Острые нарушения мозгового кровообращения по-прежнему остаются наиболее важной медико-социальной проблемой Российской Федерации в силу широкого распространения и сопровождаются высоким процентом смертности, инвалидизации и социальной дезадаптации взрослого населения [1, 2].
Значительное достижение современной ангионеврологии — создание концепции патогенетической гетерогенности ишемического инсульта (ИИ), что позволило разработать патогенетически обоснованные методы лечения острого периода заболевания, в частности применение тромболитической терапии при атеротромботическом инсульте. Однако проведение тромболитической терапии в остром периоде ИИ сопряжено с рядом строгих критериев включения и противопоказаний, поэтому встает вопрос о разработке новых максимально эффективных методов лечения с целью сохранения жизни пациента и улучшения исхода заболевания [3, 4].
Достигнутый значительный прогресс в понимании патогенеза ИИ предполагает применение терапевтических методов защиты нейронов от основных патофизиологических процессов, таких как ионный дисбаланс, оксидантный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление и апоптоз в условиях анаэробного гликолиза [5, 6].
В связи с этим для достижения наибольшей эффективности стимулирования двух последовательных процессов (нейропротекция и нейропластичность) необходима разработка плейотропных и мультимодальных фармакологических препаратов, содержащих в своем составе молекулы со сходными эндогенным молекулам структурой и функциями [7—9].
В настоящее время в терапии ИИ эффективно используются препараты пептидной структуры, сочетающие ноотропный, вазоактивный, нейропротективный эффекты. Одним из пептидных нейропротекторов, широко применяемых при различных неврологических заболеваниях, в том числе в остром периоде ИИ, является препарат кортексин [10—14].
Кортексин обладает ноотропным, нейропротективным, антиоксидантным и тканеспецифичным действием как за счет активации нейронов и нейротрофических факторов мозга, так и в результате восстановления баланса между возбуждающими и тормозными нейромедиаторами. Кортексин предотвращает образование продуктов перекисного окисления липидов, содержащиеся в препарате минеральные вещества влияют на активность ферментов, регулирующих апоптоз и функциональное состояние дофаминовых и ацетилхолиновых рецепторов. Наличие низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10 000 Да и 17 аминокислот, представленных L-формами, способствует проникновению их через гематоэнцефалический барьер и активному включению в метаболизм нервных клеток [14].
Патофизиологическими механизмами, приводящими к развитию инфаркта мозга, являются эксайтотоксичность, оксидантный стресс, воспаление и апоптозоподобная гибель клеток. Купирование этих процессов — залог успешной нейропротективной терапии И.И. Вышеописанные фундаментальные биологические процессы не имеют четко выраженных границ, их механизмы сходны и взаимосвязаны, однако они позволяют определить этапы процессов восстановления. Прежде всего, это восстановление репаративных процессов. Как правило, этот период охватывает первые 3—4 нед заболевания, при котором патогенетически обоснованная терапия наиболее эффективна [14, 15].
Многолетний опыт применения кортексина не выявил изменения обмена веществ при его внутримышечном введении, что объясняется минимальным количеством препарата (10 мг), постоянным наличием и доступностью аминопептидаз, кратковременностью действия (через 1 час после его введения электрогенез головного мозга возвращается к исходным значениям). Последнее обстоятельство на примере низкодозированного нейропротектора кортексина доказывает и определяет необходимость более частых ежедневных инъекций пептидных препаратов, увеличения длительности и частоты курсов лечения [10].
Цель настоящего исследования — изучение эффективности раннего назначения повторного курса низкодозированной нейропротекции препаратом кортексин в ежедневно вводимой дозе 30 мг (10+10+10, утро, полдень, день) у больных в остром периоде полушарного ИИ (ПИИ).
Материал и методы
В исследование были включены 122 пациента с ПИИ в возрасте от 45 до 79 лет (средний возраст 61,7±13,6 года), поступивших в первичное сосудистое отделение в первые 24 ч от начала развития заболевания. Из них было 67 (54,9%) мужчин в возрасте от 45 до 79 лет (средний возраст 56,4±11,6 года) и 55 (45,1%) женщин в возрасте от 47 до 79 лет (средний возраст 59,9±12,6 года).
В ходе обследования пациентам проводили оценку клинико-неврологического статуса, КТ головного мозга в первые 24 ч от момента развития первых симптомов, лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи), ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях.
При поступлении в стационар выполнялись объективизация выраженности очагового неврологического дефицита и оценка динамики клинических проявлений с использованием шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS), модифицированной шкалы Rankin (The Modified Rankin Scale — MRS), индекса Barthel, индекса мобильности Rivermead (Rivermead mobility index — RMI). Когнитивные функции оценивались по краткой шкале психического статуса (Mini-mental State Examination — MMSE), Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessmnet — МоСА).
Критерии включения: возраст до 80 лет, диагноз «ИИ в каротидной системе», верифицированный в течение 24 ч от начала заболевания.
Критерии исключения: регресс неврологической симптоматики на момент включения; геморрагический характер инсульта; инсульт в вертебрально-базилярной системе; неврологический дефицит более 25 баллов по шкале NIHSS на момент включения; острый инфаркт миокарда; неконтролируемая артериальная гипертензия на момент включения (систолическое артериальное давление (АД) выше 180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.); предшествующая заболеванию терапия нейропротекторами.
Больные были рандомизированы методом конвертов на четыре группы. Пациенты 1-й группы (n=30) получали кортексин 20 мг (10+10) внутримышечно на фоне базисной терапии, 2-й группы (n=30) — 2 курса кортексина 20 мг (10+10) в течение 10 сут с перерывом в 10 сут, 3-й группы (n=30) — только базисную терапию, 4-й группы (n=32) — 2 курса кортексина 30 мг (10+10+10) в течение 10 сут с перерывом в 10 сут.
Обследование пациентов проводилось в течение острого периода ИИ в несколько этапов: при поступлении (скрининг), на 11—13-е сутки (1-й визит) и на 30—31-е сутки (2-й визит).
Безопасность препарата оценивалась по уровню летальности и количеству нежелательных явлений.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica «StatSoft» и 8.0.550 Portable (2007/Eng). При парном сравнении групп пациентов применялись непараметрический критерий Манна—Уитни (U-test) и тест Вилкоксона. Данные представлены в виде медианы и 25—75-перцентилей (Ме [25р; 75р]). Порог статистической значимости (р) устанавливали на уровне 0,05.
Результаты
На момент включения в исследование степень неврологического дефицита, функциональное состояние и тяжесть когнитивных нарушений были сопоставимы между группами (p>0,05) (см. таблицу).
Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS (рис. 1). Выявлена положительная динамика неврологического дефицита во всех группах начиная с 1-го визита (p<0,05). При скрининговом исследовании, при 1-м и 2-м визитах выявлены статистически значимые различия между показателями 4-й группы со 2-й и 3-й группами (p<0,05).
Динамика неврологического дефицита по шкале MRS (рис. 2). Статистически значимые различия функционального состояния по MRS наблюдались при 2-м визите в 4-й группе по сравнению с 1-й (p<0,05).
Динамика функционального состояния по индексу Barthel (рис. 3). Выявлена положительная динамика во всех группах уже при 1-м визите (p<0,05). Статистически значимые различия отмечены во время скрининга в 3-й и 4-й группах, а также начиная со 2-го визита — между 4-й и 1-й и 2-й группами (p<0,05).
Динамика функционального состояния по индексу RMI (рис. 4). Оценена динамика адаптации больных к повседневным условиям жизнедеятельности по RMI. У пациентов трех групп, получавших кортексин, отмечалось улучшение двигательных навыков уже при 1-м визите. При 2-м визите наблюдались статистически значимые различия между 3-й и 4-й группами (p<0,05).
Динамика когнитивных функций по шкале MMSE (рис. 5). Выявлена статистически значимая положительная динамика во всех группах начиная с 1-го визита (p<0,05). За весь период исследования статистически значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05).
Динамика когнитивных функций по тесту MoCA (рис. 6). Выявлена статистически значимая положительная динамика начиная с 1-го визита у всех больных, получавших кортексин (p<0,05). Статистически значимые различия наблюдались во время 2-го визита в 1, 2, 3-й группах в сравнении с 4-й группой (p<0,05).
Обсуждение
Более быстрый и полный регресс неврологического дефицита, функциональных и когнитивных нарушений у пациентов 1-й, 2-й и 4-й групп по сравнению с пациентами 3-й группы, свидетельствует об эффективности применения препарата кортексин в остром периоде И.И. Однако наилучший эффект от проведенной терапии наблюдался в группе пациентов, получавших кортексин 30 мг (10+10+10) двумя курсами в течение 10 сут каждый с перерывом между ними в 10 сут.
Настоящее исследование показало, что назначение в остром периоде ППИ курса низкодозированной нейропротекции препаратом кортексин в дозе 10 мг 3 раза в сутки в течение 10 сут с повторным аналогичным курсом через 10 сут приводит к более полному по сравнению с группой больных, не получавших кортексин, и группой пациентов, получавших 1 курс препарата кортексин, регрессу неврологического дефицита в течение острого и всего раннего восстановительного периодов ИИ, начиная с 11—13-х суток заболевания.
Функция самообслуживания у пациентов, получавших двойной курс лечения препаратом кортексин, восстанавливалась быстрее, чем у пациентов других групп, что было отмечено практически по всем шкалам, начиная с 11—13-го дня от начала заболевания. Оценка восстановления когнитивных функций по шкале MMSE в настоящем исследовании не показала преимущества предложенной схемы применения кортексина. Видимо, это связано с недостаточно длительным периодом наблюдения. В связи с чем предполагается повторное исследование с интервалом в несколько месяцев.
МоСА-тест значительно более чувствителен по сравнению с MMSE, что делает его пригодным для выявления не только выраженных, но и умеренных когнитивных нарушений. В основе оценки тяжести нейропсихологического дефицита по МоСА лежит степень функционального ограничения в повседневной жизни, которая определяется в основном при беседе с родственниками.
При проведении экспресс-оценки когнитивных функций по MоCA была выявлена статистически значимая положительная динамика начиная с 1-го визита у всех больных, но лучшие показатели были у пациентов, получавших 2 курса кортексина 30 мг (10+10+10) в течение 10 сут каждый с перерывом в 10 сут (p<0,05).
Такой результат, вероятно, связан с тем, что кортексин повышает эффективность энергетического метаболизма нейронов, улучшает внутриклеточный синтез белков, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисного окисления липидов в коре головного мозга, стабилизирует мозговой кровоток, препятствует образованию избыточного количества свободных радикалов и ослабляет нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот [11].
В ходе исследования кортексин продемонстрировал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не было зафиксировано непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии. Следует отметить тот факт, что на фоне выраженного антиастенического действия препарата кортексин не было отмечено побочных эффектов от его применения в виде усиления раздражительности, эпизодов психомоторного возбуждения, нарушений сна. Кроме того, исследование показало и определило необходимость более частых ежедневных инъекций пептидных препаратов, увеличения длительности и частоты курсов лечения.
Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать цитопротекцию препаратом кортексин внутримышечно в дозе 30 мг (10+10+10) двумя курсами в течение 10 сут каждый с перерывом между ними в 10 сут в составе комплексной терапии в остром периоде ПИИ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: victor_mashin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0085-3727; Scopus Author ID: 6701589048