Большое значение в проявлении фармакологического эффекта психотропных препаратов у человека и достижении терапевтических результатов в клинических условиях принадлежит субъективному фактору [1—3]. При этом в области субъективной оценки (СО) больными с психической патологией эффектов психотропных препаратов появляется все больше данных о том, что в СО находят отражение не только индивидуальное восприятие действия препаратов и отношение к фармакотерапии, зависящее от имеющегося опыта, ценностных ориентаций, личностных особенностей и психического состояния, но и их объективные фармакодинамические и фармакокинетические характеристики [4, 5]. Можно полагать, что интегральное действие и эффективность психофармакологических препаратов в клинических условиях являются результатом интерференции влияния субъективных и объективных факторов. По-видимому, определенная роль в формировании подсознательного «образа» психотропных средств принадлежит их способности давать интероцептивный эффект, а также наличию у них дифференцировочных стимульных и сигнальных свойств, зависящих, как показано в экспериментальных исследованиях [6], от особенностей их фармакологических свойств и механизмов действия.

Вероятно, именно взаимодействием и взаимовлиянием объективного и субъективного компонентов определяются индивидуальный фармакологический ответ при различных психопатологических состояниях и связанная с этим принципиальная возможность использования методики определения СО на тестовые дозы препаратов для эффективной предикции результатов терапии.

Выполненные нами ранее [7, 8] исследования СО однократных тестовых доз анксиолитиков и лекарственных средств с анксиолитическими и стимулирующими свойствами больными с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами показали ее информативность для анализа эффектов препаратов и предикции их терапевтического использования и подтвердили ранее выявленные закономерности изменений СО при действии антипсихотиков и антидепрессантов у больных шизофренией и депрессиями [1, 4, 9 ].

Однако при различном психическом состоянии больных система взаимосвязей СО с клиническими показателями и характеристиками действия препаратов может иметь свои особенности, детерминированные наличием множества факторов, приводящих к формированию индивидуальной палитры корреляций для субъективных эффектов каждого конкретного лекарственного средства [7, 8, 10]. В связи с этим определение параметров СО больными с различными психопатологическими структурами действия разных психотропных препаратов и роли в ее организации объективных клинических и фармакологических паттернов является с теоретических и практических позиций актуальной исследовательской проблемой.

Одним из направлений изучения связи СО с объективными параметрами может быть использование ее соотношений с результатами анализа электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Такая возможность обусловлена генетической детерминированностью ЭЭГ и ее основных ритмов [11—13], их связью с особенностями личностных, психологических и психопатологических характеристик [14—16], а также данными об информативности фармако-ЭЭГ-анализа спектральных паттернов терапевтического действия психотропных препаратов, в частности анксиолитиков [17].

Цель настоящей работы — анализ связи СО больными с тревожными расстройствами действия однократной тестовой дозы классического бензодиазепинового анксиолитика феназепама и плацебо с ЭЭГ-характеристиками состояния больных и действия препаратов.

Обследовали 40 больных с тревожными расстройствами в возрасте от 20 до 55 лет. По диагностическим критериям МКБ-10 13 больных (3 мужчин, 10 женщин) страдали генерализованным тревожным расстройством — ГТР (рубрика F41.1), 13 (4 мужчин, 9 женщин) — тревожно-фобическим — ТФР (F40.01) и 14 (7 мужчин, 7 женщин) — тревожно-ипохондрическим (с нозофобиями) — ТИР (F45.2) расстройствами. Средний возраст больных ГТР, ТФР и ТИР составлял 37,6±12,04, 34,1±11,4 и 36,8±11,1 года; длительность заболевания — 19,1±31,8, 33,6±34,3 и 37,5±43,3 мес, продолжительность настоящего состояния соответственно 8,1±6,3, 8,2±5,2 и 5,2±4,4 мес (приведены средние значения ± стандартное отклонение).

Для исследования отбирали больных без органической патологии, текущих соматических и неврологических заболеваний, эндогенных психических расстройств, эпилепсии, алкогольной, наркотической и лекарственной зависимости, не участвовавших в других исследованиях.

Дизайн простого слепого исследования, представлявшего собой начальный этап изучения действия однократных доз и 14-дневного приема феназепама, включал 7-дневный период приема плацебо, прием однократной тестовой дозы плацебо (в 1-й день плацебо-терапии), прием однократной тестовой дозы феназепама (1 мг) на следующий день после завершения приема плацебо.

Для СО действия тестовой дозы препаратов больными применяли оригинальную методику [18] со следующими основными показателями: «переносимость», «желание продолжить прием препарата», среднего суммарного (интегрального) показателя этих параметров, оцениваемых в баллах от –11 до +11, а также дополнительных — выраженность «успокаивающего действия» и выраженность «активирующего действия» препаратов (в баллах от 0 до 11).

При анализе данных использовали методы непараметрической статистики: Манна—Уитни для сопоставления синдромальных групп (ГТР, ТФР, ТИР) и Вилкоксона для сопряженных пар феназепам—плацебо.

Регистрацию ЭЭГ осуществляли в состоянии бодрствующего покоя до (фоновая ЭЭГ) и через 2 ч после приема тестовой дозы препаратов (ЭЭГ препарата). В качестве ЭЭГ-показателей использовали спектральные характеристики мощности 1 Гц частотных полос в диапазоне 1—45 Гц от 19 электродов, расположенных по международной схеме 10—20 (Fp1, Fp2, F3, F4, С3, С4, Р3, Р4, О1, О2, F7, F8, T3, T4, Т5, Т6, Fz, Cz, Pz).

Оценку связи СО с энцефалографической характеристикой состояния больных проводили с использованием непараметрического корреляционного анализа (критерий Спирмена) по данным одногерцевых спектров от 19 отведений фоновой ЭЭГ и ЭЭГ после приема препаратов. Выяснение особенностей ЭЭГ больных, в том числе по синдромам тревожных расстройств, проводили до приема препаратов (для фоновой ЭЭГ) после усреднения спектров ЭЭГ от 19 отведений. Для статистического анализа полученных данных вычисляли натуральный логарифм абсолютной спектральной мощности одногерцевых частотных полос. При объективной характеристике действия препаратов применяли метод определения узкополосных профилей ЭЭГ [16, 17] по данным усредненных спектров ЭЭГ.

По суммарным данным основных показателей («переносимость» и «желание продолжить прием препарата») всей изученной выборки больных с тревожными расстройствами не выявлялось различий СО действия тестовых доз феназепама и плацебо, достигавших высоких значений (более +6 баллов). Статистически достоверные различия отмечались только по показателям «успокаивающего действия» с более высокой СО больными действия феназепама по сравнению с плацебо (рис. 1, а).

Однако при синдромально различных тревожных расстройствах выявлялись иные закономерности — в виде тенденции к более высокой СО по основным показателям больными со структурно простыми нарушениями (ГТР) действия однократной дозы феназепама и ее снижение при их усложнении (при ТФР и ТИР) (рис. 1, б) и отсутствие принципиальных синдромальных различий СО действия тестовой дозы плацебо (рис. 1, в).

Указанные особенности СО позволяют полагать, что в ней отражаются различия в восприятии больными действия тестовой дозы феназепама, соответствующие его убывающей эффективности в ряду ГТР — ТФР — ТИР [10] и их отсутствие при применении плацебо.

В эффектах и феназепама и плацебо больными по СО более высоко оценивалось успокаивающее действие препаратов по сравнению с «активирующим действием», с наибольшей выраженностью этих различий при ТФР (см. рис. 1, б, в).

На рис. 2 представлены

Исследование действия препаратов по данным узкополосных профилей ЭЭГ (рис. 3)

Для определения связи субъективного компонента действия феназепама и плацебо с объективными параметрами ЭЭГ был проведен также корреляционный анализ. При этом анализировались связи СО действия препаратов с ЭЭГ-характеристиками от 19 областей мозга исходного состояния больных (фон) и отражающими действие препаратов (ЭЭГ препарата).

Обнаружены множественные достоверные корреляции СО со спектральными узкополосными характеристиками фоновой ЭЭГ и ЭЭГ после приема тестовой дозы препаратов (см. таблицу).

Установлено наличие связей показателей фоновой ЭЭГ и СО больными действия феназепама и плацебо, позволяющие полагать, что оно отражает известную зависимость действия психотропных препаратов от состояния принимающих их лиц. При этом не наблюдалось различий между феназепамом и плацебо по количеству статистически значимых корреляций с ЭЭГ-параметрами СО переносимости и активирующего действия препаратов, их преобладания для плацебо с желанием продолжить прием, а для феназепама с интегральным показателем СО.

При анализе связи СО с ЭЭГ-характеристиками после приема больными препаратов обнаружено, что действию феназепама соответствовало увеличение общего количества корреляций (с 167 до 287) с наиболее выраженным приростом для показателей переносимости и успокаивающего действия препарата, а приему плацебо — их уменьшение (со 140 до 104). Распределение достоверных корреляций зависело от синдромальных особенностей состояния больных. Наиболее высокие показатели связи СО больными действия феназепама и плацебо с фоновой ЭЭГ и ЭЭГ препарата по количеству достоверных корреляций выявились при ГТР, меньшее — при ТФР и ТИР. При этом у больных с ТИР, получавших феназепам, отмечалось значительно меньшее число корреляций (особенно основных показателей СО) по сравнению с ГТР и ТФР, в отличие от плацебо, при котором наблюдалось их примерное равенство при ТФР и ТИР (см. таблицу). Оценивая эти данные, важно подчеркнуть, что в определенной степени количество корреляций СО и ЭЭГ-параметров отражает особенности терапевтической эффективности феназепама, убывающей в ряду ГТР—ТФР—ТИР [10].

Полученные данные позволяют полагать, что субъективный компонент действия феназепама и плацебо у больных с тревожными расстройствами, тестируемый по СО ими однократных доз препаратов, связан с объективными характеристиками состояния больных и действия препаратов, оцениваемых по ЭЭГ. При этом особенности фоновой ЭЭГ, отражающей состояние больных до приема препаратов, информативны в отношении субъективного восприятия действия феназепама и плацебо, что соответствует ранее выявленным нами закономерностям взаимосвязи паттернов фоновой ЭЭГ у больных с тревожными расстройствами и терапевтического действия у них бензодиазепинов [16, 17, 20]. С этих позиций вполне логичными представляются различия корреляций ЭЭГ и СО больными действия тестовых доз препаратов в виде увеличения степени взаимосвязи ЭЭГ и СО при действии феназепама и уменьшения — при применении плацебо, т. е. реальное действие анксиолитика, направленное на проявление тревоги, приводило к повышению сопряженности показателей ЭЭГ и субъективного компонента фармакологического эффекта, а применение плацебо — к ее уменьшению.

Существенные различия между феназепамом и плацебо выявлены и при анализе связи между частотными паттернами ЭЭГ и показателями СО (рис. 4).

Множество связей отмечалось между СО активирующего действия препаратов и показателями ЭЭГ. Активирующий эффект феназепама характеризовали положительные корреляции с частотами θ-и β-диапазона фоновой ЭЭГ и β- после приема препарата. Для активирующего эффекта плацебо также были характерны множественные устойчивые положительные корреляции, но с частотами θ- — α-диапазона фоновой ЭЭГ и ЭЭГ препарата. Выявлялись принципиальные различия связи СО анксиолитического эффекта феназепама и плацебо. СО успокаивающего действия феназепама соответствовали отрицательные корреляции с частотами δ-и γ-ритмов ЭЭГ препарата, а плацебо — положительные с β-ритмом фоновой ЭЭГ.

Анализ частотных характеристик ЭЭГ, связанных с СО больными с тревожными расстройствами действия однократных тестовых доз феназепама и плацебо, свидетельствует, что в структуре корреляций в большей степени представлены частотные диапазоны фоновой ЭЭГ и ЭЭГ препаратов в δ-, θ-, α- и β-ритмах, отражающие в профиле ЭЭГ анксиолитиков их противотревожное, седативное и стимулирующее действие [20]. При этом закономерности указанных взаимосвязей существенно различают феназепам и плацебо.

Полученные данные позволяют сделать заключение, что СО больными действия тестовой дозы бензодиазепина феназепама, отражающая субъективный компонент его эффекта, в значительной мере соотносится с объективными показателями действия препарата, тестируемого с использованием ЭЭГ. Экстраполируя установленные в проведенном исследовании закономерности на общую проблему взаимоотношения субъективного и объективного компонентов действия психотропных препаратов, можно полагать, что они представляют неразрывное единство, определяющее и формирующее интегральную композицию фармакологического эффекта. При этом подтверждаются результаты исследований, свидетельствующих о детерминации объективными факторами субъективной оценки больными действия психотропных препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vital-bochkarev@yandex.ru