессировали до деменции, из которых 66% — до БА и соответственно 33% — до деменции неальцгеймеровского типа. Среди 2978 пациентов с СКС 7% прогрессировали до деменции, из них 65% — до БА и 35% — до деменции иных типов. В подгруппе пациентов с деменциями неальцгеймеровского типа в 16% всех случаев СКС наблюдали прогрессирование до СоД, в 4% — до ЛВД, в 5% — до ДТЛ, 10% случаев составили все остальные типы деменции. Оказалось, что при сравнении данных популяционных наблюдений и данных специализированных клиник памяти процент диагнозов деменции различных типов различался: в популяционных исследованиях лицам с СКС чаще ставят диагноз СоД (23%), чем в специализированных клиниках памяти (9%), напротив, диагнозы ДТЛ и ЛВД чаще выставляли в условиях клиники памяти. Между тем процент диагнозов БА не отличался между выборками (67 и 63% соответственно) [31]. Примечательно, что когорты пациентов клиник памяти были в среднем на десять лет моложе, однако, когда пациентов стратифицировали по возрасту, оказалось, что в каждой возрастной группе заболеваемость деменцией была выше в клиниках памяти. Эти данные показывают, что пациенты клиники памяти, которые активно обращаются за помощью по поводу своих предполагаемых когнитивных проблем, действительно, с большей вероятностью ощущают первые (доклинические) признаки деменции [31]. Еще одним важным выводом этого исследования явились данные о том, что СКС является потенциальным предвестником не только БА, но и СоД и других видов деменций.

Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим фактором риска цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) и играет фундаментальную роль в развитии КН. В проспективном исследовании пациентов с АГ T. Yaneva-Sirakova и соавт. [32] показали прямую связь АГ с риском развития УКР, причем между уровнем АД и данными тестов Монреальской шкалы оценки когнитивных функций и Краткой шкалы оценки психического статуса была получена достоверная корреляция. Эти результаты согласуются с выводами исследований, в которых использован метод нейровизуализации [33]. Они показали, что у пациентов с повышенной вариабельностью АД объем поражений белого вещества выше по сравнению с пациентами с меньшей вариабельностью. Одним из возможных объяснений этой связи является нарушение микрососудистой ауторегуляции, в условиях которой повышенная вариабельность АД предрасполагает к периодам гипоперфузии, что может привести к нарушению функционирования гематоэнцефалического барьера, дисфункции мелких сосудов и нарушениям неврально-сосудистых взаимодействий.

У пациентов с АГ может повышать риск развития УКР также фибрилляция предсердий, несмотря на применение антикоагулянтной терапии [34]. У пациентов с АГ, сопутствующими сердечно-сосудистыми факторами риска и фибрилляцией предсердий показатели нейропсихологического тестирования были значительно хуже, чем у пациентов схожего профиля, но без фибрилляции предсердий.

Сахарный диабет относят к модифицируемым факторам риска (ФР). Заболевание играет существенную роль в конверсии УКР в деменцию как при БА, так и при СоД [35]. В большинстве крупных клинических исследований получены данные о более высоком риске конверсии в БА среди пациентов с амнестическим типом УКР, страдающих сахарным диабетом, по сравнению с лицами с таким же типом УКР без диабета. Более того, получены данные, что у лиц с леченым сахарным диабетом реже наблюдают БА, чем у лиц с нелеченным сахарным диабетом, что позволяет оценивать этот ФР как потенциально модифицируемый.

Метаболический синдром у лиц с УКР изучен в одном исследовании [36]. Его определяли при наличие трех или более следующих факторов: абдоминальное ожирение, повышение уровня триглицеридов в плазме крови, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, АГ или использование антигипертензивной терапии и высокий уровень глюкозы в плазме крови натощак. Результаты исследования показали, что наличие метаболического синдрома у пациентов с амнестическим типом УКР являлось предиктором любого типа деменции.

Гиперхолестеринемия также рассматривалась как потенциальный ФР трансформации УКР в деменцию. В отношении риска конверсии амнестического УКР в деменцию при БА получены противоречивые данные [35]. При анализе в целом всех типов УКР показано, что гиперхолестеринемия не является предиктором развития деменции любого типа у лиц с УКР. Специальный анализ риска развития деменции различных типов среди лиц с УКР показал, что сывороточные уровни липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности и холестерина не являются определяющими в отношении прогрессирования додементных расстройств [37].

Курение относится к доказанным ФР сердечно-сосудистых заболеваний, изучение которого важно с точки зрения возможного модифицирующего влияния на риск развития деменции. В нескольких клинических исследованиях было показано, что среднее время до развития деменции любого типа было меньше у людей с УКР, которые курили на момент исследования, чем у тех, кто не курил, но те, кто никогда не курил, подвергались большему риску, чем лица, которые курили в течение 20 лет или более [38]. Это противоречие, вероятно, связано с более высоким риском смертности среди курящих, т. е. с большей вероятностью смерти до развития деменции. Ни в одном исследовании не было выявлено значительного влияния фактора курения на частоту конверсии УКР в любой тип деменции [35].

Потребление алкоголя в умеренном количестве лицами с амнестическим УКР, согласно результатам трех больших эпидемиологических исследований, в отличие от полного воздержания связано с более низким риском развития любого типа деменции [39]. При этом ежедневное потребление по сравнению с менее частым употреблением алкоголя не сопровождалось увеличением риска конверсии УКР. В других исследованиях все же отмечена тенденция к увеличению риска трансформации амнестического УКР в деменцию среди избыточно потребляющих по сравнению с умеренно пьющими лицами [40]. На сегодняшний день понятно, что ограничение потребления алкоголя является целесообразным для профилактики конверсии УКР в деменцию.

Данные эпидемиологических исследований показывают, что депрессия является предиктором перехода любого типа УКР в стадию деменции, однако в клинических исследованиях столь однозначных выводов не получено [41]. Столь же противоречивыми оказались данные о влиянии тревоги [41].

Диетические факторы также могут оказывать влияние на развитие деменции среди лиц с УКР. Средиземноморская диета (с низким потреблением мяса и молочных продуктов, высоким содержанием фруктов, овощей, бобовых, зерновых и рыбы) ассоциирована с более низким риском перехода от УКР к деменции в целом и при БА в том числе [42]. Также показано, что более высокий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови определяет меньший риск перехода от любого типа УКР к любому типу деменции [41]. А более высокий уровень гомоцистеина, напротив, предопределяет повышение риска трансформации УКР, хотя этот факт не находит подтверждения в отдельных клинических исследованиях [41].

По данным клинических исследований, другими значимыми предикторами перехода от любого типа УКР к деменции разной этиологии явились повышенная физическая активность, низкий индекс массы тела или мерцательная аритмия [41]. По данным одного клинического исследования [43], лечение «антидементными препаратами» (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин) снижало риск перехода от любого типа УКР к любому типу деменции, что, однако, не нашло подтверждения в эпидемиологическом исследовании [44]. Заместительная терапия эстрогенами предопределяла более короткое время перехода от УКР любого типа к различным формам деменции, но не более высокий уровень когнитивных нарушений [41].

Обобщая приведенные данные, можно констатировать, что контроль за ФР прогрессирования УКР может быть важной стратегией профилактики деменции. Известно, что пожилые люди без УКР, страдающие сахарным диабетом, подвергаются повышенному риску деменции при БА, СоД и др. [35], однако примечательным выводом вышеупомянутых эпидемиологических исследований явились данные о влиянии сахарного диабета на конверсию УКР в деменцию, что показывает важность выявления и лечения сахарного диабета для профилактики прогрессирования когнитивных расстройств. Соблюдение средиземноморской диеты также может быть полезным с точки зрения снижения влияния других сосудистых ФР и снижения уровня глюкозы. У лиц с УКР почти в ½ случаев выявляются психоэмоциональные нарушения: депрессия, тревога, апатия, раздражительность. Их лечение может отсрочить развитие деменции как альцгеймеровского типа, так и сосудистой этиологии. В вышеупомянутых исследованиях не получено данных о протективной роли высокого уровня образования в переходе УКР в деменцию. Согласно модели когнитивного резерва уровень образования является предиктором более позднего появления КН [45]. По-видимому, хотя дебют УКР может быть отсрочен у людей с более высоким уровнем образования, прогрессирование деменции не задерживается после постановки диагноза УКР, что в целом согласуется с теорией когнитивного резерва.

Идентификация УКР как проявления цереброваскулярной болезни мозга является чрезвычайно важной категорией с точки зрения не только прогноза дебюта деменции, но и высокого риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Собственно сосудистые ФР при сосудистой этиологии УКР во многом являются потенциально модифицируемыми и курабельными. Адекватное и своевременное лечение лежащих в основе рассматриваемой соматической патологии нарушений может предотвратить или задержать развитие деменции. С этой точки зрения идентификация подтипа сосудистого УКР крайне важна, но является сложной задачей, так как существенных клинических различий на додементной стадии между пациентами с сосудистыми и другими УКР нет и их клиническое течение различается после развития деменции [46].

Данных о распространенности сосудистых УКР крайне мало. Тем не менее опубликовано два обзора относительно постинсультных УКР додементного уровня, в которых, по данным S. Makin и соавт. [47], распространенность их составляет 21%, а по данным F. van Rooij и соавт. [48] — 30% среди пациентов с разными формами инсультов. Согласно систематическому обзору S. Harrison и соавт. [49] распространенность сосудистых УКР варьирует от 24 до 75% среди лиц, перенесших инсульт, и от 4 до 19% среди безинсультных форм ЦВЗ. Позже было проведено несколько исследований, в которых данные о распространенности таких УКР варьировали от 3 до 41% в зависимости от используемых диагностических критериев и от 10 до 50% в зависимости от дефиниций сосудистых УКР [35].

Основная проблема, связанная с лечением пациентов с УКР, заключается в том, что современные препараты для терапии БА и других деменций (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин), к сожалению, не и дали ожидаемого результата [50]. Среди экспертов между тем есть точка зрения о преимуществах лечения пациентов с деменциями на самых ранних стадиях заболевания, хотя споры относительно целесообразности применения этих классов лекарственных средств продолжаются [51].

По данным Кохрановского обзора, применение мемантина у пациентов с легкой и умеренной СоД достаточно эффективно в отношении собственно когнитивных функций уже через 28 нед терапии в дозе 20 мг/сут [52].

При рассмотрении лечения УКР неоднократно подчеркивалось значение мультимодального подхода, т. е. использования препаратов с многокомпонентными механизмами действия либо применения комбинированного лечения. Кортексин является многокомпонентным лекарственным препаратом (ЛП), содержащим полипептиды, амино- и рибонуклеиновые кислоты, и обладает нейротрофическим и нейрорепаративным действием. В клиническом рандомизированном исследовании 189 пациентов с хронической ишемией мозга, которым проводили лечение разными дозами Л.П. Кортексин (20 мг/сут или 10 мг/сут) в сравнении с базовой терапией, была продемонстрирована дозозависимая эффективность Л.П. Кортексин [53]. В 2015—2017 гг. было проведено большое наблюдательное исследование КОРМЕН с применением комбинированного лечения Л.П. Кортексин и мемантином у пациентов с КН при хронической ишемии мозга [54]. В исследование были включены 495 таких пациентов, у которых применяли следующее лечение: Л.П. Кортексин (10 мг/сут, внутримышечно в течение 10 дней) — 1-я группа; комбинация Л.П. Кортексин (10 мг/сут, внутримышечно в течение 10 дней) и мемантинола (до 20 мг/сут с титрованием дозы) — 2-я группа. Результаты исследования показали положительную эффективность в обеих группах, однако в группе комбинированного лечения Л.П. Кортексин и мемантином выявили преимущество в отношении влияния на когнитивные функции пациентов с более выраженными нарушениями.

У пациентов с сосудистой патологией мозга накоплен достаточно большой опыт применения цитиколина, который также обладает механизмами действия, относительно специфичными для цереброваскулярной патологии. Цитиколин, являясь важным источником холина, участвует в синтезе важнейшего для когнитивного функционирования нейромедиатора ацетилхолина, оказывает нормализирующее влияние на энергетический баланс и стабилизацию клеточных мембран, демонстрирует антиоксидатные свойства [55]. В многоцентровой наблюдательной программе с включением 736 пациентов с церебрососудистыми заболеваниями (УКР и СоД) был проведен анализ эффективности применения цитиколина (ЛП Рекогнан) в дозе 1000 мг в течение 30 дней, которую оценивали по параметрам когнитивного функционирования и выраженности депрессии [56]. Авторы получили достоверные результаты снижения выраженности КН, улучшения памяти и зрительно-пространственной координации, уменьшения выраженности депрессии.

Таким образом, использование стратегий многокомпонентного действия у пациентов с когнитивными расстройствами разного генеза позволяет предотвращать манифестацию более тяжелых КН и, вероятно, снижать темпы прогрессирования прогредиентно текущих форм когнитивных расстройств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Табеева Г.Р. — https://orcid.org/0000-0002-3833-532X; e-mail: grtabeeva@gmail.com

Как цитировать:

Табеева Г.Р. Умеренные когнитивные расстройства: что дальше? Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):103-110. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119101103

Автор, ответственный за переписку: Табеева Гюзяль Рафкатовна — e-mail: grtabeeva@gmail.com