Результаты наших недавних исследований показали, что у больных шизофренией и аффективным заболеванием, поступающих в стационар в состоянии обострения до лечения, наблюдается повышенная свертываемость крови (гиперкоагуляция), сопровождающаяся генерацией прокоагулянтных спонтанных сгустков [1], которые являются основой для формирования микротромбов, способных вызывать тромбозы мелких сосудов мозга. В свою очередь эти церебральные микротромбозы могут формировать зоны ишемии у больных, что вызывает развитие деструкции и гибель нейронов и нейроглии в этих зонах. Поэтому можно предположить, что одним из ведущих механизмов развития когнитивных расстройств у больных после каждого перенесенного приступа болезни являются генерирующиеся спонтанные сгустки, способные вызывать деструктивные изменения в паренхиме мозга. Это делает актуальной задачу снижения прокоагулянтной активности плазмы крови больных при фармакотерапии. Из данных литературы известно, что ряд антидепрессантов и антипсихотиков в условиях in vitro (на культурах тканей или лабораторных животных) обладает выраженным противовоспалительным эффектом [2]. При анализе данных литературы не было найдено информации о противовоспалительном эффекте этих препаратов в условиях in vivo, т. е. при фармакотерапии больных шизофренией и аффективным заболеванием.

Цель исследования — определение прокоагулянтной активности плазмы крови больных шизофренией, поступающих в стационар в состоянии обострения, до и после фармакотерапии и оценка полученных данных на основании нарушений плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.

Для проведения исследования была сформирована группа из 80 пациенток, поступивших на стационарное лечение в состоянии обострения в клинику Научного центра психического здоровья. Возраст пациенток варьировал от 16 до 57 лет, медианный возраст составил 28 лет (нижний квартиль LQ=25, верхний квартиль UQ=35). Все обследованные пациентки страдали шизофренией с приступообразным/приступообразно-прогредиентным/непрерывным типом течения (МКБ — F20.00, F20.01, F20.02). У 2 из них состояние квалифицировано как депрессивное, у 27 — как депрессивно-бредовое, у 15 — как галлюцинаторно-параноидное, у 14 — как маниакально-бредовое, у 6 — галлюцинаторно-бредовое, у 3 — депрессивно-параноидное (по 1 депрессивно-галлюцинаторное, кататоно-бредовое, кататоно-галлюцинаторно-бредовое, маниакально-парафренное, параноидное). У 8 пациенток определение ведущего синдрома было затруднено в связи с полиморфизмом и изменчивостью состояния при лечении. Все пациентки получали комплексную психофармакотерапию, в соответствии со стандартами лечения. Психофармакотерапия включала в себя нейролептики, антипсихотики и антидепрессанты в дозах, адекватных психопатологической картине состояния больных.

Тест тромбодинамики (ТД) предназначен для исследования in vitro пространственно-временной динамики свертывания крови, инициированной локализованным активатором свертывания. Тест производится без перемешивания в тонком слое плазмы крови. Для его проведения образцы плазмы крови помещают в каналы измерительной кюветы. Затем в каналы кюветы вводят специальную вставку (активатор), на торце которой нанесено покрытие с активатором свертывания (тканевой фактор). Как только плазма крови соприкасается с активатором, начинается процесс свертывания, т. е. от локализованного на торце вставки тканевого фактора и в объеме плазмы начинает расти фибриновый сгусток, как на поврежденной стенке сосуда in vivo. Процесс возникновения и роста фибринового сгустка регистрирует цифровая видеокамера в рассеянном свете.

На основании этих данных с помощью специального программного обеспечения рассчитывали численные параметры пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка. Определяли время задержки роста сгустка (Tlag, min), инициальную, стационарную и скорректированную на нелинейность скорость роста сгустка (Vin, Vst и V мкм/мин соответственно). Рассчитывали также величину сгустка после 30 мин проведения тромбодинамики (Clotsize, CS мкм), плотность сгустка (Density, D, усл.ед.), а также время появления спонтанного тромбообразования (Tsp, min) вдали от активатора в специально выбранном домене кюветы.

Тест ТД проводили согласно инструкции производителя на наборах реагентов (OOO «Гемакор», Москва, Россия) [3]. У всех больных на следующий день после поступления в стационар, утром, натощак производили забор венозной крови из локтевой вены в вакутейнер типа Vacuette (Австрия), содержащий 3,2% раствор цитрата натрия. Соотношение объемов антикоагулянта и крови 1:9. Свежую кровь центрифугировали 15 мин при 1600 g. Отбирали плазму, обедненную тромбоцитами, и центрифугировали 5 мин при 10 000 g. К полученной плазме, свободной от тромбоцитов (Platelet Free Plasma, PFP), добавляли ингибитор контактного свертывания, проводили рекальсификацию плазмы.

Статистический анализ проведен с использованием программ Statistica, version 8 («StatSoft», USA), и MedCalc, version 17.4.1 (Belgium). В связи с тем что ряд тромбодинамических показателей не имеет нормального распределения данных для доказательства статистически значимых отличий средних значений показателей тромбодинамики у больных от нормальных значений, использовали непараметрический критерий знаков (One-sample Signed Rank Sumtest; One-sample Signed RS test). Для оценки статистической значимости различий показателей тромбодинамики у больных шизофренией до и после лечения применяли непараметрический парный тест Вилкоксона (Paired sample Wilcoxon test); р<0,05 использовали как критерий статистически значимых отличий между данными.

Как видно из табл. 1, большинство

Другую картину наблюдали у этих больных после лечения. Как видно из табл. 2, только

В результате лечения инициальная скорость роста сгустка от активатора (Vi) снизилась с 58,5 до 54,5 мкм/мин; скорость V — c 37,4 до 33,5 мкм/мин; размер тромба CS — с 1249 до 1219 мкм; плотность сгустка — с 24 874 до 23 658 усл. ед. (см. табл. 1 и 2). Такая динамика показателей плазменного гемостаза однозначно свидетельствует о статистически значимом снижении свертывающей активности (коагуляции, coagulability) плазмы крови больных в результате лечения. Повышение времени появления спонтанных сгустков после лечения (с 23,5 до 30,5 мин) свидетельствует о снижении прокоагулянтной активности тромбоцитарных микрочастиц после лечения, т. е. о снижении активации тромбоцитов в результате лечения.

Современные нейровизуализационные исследования свидетельствуют, что атрофическое снижение объемов различных участков мозга, приводящее к развитию деменций [4, 5], наблюдается не только при нейродегенеративных заболеваниях, но и при шизофрении, что свидетельствует об участии нейродегенеративных процессов в патогенезе этого заболевания. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография с использованием специфического лиганда показала, что именно активированная микроглия ответственна за процессы нейродегенерации при шизофрении [6, 7]. В пользу этого также свидетельствует тот факт, что ингибиторы активации микроглии (целекоксиб, celecoxib; миноциклин) обладают антипсихотическим действием [8, 9]. Эти данные возрождают гипотезу Крепелина (Kraepelin’s hypothesis) о том, что шизофрения является нейродегенеративным заболеванием, на современном уровне [10]. В настоящее время появились данные о том, что целый ряд антипсихотических препаратов обладает противовоспалительной активностью, способной in vitro подавлять активацию микроглии на культурах этих клеток [1, 11].

Все эти данные позволяют предположить, что выявленное нами статистически значимое снижение свертывающей активности плазмы крови больных в результате лечения может быть связано с противовоспалительным действием антипсихотиков. Полученные недавно в Научном центре психического здоровья данные также свидетельствуют о том, что и классический нейролептик галоперидол также обладает выраженным противовоспалительным действием при его введении крысам [12]. Это позволяет включить в список психотропных препаратов, обладающих противовоспалительными эффектами, и классические антипсихотики.

С другой стороны, известно, что у больных шизофренией в остром состоянии наблюдается активация тромбоцитов, сопровождающаяся генерацией прокоагулянтных спонтанных сгустков. Антидепрессанты способны снижать агрегационные свойства активированных тромбоцитов [13, 14]. Наши исследования впервые показали, что при лечении больных антидепрессантами и антипсихотиками снижается генерация спонтанных сгустков, т. е. лечение больных шизофренией сопровождается снижением активности плазменного и тромбоцитарного гемостаза. Это имеет большое практическое значение, так как имеющаяся у больных шизофренией гиперкоагуляция со спонтанными сгустками обостряет у них течение хронических воспалительных расстройств (атеросклероз, гипертония, диабет, аутоиммунные расстройства, тромбофилии, постинсультные, постинфарктные состояния, ревматизм, артриты, артрозы, сосудистые деменции, хронические расстройства позднего возраста и т. д.) [15].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Брусов О.С. — https://orcid.org/0000-0003-1269-679X; e-mail: oleg.brusow@yandex.ru

Карпова Н.С. — https://orcid.org/0000-0003-2061-8097; e-mail: nat_karpova@mail.ru

Фактор М.И. — https://orcid.org/0000-0003-4366-5558; e-mail: magnolia-faktor@mail.ru

Сизов С.В. — https://orcid.org/0000-0002-8213-5122; e-mail: sizov.stepan@list.ru

Олейчик И.В. — https://orcid.org/0000-0002-8344-0620; e-mail: i.oleichik@mail.ru

Как цитировать:

Брусов О.С., Карпова Н.С., Фактор М.И., Сизов С.В., Олейчик И.В. Снижение прокоагулянтной активности плазмы крови больных шизофренией при фармакотерапии: тромбодинамические показатели коагуляции до и после лечения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):51-55. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910151

Автор, ответственный за переписку: Брусов Олег Сергеевич —
e-mail: oleg.brusow@yandex.ru