В раннем возрасте заболевания ЦНС, в том числе эпилепсия, негативно влияют как на общее интеллектуальное развитие, так и на становление определенных высших психических функций. Речь и ее развитие могут страдать при всех формах эпилепсии, затрагивающих специализированные центры в доминантном большом полушарии и их формирующиеся связи (коннектом). При этом клинические, электрофизиологические и нейровизуализационные данные указывают на то, что области доминантного полушария вокруг нижней части роландовой и сильвиевой борозд — от расположенного впереди центра Брока до находящегося сзади центра Вернике — играют ведущую роль в процессах, связанных с экспрессивной и рецептивной речью [1, 2]. Локализация эпилептического очага в этих регионах может приводить к речевым расстройствам.

Процесс освоения речи занимает несколько лет, и на него могут оказывать влияние эпилептические приступы, возраст их дебюта, характер и тяжесть, изменения на ЭЭГ (в том числе интериктальные), этиология эпилепсии, локализация эпилептического очага и патологического процесса в ЦНС, а также особенности проводимого лечения [1, 3].

В ходе онтогенеза комплекс структур мозга, обеспечивающий функции речи, претерпевает динамические изменения (как функциональные, так и структурные). При этом роль двух больших полушарий в 18 мес и в более старшем возрасте различна [4]. Предполагается, что у младенцев при обработке интонационных аспектов вербальной информации, а также узнавании ключевых слов основную роль играет правое полушарие. Когда в онтогенезе возникает потребность в сложных формах вербальной перцепции, а в речи появляются синтаксические структуры (начиная с предложений из 3 слов), доминирующую роль начинает играть левое полушарие. Это доминирование становится полным к 4 – 5 годам, когда речь приобретает связность [4]. Таким образом, критическим для формирования речи является возрастной период от первого года жизни до 4—5 лет [4, 5]. Этот период также обозначается как сенситивный, и в нем происходит образование прочных связей между речевыми зонами ЦНС. Хотя с наибольшей интенсивностью формирование речевых областей ЦНС протекает именно в первые годы жизни, предполагается, что их созревание продолжается на протяжении всего детства [2].

Чем старше становится ребенок, тем все более значительным становится вклад доминантного (левого) полушария в речевые процессы. Однако среди пациентов с эпилепсией у 77% обнаруживается атипичный паттерн полушарной специализации по речевым функциям (правополушарный или билатеральный), что подтверждается при проведении теста Wada и функциональной МРТ [6]. Иными словами, речевые центры «смещаются» в контралатеральное большое полушарие либо претерпевают реорганизацию внутри одного полушария, что приводит к их атипичной локализации или компенсаторным изменениям с вовлечением в выполнение функции других областей мозга [6].

Формирование речевой системы мозга (центров и связей между ними), ход ее динамических возрастных изменений и латерализации могут значительно искажаться при эпилепсии у детей [7, 8]. Некоторые дети рождаются с измененными внутри- или межполушарными связями, либо в ходе нейроонтогенеза у них в той или иной степени утрачивается возможность их перестройки, что ограничивает возможности компенсации нарушений речевого развития. Существенную роль могут играть такие этиологические факторы, как ранние мозговые поражения и пороки развития, нарушения пренатального развития (например, клеточной миграции), хромосомные аберрации и метаболические расстройства. Следует отметить, что в новой международной классификации эпилепсий 2017 года предусматривается установление их этиологии и все эпилепсии делятся на структурные, генетические, инфекционные, метаболические, иммунные и с неизвестной этиологией [9]. При раннем дебюте эпилепсии любой из этих этиологических факторов может приводить к нарушениям развития речи и интеллектуальных способностей.

В основе нарушений речевого развития у детей лежат нейробиологические факторы, в том числе раннее повреждение ЦНС и наследственная предрасположенность, которые у ряда пациентов могут сочетаться. В число генов, изменения которых могут детерминировать отставание речевого развития, входят FOXP2 (в локусе 7q31), FOXP1 (3p14), CNTNAP2 (7q36), ATP2C2 (16q24), CMIP (16q24), SETBP1 (18q12.3), NRXN1 (2p13.3), TM4SF20 (2q36.3), SRPX2 (Xq22.1), KIAA0319 (6p22.2) [5]. Следует обратить внимание на множественные влияния этих генов на процессы формирования различных мозговых структур и функций. Изучение идентифицированных генетических факторов дает возможность раскрыть сложные взаимоотношения между нарушениями речи, другими расстройствами развития (интеллектуальная недостаточность, аутизм), а также эпилепсией. Так, у детей с эпилепсией обнаружены мутации некоторых из этих генов, в частности SRPX2, CNTNAP2, NRXN1 [10].

Между эпилепсией и расстройствами развития речи имеются сложные связи, при этом можно условно обозначить три возможных варианта: нарушения развития речи и эпилепсия могут наблюдаться одновременно, но быть независимыми состояниями; нарушения развития речи и эпилепсия — следствия одного и того же патологического процесса в ЦНС; эпилепсия является непосредственной причиной нарушений развития речи.

Речевые расстройства характерны для относящихся к эпилептическим энцефалопатиям двух синдромов с перекрывающимся клиническим фенотипом и типичными изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в виде продолженной (≥85% записи) пик-волновой активности во время медленноволнового сна (паттерн «continuous spike and wave during slow-wave sleep» — CSWS), которая полностью исчезает после пробуждения: синдром Ландау—Клеффнера (СЛК) и эпилепсия с CSWS (также обозначается как эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленноволнового сна, ESES) [10—12].

При СЛК у детей с предшествовавшим нормальным развитием или избирательным отставанием в развитии речи разворачивается картина приобретенной сенсомоторной эпилептической афазии. Фокальные моторные приступы наблюдаются примерно в 70% случаев и обычно поддаются терапевтическому контролю [10—12].

При эпилепсии с CSWS до начала заболевания примерно у половины пациентов отмечается отставание в нервно-психическом развитии. Заболевание обычно характеризуется полиморфными приступами и резистентностью к лечению. Регресс носит более глобальный характер, сопровождается расстройствами речи, поведения и двигательной сферы. При МРТ часто определяется нормальная картина, но могут обнаруживаться корковые мальформации, например перисильвиарная полимикрогирия [10, 11].

Встречаются пациенты, у которых не имеется полного соответствия критериям СЛК и эпилепсии с CSWS по клиническим проявлениям и данным ЭЭГ-мониторирования. Например, индекс эпилептиформных изменений на ЭЭГ во время медленного сна не превышает 85%, хотя отмечаются речевые расстройства и нарушения интеллектуального развития различной степени тяжести. Поэтому дискутируется вопрос о возможности эпилептиформной активности, присутствующей на протяжении менее 85% медленного сна, расцениваться как CSWS или приниматься за признак промежуточной формы расстройства спектра «эпилепсия—афазия» [10]. Такие варианты могут рассматриваться как часть клинического континуума, в котором самыми тяжелыми являются СЛК и эпилепсия с CSWS, за ними следует промежуточная форма расстройства «эпилепсия—афазия», а наименьшей степенью тяжести обладает доброкачественная эпилепсия детства с центротемпоральными спайками (роландическая) [10, 11].

Доброкачественная эпилепсия детства с центротемпоральными спайками – наиболее распространенный синдром фокальной эпилепсии в детском возрасте, при котором у пациентов с нормальным нервно-психическим развитием отмечаются моторные роландические судорожные приступы. Типичные изменения на ЭЭГ представлены в виде одно- или двусторонних центротемпоральных спайков, которые активируются в состоянии сна, но не имеют почти постоянного билатерально-синхронного паттерна CSWS. У пациентов не наблюдается снижения когнитивных функций, но у некоторых детей присутствуют нарушения орального праксиса и связанные с ними речевые нарушения [13].

Таким образом, для рассматриваемого клинического континуума также характерен спектр речевых нарушений, который обозначается «эпилепсия—афазия». При этом указание на афазию здесь представляется достаточно условным, поскольку у значительной части этих пациентов с раннего возраста отмечаются нарушения речевого развития.

Накапливаются подтверждения генетической этиологии расстройств спектра «эпилепсия—афазия». Опубликованы наблюдения ряда семей с моногенным наследованием роландической эпилепсии с речевыми нарушениями. В 1995 г. I. Scheffer и соавт. [14] описали аутосомно-доминантную роландическую эпилепсию с речевой диспраксией (АДРЭРД) у 9 пациентов в трех поколениях семьи. У больных наблюдались ночные орофациобрахиальные судорожные приступы — фокальные и с вторичной генерализацией, центротемпоральные эпилептиформные разряды, расстройства орального и речевого праксиса, когнитивные нарушения. Расстройства речи были выраженными, но отличались от таковых при СЛК и эпилепсии с CSWS. Электроклинические проявления АДРЭРД имели сходство с доброкачественной роландической эпилепсией, но в отличие от нее для АДРЭРД в данной семье был характерен феномен антиципации — более раннее и тяжелое проявление всех симптомов у детей по сравнению с больными родителями [14].

Еще в одной семье, в трех поколениях которой наблюдались случаи заболевания со сходным фенотипом [15], были обследованы 11 из 22 пациентов. У них диагностирован вариант роландической эпилепсии с расстройствами речи, оромоторной апраксией и когнитивным дефицитом. Ключевые симптомы включали ночные роландические приступы, интериктальные центротемпоральные спайк-волны с ранним дебютом и поздним сроком наступления клинико-электроэнцефалографической ремиссии. Из 11 пациентов с наличием эпилептических приступов у 10 были афебрильные и у 1 — фебрильные приступы; из 10 случаев афебрильных приступов роландические отмечались у 6 пациентов (ночные у 5, дневные у 1). Наследование фенотипа соответствовало аутосомно-доминантному типу с вариабельной экспрессивностью, но без признаков антиципации. По мнению авторов, судорожные приступы и речевые нарушения могли быть независимыми признаками. Цитогенетическое исследование не выявило изменений. При анализе генетического сцепления было исключено вовлечение локусов в 11p, 15q, 16p12 и Xq22 для сходных фенотипов, что может свидетельствовать в пользу генетической гетерогенности роландической эпилепсии [15].

R. Michelucci и соавт. [16] изучили семью, у 10 членов которой (включая 3 умерших) в четырех поколениях наблюдалось сочетание дисфазии и эпилепсии с генерализованными и фокальными приступами. Кроме того, у 7 больных и 7 здоровых членов семьи они провели анализ микросателлитных маркеров для 51 кандидатного локуса по эпилепсии, включая 42 локуса, содержащих гены ионных каналов, экспрессирующихся в мозге, а также локусы SPCH1 (где находится ген FOXP2) в 7q31.1 и SRPX2 в Xq22. У 5 из 7 пациентов (возраст 20—58 лет) наблюдался полный клинический фенотип: приступы, эпилептиформные изменения на ЭЭГ и дисфазия развития. Речевые расстройства выступали в качестве первых проявлений с начальных этапов речевого развития в виде значительного отставания формирования экспрессивной речи, а в дальнейшем сохранялись трудности речевой продукции, расстройства беглости, фонемные и синтаксические парафазии при сохранном восприятии речи. Лишь у 1 пациента заболевание манифестировало в возрасте 16,5 года в виде афазии [16].

Эпилептические приступы дебютировали в возрасте от 2 до 23 лет и включали эпилептические падения (4 пациента) с сопутствующим миоклоническим компонентом или без него, абсансы (3), тонико-клонические (1) и сложные парциальные (1). Приступы хорошо контролировались противоэпилептическими препаратами (ПЭП) у всех пациентов, за исключением одного. У 5 пациентов с хорошим ответом на терапию определялось сочетание фокальной и билатеральной диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ. У пациента с рефрактерной эпилепсией на межприступной ЭЭГ обнаружены билатеральные асинхронные разряды лобно-височной локализации с левосторонним преобладанием, а на иктальных записях — мультифокальная природа разрядов. При МРТ изменений не обнаружено ни у одного из этих пациентов. Анализ генетического сцепления дал отрицательные результаты для всех исследованных локусов. Авторы пришли к заключению, что в наблюдавшейся семье имеется новый генетический синдром в виде сочетания эпилепсии и дисфазии развития [16].

Во всех трех вышеуказанных семьях [14—16] не был установлен ген заболевания. Еще в одной семье у пациентов мужского и женского пола прослежено Х-сцепленное наследование роландической эпилепсии в сочетании с оральной и речевой диспраксией, интеллектуальными нарушениями различной степени, и идентифицирована мутация N327S в гене SRPX2 в Xq22 [17]. Кроме этого, еще у 1 пробанда с роландической эпилепсией и перисильвиарной полимикрогирией у его матери (здорова) и нескольких родственниц (у некоторых из них наблюдалось легкое снижение интеллекта) в гене SRPX2 выявлена другая мутация — Y72S [17].

Известно, что билатеральная перисильвиарная полимикрогирия представляет наиболее распространенный вариант полимикрогирии и встречается в виде семейных случаев с Х-сцепленным наследованием [18]. Вовлечение в данных клинических случаях гена SRPX2 свидетельствуeт о его важной роли для формирования мозговых структур в перисильвиарной области (участие в процессах нейрональной миграции) и обеспечиваемых этими структурами когнитивных функций и речи. Поскольку мутации SRPX2 вызывают дефекты в роландической и перисильвиарной областях мозга, изучение этого гена может иметь ключевое значение для понимания формирования и функционирования речевых центров в условиях нормы и патологии. В экспериментальных работах экспрессия мутации N327S-SRPX2 приводила к нарушениям нейрональной миграции, спонтанной эпилептиформной активности и уменьшению вокализаций у мышей [19, 20]. Кроме того, показано взаимодействие SRPX2 с генами, регулирующими речевое развитие (FOXP2) и формирование латерализации речевых функций (PCSK6) [21, 22].

Наряду с подтвержденной ролью гена SRPX2 в генезе Х-сцепленного варианта роландической эпилепсии предполагается участие гена ELP4 в возникновении центротемпоральных спайков на ЭЭГ [23]. Ген ELP4 картирован в 11p13, среди его рассматриваемых функций — регуляция формирования корковых проводящих путей. При анализе генетического сцепления в 38 семьях с роландической эпилепсией сформулировано предположение о плейотропном эффекте локуса 11p13 в отношении аутосомно-доминантного наследования как речевой диспраксии, так и ЭЭГ-паттерна [24]. Однако в других исследованиях с включением большого числа пациентов не удалось подтвердить ассоциации изменений в гене ELP4 с данным ЭЭГ-паттерном [25].

В последние годы установлено, что при изменениях субъединицы GluN2A N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора глутамата, вызванных мутациями в гене GRIN2A, может развиваться клиническая картина СЛК, эпилепсии с CSWS, типичной и атипичной роландической эпилепсии. При наличии мутаций GRIN2A эти заболевания характеризуются сходством в патофизиологических механизмах и фенотипических проявлениях, таких как расстройства развития речи и изменения на ЭЭГ (центротемпоральные спайки). Мутации GRIN2A выявлены у 9—20% пациентов с роландической эпилепсией и спектром расстройств «эпилепсия—афазия», причем чем тяжелее был клинический фенотип, тем чаще они обнаруживались [26, 27].

Впервые ассоциация изменений в GRIN2A с фенотипами нарушений нервно-психического развития была установлена в 2010 г. [28]: микроделеции в 16p13, затрагивавшие один и тот же генный локус GRIN2A, выявлены у 3 пациентов с отставанием в психическом развитии, дизморфическими чертами и эпилепсией с центротемпоральным фокусом на ЭЭГ. Вскоре у девочки с эпилептической энцефалопатией идентифицировали de novo мутацию p. N615K в GRIN2A [29]. У нее наблюдались дебют заболевания в возрасте 3 мес, эпилептические спазмы в сочетании с массивным миоклонусом, значительное отставание в психическом развитии. Теми же авторами [29] описаны два семейных случая. В первом (3 пациента) мутация с раннего возраста проявлялась отставанием в психическом развитии, фебрильными и фокальными приступами, на ЭЭГ у 2 пациентов регистрировались центротемпоральные спайки, у 1 — CSWS. Во второй семье (4 пациента) передавалась хромосомная транслокация в локусе GRIN2A, что приводило к диффузным изменениям на ЭЭГ, тонико-клоническим приступам с началом в раннем детстве и продолжавшимся в юности и молодом взрослом возрасте.

Три группы исследователей одновременно сообщили о de novo мутациях в GRIN2A и редких генетических вариантах у пациентов с заболеваниями спектра «эпилепсия—афазия» [26, 27, 30]. G. Lesca и соавт. [26] идентифицировали мутации в GRIN2A примерно у 20% пациентов с клиническими фенотипами СЛК и эпилепсии с CSWS, а также атипичной роландической эпилепсии. Многие из этих случаев наблюдались в семьях, где отмечалась ассоциация мутации с широким спектром фенотипов, включая доброкачественную детскую эпилепсию, абсансную эпилепсию, центротемпоральные спайки на ЭЭГ без приступов, дисфазию и вербальную диспраксию.

G. Carvill и соавт. [27] описали 16 пациентов в 4 семьях, в которых мутация GRIN2A приводила к аутосомно-доминантной роландической эпилепсии с речевой диспраксией, СЛК, эпилепсии с CSWS, промежуточной форме расстройства спектра «эпилепсия—афазия». При этом у всех 16 пациентов наблюдался сложный фенотип, включавший эпилепсию (14/16), расстройства речи (16/16), снижение интеллекта (6/16) [27]. Интересно отметить, что в 3 из этих семей с мутацией GRIN2A [27] у 11 ее носителей в возрасте от 16 до 64 лет наблюдалось пожизненное персистирование речевых нарушений (дизартрии и речевой диспраксии) вне зависимости от наличия приступов, что указывает на участие гена GRIN2A в обеспечении речевой моторики [31].

По данным J. Lemke и соавт. [30], около 8% пациентов с идиопатической фокальной эпилепсией (n=395) являются носителями мутаций в GRIN2A, среди них 13 (5%) из 284 с роландической эпилепсией, 5 (14%) из 37 с атипичной доброкачественной парциальной эпилепсией, 3 (13%) из 23 с СЛК и 9 (18%) из 51 с эпилепсией с CSWS. В данном исследовании показана ассоциация некоторых мутаций с различными фенотипами в семьях пациентов, включая нарушения интеллекта, фокальную эпилепсию (включая форму Панайотопулоса) и фебрильные судороги с центротемпоральными спайками на ЭЭГ. Некоторые носители мутации не имели никаких клинических проявлений. Таким образом, весь фенотипический спектр может варьировать от клинически нормального до тяжелого в виде эпилептической энцефалопатии с ранним началом и глубоким глобальным отставанием в развитии. При этом все эпилептические фенотипы, ассоциированные с GRIN2A, часто сопровождаются центротемпоральным фокусом эпиактивности на ЭЭГ [30]. В то же время мутации и вариации числа копий GRIN2A были исключены в больших когортах пациентов с височной эпилепсией и идиопатической генерализованной эпилепсией [32].

Поскольку нарушения развития речи у детей с эпилепсией могут быть обусловлены наличием у них расстройств аутистического спектра (РАС), большой интерес представляют результаты исследования G. Lesca и соавт. [33] по поиску редких геномных изменений (вариации числа копий в геноме — CNVs), определяющих предрасположенность к эпилепсии и РАС в группе из 61 пациента с СЛК и эпилепсией с CSWS. Несмотря на выраженную гетерогенность геномной архитектуры, выявлен ряд потенциально патогенных изменений. Большое их число относилось к локусам или генам (ATP13A4, CDH9, CDH13, CNTNAP2, CTNNA3, DIAPH3, GRIN2A, MDGA2, SHANK3), для которых ранее была установлена ассоциация с РАС, нарушениями речи, а также роландической эпилепсией. Некоторые геномные изменения, идентифицированные при СЛК и эпилепсии с CSWS, могут быть предрасполагающими факторами к более широкому спектру эпилептических и речевых расстройств, поскольку очень часто (в 45%) в семьях пациентов наблюдались случаи эпилепсии и фебрильных судорог, а также расстройства когнитивной сферы, устной и письменной речи [33]. С высокой частотой (20% пациентов) были выявлены CNVs, кодирующие протеины клеточной адгезии (кадерины, протокадерины, контактины, катенины). Таким образом, получены новые данные о механизмах молекулярной патофизиологии СЛК и эпилепсии с CSWS, которые могут быть общими с РАС. Сформулирована гипотеза о возможном влиянии обнаруженных геномных изменений при РАС, СЛК и эпилепсии с CSWS на нарушения коннектома при формировании корковых и подкорковых систем в мозге [33].

Итак, расстройствам речевого развития у детей с эпилепсией сопутствует аномальное формирование комплекса мозговых структур, обеспечивающих речь, с неправильно организованными связями между ними, нарушенной рабочей синхронизацией и стойким функциональным дефицитом [34].

Представляется перспективным дальнейшее изучение молекулярно-генетических механизмов сочетания эпилепсии с нарушениями формирования речи и другими расстройствами развития. Результаты этих исследований позволяют рассчитывать на индивидуализацию терапевтических подходов. В качестве примера можно привести положительный ответ на терапию мемантином у мальчика 9 лет с фармакорезистентной эпилептической энцефалопатией (в настоящее время данное показание для препарата не зарегистрировано), обусловленной мутацией GRIN2A [35]. По сравнению с прочими вариантами эпилепсии из спектра «эпилепсия—афазия» заболевание у данного ребенка имело ранний дебют в возрасте 2 мес с более тяжелым течением, сопровождавшимся глубоким отставанием в двигательном и психическом развитии. Мемантин — селективный блокатор NMDA-глутаматных рецепторов, механизм действия которого связан с модулированием глутаматергической передачи, был назначен в дополнение к основной терапии ПЭП (вальпроаты, лакосамид, руфинамид) в дозе 0,5 мг/кг в день. Через несколько недель после начала приема мемантина средняя частота приступов снизилась с 11,1 до 3,3 эпизода за неделю и далее в течение 116 нед лечения (была произведена отмена лакосамида и руфинамида) составила в среднем 7,0 за неделю. На ЭЭГ достигнута положительная динамика, однако существенного прогресса в нервно-психическом развитии пациента достичь не удалось [35].

В качестве другого примера индивидуализированной терапии можно привести выраженный позитивный эффект леветирацетама у пациентов с ранней младенческой эпилептической энцефалопатией, обусловленной гетерозиготной мутацией гена STXBP1 в 9q34.11 [36—38]. Заболевание проявляется глубоким отставанием в психомоторном и речевом развитии, эпилепсией, РАС, экстрапирамидными расстройствами. Так, благодаря леветирацетаму удалось достичь стойкой клинико-электроэнцефалографической ремиссии эпилепсии с фармакорезистентным течением у мальчика в возрасте 1 мес с возникшей de novo мутацией STXBP1 [37]. Терапевтический эффект леветирацетама у этих пациентов, вероятно, обусловлен уникальным механизмом действия: связывание с гликопротеином синаптических везикул SV2A и регуляция динамики выброса нейромедиаторов в синаптическую щель приводят к снижению эпилептической активности нейронов. Высокая эффективность леветирацетама подтверждена на выведенной линии мышей с эпилепсией с мутацией гена STXBP1 [39].

Таким образом, перспективы фармакотерапии эпилепсии и ее форм, коморбидных с нарушениями нервно-психического развития, связаны с достижениями генетики [3, 36, 40], а леветирацетам и другие препараты группы рацетамов (например, бриварацетам) могут занять нишу базовых ПЭП для лечения широкого спектра эпилепсий, включая тяжелые эпилептические энцефалопатии и формы, коморбидные с нарушениями нервно-психического развития.

Лечение нарушений нервно-психического и речевого развития при эпилепсии основано на комплексном междисциплинарном подходе [41]. Большое значение имеют оптимизация основной терапии ПЭП и применение лекарственных средств, оказывающих положительное влияние на механизмы нейропластичности и высшие психические функции. Среди современных ПЭП положительное влияние на состояние высших психических функций показано для леветирацетама. Так, L. Lagae и соавт. [42] оценили влияние терапии леветирацетамом продолжительностью 20 нед у 77 детей с различными формами эпилепсии (с фокальными и генерализованными приступами): 67 пациентам в возрасте от 6 мес до 16 лет он был назначен в качестве дополнительного ПЭП 10 пациентам 4—16 лет в виде монотерапии. По результатам анкетирования родителей с помощью структурированных опросников у 25% пациентов отмечено улучшение вербальной и невербальной коммуникации между ребенком и взрослыми членами семьи, а также улучшение поведения (становилось более упорядоченным, спокойным и послушным). Среднее снижение частоты приступов составило 60% (50% при комбинированной, 81% при монотерапии). Среди побочных явлений отмечались симптомы утомляемости (у 7,8% пациентов) и агрессивности (5%), которые носили дозозависимый характер, не были значительно выраженными и не потребовали отмены препарата. Таким образом, леветирацетам способен оказывать положительное влияние на показатели поведения у детей с эпилепсией [42].

Приводим собственные данные по оценке эффективности и безопасности леветирацетама (в России производится леветинол, таблетки 500 мг № 30, «ГЕРОФАРМ») на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и в психоневрологическом отделении № 2 Российской детской клинической больницы Минздрава России [43]. Наблюдались в динамике и проходили видео-ЭЭГ-мониторинг 34 ребенка с паттерном ESES на ЭЭГ сна (14 мальчиков и 20 девочек), получавшие леветирацетам в комбинированной (33 ребенка) и монотерапии (1). Диагностированы следующие формы эпилепсии: синдром эпилепсии с ESES — в 28 случаях (7 идиопатических, 13 симптоматических и 8 случаев так называемой двойной патологии с сочетанием идиопатического компонента и гипоксически-ишемического поражения ЦНС с клинической картиной детского церебрального паралича), синдром псевдо-Леннокса — 3, СЛК — 2 и аутистический эпилептиформный регресс — 1 случай. Все дети принимали леветирацетам в терапевтических дозах от 20 до 80 мг/кг/сут. Большинство получали леветирацетам в комбинированной терапии — 33 (97,1%) из 34 пациентов: в виде дуотерапии (13 (38,2%) детей), комбинации из трех ПЭП (18 (53%) детей) и из четырех ПЭП (2 (5,9%) ребенка). Пациентке с аутистическим эпилептиформным регрессом назначалась монотерапия. Обычно длительность терапии леветирацетамом варьировала от 3 до 6 лет при хорошей эффективности и переносимости и от 3 мес до 1-го года при низкой эффективности препарата. В отдельных случаях продолжительность назначения составила от 2 нед до 3 мес: у 3 из 4 пациентов с аггравацией (исключая дозозависимый вариант аггравации) и у 4 детей с непереносимыми нежелательными явлениями.

Леветирацетам показал высокую эффективность у 23 (67,6%) пациентов, включая 2 случая полной клинической и ЭЭГ-ремиссии до достижения пубертата, 9 случаев клинической ремиссии со значительным снижением представленности эпилептиформных разрядов на ЭЭГ и 12 случаев существенного снижения приступов и эпилептиформных разрядов. Низкая эффективность наблюдалась у 20,6% (7) пациентов. Негативный эффект в виде аггравации эпилептических приступов и эпилептиформных разрядов на ЭЭГ обнаружен у 4 (11,8%) пациентов, что отражалось на частоте таких приступов, как атипичные абсансы, миоклонические, негативный эпилептический миоклонус и вторично-генерализованные (билатеральные тонико-клонические) приступы. При этом следует отметить, что у 1 пациента при эффективности от применения низких доз терапевтического диапазона (20—40 мг/кг/сут) во время последующей титрации препарата наблюдалась дозозависимая аггравация. Аггравационный эффект нивелировался отменой леветирацетама, а в случае дозозависимой аггравации – снижением его дозы. Прочие нежелательные явления отмечены лишь у 4 (11,8%) детей: 3 случая психомоторного возбуждения и нарушений сна, 1 — появление аллергической сыпи в начале применения ПЭП [43].

Поскольку расстройства психоречевого развития у детей с эпилепсией рассматриваются с позиций аномального формирования комплекса мозговых структур и коннектома, обеспечивающих высшие психические функции, представляют интерес данные B.Ю. Кожeвниковой и соавт. [44], изучавших возможность преодоления фармакорезистентности при эпилепсии в результате комбинированной терапии ПЭП и пептидергическим ноотропным препаратом кортексином, обладающим нейротрофическим действием и влиянием на механизмы нейропластичности и нейрорепарации. Ими обследованы 34 ребенка 5—7 лет с фармакорезистентными формами эпилепсии, отставанием в психоречевом развитии, нарушениями в аффективно-эмоциональной сфере. Основную группу составили 17 детей, у которых в дополнение к базисной терапии ПЭП были проведены два 10-дневных курса кортексина с 2-месячным интервалом (внутримышечно в дозе 10 мг); в контрольную группу вошли 17 пациентов, получавшие только ПЭП. Включение кортексина в комплексную терапию сопровождалось у пациентов с эпилепсией положительной динамикой когнитивных показателей и эмоционально-личностных характеристик, результатов ЭЭГ, а также снижением частоты эпилептических приступов [44]. В этой связи также важны данные о дозозависимой противоэпилептической активности кортексина, полученные в экспериментах на животных при моделировании хронической судорожной активности (модель височной эпилепсии) [45].

В нашем исследовании [46] показан положительный терапевтический эффект кортексина у пациентов с детскими церебральными параличами, сопровождавшимися эпилепсией. После курса кортексина, проведенного на фоне продолжающегося приема ПЭП, у 31 (36,9%) пациента более чем в 2 раза сократилось число приступов в сочетании с улучшением моторных функций. Улучшение моторных функций без существенного урежения эпилептических приступов достигнуто у 15 (17,8%) пациентов. Сокращение частоты эпилептических приступов более чем в 2 раза без существенного влияния на моторные функции отмечено у 14 (16,7%) пациентов. Таким образом, положительно ответили на терапию кортексином 60 (71,4%) из 84 детей. Аггравация эпилептических приступов наблюдалась лишь в 1 (1,2%) случае у девочки с синдромом Веста. При этом следует отметить, что в исследуемой группе пациентов фармакоиндуцированная аггравация под влиянием ПЭП ранее была отмечена у 7 (9,2%) пациентов, что свидетельствует о ее низком риске во время лечения кортексином.

В целом при различных формах эпилепсии у детей отмечаются сопутствующие нарушения речевого развития, которые ограничивают коммуникативную и познавательную активность пациентов, препятствуют их полноценной социальной адаптации, сказываются на общем формировании личности и интеллектуальном развитии. Наиболее эффективна коррекционная помощь, оказываемая в сенситивный для формирования речи возрастной период от 2,5 до 5 лет, когда идет активное становление речевой функции. Необходима разработка новых подходов к фармакотерапии этих сочетанных состояний, основанных на результатах современного диагностического поиска их первичных патофизиологических и генетических механизмов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*Тел. (495) 936-9452, e-mail: zavadenko@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0003-0103-7422