Эффективность кортексина в остром периоде полушарного ишемического инсульта

Острые нарушения мозгового кровообращения по-прежнему остаются наиболее важной медико-социальной проблемой Российской Федерации в силу широкого распространения и сопровождаются высоким процентом смертности, инвалидизации и социальной дезадаптации взрослого населения [1, 2].

Значительное достижение современной ангионеврологии — создание концепции патогенетической гетерогенности ишемического инсульта (ИИ), что позволило разработать патогенетически обоснованные методы лечения острого периода заболевания, в частности применение тромболитической терапии при атеротромботическом инсульте. Однако проведение тромболитической терапии в остром периоде ИИ сопряжено с рядом строгих критериев включения и противопоказаний, поэтому встает вопрос о разработке новых максимально эффективных методов лечения с целью сохранения жизни пациента и улучшения исхода заболевания [3, 4].

Достигнутый значительный прогресс в понимании патогенеза ИИ предполагает применение терапевтических методов защиты нейронов от основных патофизиологических процессов, таких как ионный дисбаланс, оксидантный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление и апоптоз в условиях анаэробного гликолиза [5, 6].

В связи с этим для достижения наибольшей эффективности стимулирования двух последовательных процессов (нейропротекция и нейропластичность) необходима разработка плейотропных и мультимодальных фармакологических препаратов, содержащих в своем составе молекулы со сходными эндогенным молекулам структурой и функциями [7—9].

В настоящее время в терапии ИИ эффективно используются препараты пептидной структуры, сочетающие ноотропный, вазоактивный, нейропротективный эффекты. Одним из пептидных нейропротекторов, широко применяемых при различных неврологических заболеваниях, в том числе в остром периоде ИИ, является препарат кортексин [10—14].

Кортексин обладает ноотропным, нейропротективным, антиоксидантным и тканеспецифичным действием как за счет активации нейронов и нейротрофических факторов мозга, так и в результате восстановления баланса между возбуждающими и тормозными нейромедиаторами. Кортексин предотвращает образование продуктов перекисного окисления липидов, содержащиеся в препарате минеральные вещества влияют на активность ферментов, регулирующих апоптоз и функциональное состояние дофаминовых и ацетилхолиновых рецепторов. Наличие низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10 000 Да и 17 аминокислот, представленных L-формами, способствует проникновению их через гематоэнцефалический барьер и активному включению в метаболизм нервных клеток [14].

Патофизиологическими механизмами, приводящими к развитию инфаркта мозга, являются эксайтотоксичность, оксидантный стресс, воспаление и апоптозоподобная гибель клеток. Купирование этих процессов — залог успешной нейропротективной терапии И.И. Вышеописанные фундаментальные биологические процессы не имеют четко выраженных границ, их механизмы сходны и взаимосвязаны, однако они позволяют определить этапы процессов восстановления. Прежде всего, это восстановление репаративных процессов. Как правило, этот период охватывает первые 3—4 нед заболевания, при котором патогенетически обоснованная терапия наиболее эффективна [14, 15].

Многолетний опыт применения кортексина не выявил изменения обмена веществ при его внутримышечном введении, что объясняется минимальным количеством препарата (10 мг), постоянным наличием и доступностью аминопептидаз, кратковременностью действия (через 1 час после его введения электрогенез головного мозга возвращается к исходным значениям). Последнее обстоятельство на примере низкодозированного нейропротектора кортексина доказывает и определяет необходимость более частых ежедневных инъекций пептидных препаратов, увеличения длительности и частоты курсов лечения [10].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности раннего назначения повторного курса низкодозированной нейропротекции препаратом кортексин в ежедневно вводимой дозе 30 мг (10+10+10, утро, полдень, день) у больных в остром периоде полушарного ИИ (ПИИ).

В исследование были включены 122 пациента с ПИИ в возрасте от 45 до 79 лет (средний возраст 61,7±13,6 года), поступивших в первичное сосудистое отделение в первые 24 ч от начала развития заболевания. Из них было 67 (54,9%) мужчин в возрасте от 45 до 79 лет (средний возраст 56,4±11,6 года) и 55 (45,1%) женщин в возрасте от 47 до 79 лет (средний возраст 59,9±12,6 года).

В ходе обследования пациентам проводили оценку клинико-неврологического статуса, КТ головного мозга в первые 24 ч от момента развития первых симптомов, лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи), ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях.

При поступлении в стационар выполнялись объективизация выраженности очагового неврологического дефицита и оценка динамики клинических проявлений с использованием шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS), модифицированной шкалы Rankin (The Modified Rankin Scale — MRS), индекса Barthel, индекса мобильности Rivermead (Rivermead mobility index — RMI). Когнитивные функции оценивались по краткой шкале психического статуса (Mini-mental State Examination — MMSE), Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessmnet — МоСА).

Критерии включения: возраст до 80 лет, диагноз «ИИ в каротидной системе», верифицированный в течение 24 ч от начала заболевания.

Критерии исключения: регресс неврологической симптоматики на момент включения; геморрагический характер инсульта; инсульт в вертебрально-базилярной системе; неврологический дефицит более 25 баллов по шкале NIHSS на момент включения; острый инфаркт миокарда; неконтролируемая артериальная гипертензия на момент включения (систолическое артериальное давление (АД) выше 180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.); предшествующая заболеванию терапия нейропротекторами.

Больные были рандомизированы методом конвертов на четыре группы. Пациенты 1-й группы (n=30) получали кортексин 20 мг (10+10) внутримышечно на фоне базисной терапии, 2-й группы (n=30) — 2 курса кортексина 20 мг (10+10) в течение 10 сут с перерывом в 10 сут, 3-й группы (n=30) — только базисную терапию, 4-й группы (n=32) — 2 курса кортексина 30 мг (10+10+10) в течение 10 сут с перерывом в 10 сут.

Обследование пациентов проводилось в течение острого периода ИИ в несколько этапов: при поступлении (скрининг), на 11—13-е сутки (1-й визит) и на 30—31-е сутки (2-й визит).

Безопасность препарата оценивалась по уровню летальности и количеству нежелательных явлений.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica «StatSoft» и 8.0.550 Portable (2007/Eng). При парном сравнении групп пациентов применялись непараметрический критерий Манна—Уитни (U-test) и тест Вилкоксона. Данные представлены в виде медианы и 25—75-перцентилей (Ме [25р; 75р]). Порог статистической значимости (р) устанавливали на уровне 0,05.

На момент включения в исследование степень неврологического дефицита, функциональное состояние и тяжесть когнитивных нарушений были сопоставимы между группами (p>0,05) (см. таблицу).

Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS (рис. 1).

Динамика неврологического дефицита по шкале MRS (рис. 2).

Динамика функционального состояния по индексу Barthel (рис. 3).

Динамика функционального состояния по индексу RMI (рис. 4).

Динамика когнитивных функций по шкале MMSE (рис. 5).

Динамика когнитивных функций по тесту MoCA (рис. 6).

Более быстрый и полный регресс неврологического дефицита, функциональных и когнитивных нарушений у пациентов 1-й, 2-й и 4-й групп по сравнению с пациентами 3-й группы, свидетельствует об эффективности применения препарата кортексин в остром периоде И.И. Однако наилучший эффект от проведенной терапии наблюдался в группе пациентов, получавших кортексин 30 мг (10+10+10) двумя курсами в течение 10 сут каждый с перерывом между ними в 10 сут.

Настоящее исследование показало, что назначение в остром периоде ППИ курса низкодозированной нейропротекции препаратом кортексин в дозе 10 мг 3 раза в сутки в течение 10 сут с повторным аналогичным курсом через 10 сут приводит к более полному по сравнению с группой больных, не получавших кортексин, и группой пациентов, получавших 1 курс препарата кортексин, регрессу неврологического дефицита в течение острого и всего раннего восстановительного периодов ИИ, начиная с 11—13-х суток заболевания.

Функция самообслуживания у пациентов, получавших двойной курс лечения препаратом кортексин, восстанавливалась быстрее, чем у пациентов других групп, что было отмечено практически по всем шкалам, начиная с 11—13-го дня от начала заболевания. Оценка восстановления когнитивных функций по шкале MMSE в настоящем исследовании не показала преимущества предложенной схемы применения кортексина. Видимо, это связано с недостаточно длительным периодом наблюдения. В связи с чем предполагается повторное исследование с интервалом в несколько месяцев.

МоСА-тест значительно более чувствителен по сравнению с MMSE, что делает его пригодным для выявления не только выраженных, но и умеренных когнитивных нарушений. В основе оценки тяжести нейропсихологического дефицита по МоСА лежит степень функционального ограничения в повседневной жизни, которая определяется в основном при беседе с родственниками.

При проведении экспресс-оценки когнитивных функций по MоCA была выявлена статистически значимая положительная динамика начиная с 1-го визита у всех больных, но лучшие показатели были у пациентов, получавших 2 курса кортексина 30 мг (10+10+10) в течение 10 сут каждый с перерывом в 10 сут (p<0,05).

Такой результат, вероятно, связан с тем, что кортексин повышает эффективность энергетического метаболизма нейронов, улучшает внутриклеточный синтез белков, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисного окисления липидов в коре головного мозга, стабилизирует мозговой кровоток, препятствует образованию избыточного количества свободных радикалов и ослабляет нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот [11].

В ходе исследования кортексин продемонстрировал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не было зафиксировано непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии. Следует отметить тот факт, что на фоне выраженного антиастенического действия препарата кортексин не было отмечено побочных эффектов от его применения в виде усиления раздражительности, эпизодов психомоторного возбуждения, нарушений сна. Кроме того, исследование показало и определило необходимость более частых ежедневных инъекций пептидных препаратов, увеличения длительности и частоты курсов лечения.

Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать цитопротекцию препаратом кортексин внутримышечно в дозе 30 мг (10+10+10) двумя курсами в течение 10 сут каждый с перерывом между ними в 10 сут в составе комплексной терапии в остром периоде ПИИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: victor_mashin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0085-3727; Scopus Author ID: 6701589048