Введение

Пациенты с острым ишемическим инсультом (ИИ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют общие факторы риска развития осложнений, а вероятность последующего возникновения инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с ИИ весьма высока [1]. У каждого пятого пациента в течение первых трех месяцев после ИИ появляются серьезные кардиальные осложнения, пик которых приходится на 2—3-й день острого церебрального события.

Повышение уровня высокочувствительного тропонина (вчТн) указывает на повреждение миокарда и часто выявляется у пациентов с острым ИИ при отсутствии ИМ [2], что может приводить к диагностическим ошибкам и усложнять триаж. Повышение уровня вчТн увеличивает риск кардиальных событий и общей смерти как пациентов с инсультом, так и лиц в общей популяции.

Наличие и степень коронарного атеросклероза увеличивают вероятность сопутствующего повреждения миокарда, а бессимптомные стенозы, выявленные при коронарографии (КГ), являются мощными предикторами серьезных кардиальных событий у пациентов в течение двух лет после нефатального ИИ [3]. Однако рутинная визуализация коронарных артерий пациентам с ИИ не рекомендована.

Для прогнозирования обструктивной ИБС европейскими экспертами рекомендованы базовая и клиническая модели предтестовой вероятности (ПТВ) консорциума Coronary Artery Disease (CAD), однако они валидированы для пациентов со стабильным болевым синдромом в грудной клетке [4]. В связи с клинической ценностью определения коронарного кальция с помощью компьютерной томографии (КТ-скрининга) в качестве метода, координирующего дальнейшие исследования, кальциевый индекс (КИ) коронарных артерий интегрирован в клиническую модель ПТВ консорциума CAD, которая также включена в рекомендации [4].

Поиск наилучших инструментов прогнозирования риска имеет решающее значение для выбора стратегий вмешательства, направленных на предотвращение серьезных кардиальных событий у пациентов с ИИ.

Цель исследования — оценить валидацию моделей коронарного кальциевого индекса и предтестовой вероятности консорциума Coronary Artery Disease для прогнозирования обструктивной ишемической болезни сердца у пациентов с острым ишемическим инсультом, определить диагностическое значение высокочувствительного тропонина при расчете степени риска обструктивной ишемической болезни сердца.

Материалы и методы

В проспективное пилотное исследование включены 50 пациентов с подтвержденным ИИ давностью менее 72 ч, предъявлявших жалобы на боль в грудной клетке или одышку, с неизвестным состоянием коронарного русла.

Критерии невключения: наличие острого почечного повреждения, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФСКD-EPI) менее 40 мл/мин/1,73 м², элевация сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) и состояния, затрудняющие проведение процедуры компьютерной томографии коронарных артерий (КТКГ): ментальный статус, афазия, функциональный статус по модифицированной шкале Рэнкина >3 баллов. Патогенетические подтипы ИИ установлены на основании международной классификации Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) [5].

Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина» ДЗМ.

Проведено физическое обследование всех пациентов, выполнены оценка биохимического анализа крови, ЭКГ, трансторакальная эхокардиография. Уровень вчТн I (норма ≤11 нг/л) определяли на диагностическом анализаторе Vitros («Ortho-Clinical Diagnostis, Inc.», США) при поступлении и повторно в течение 48 ч.

В течение первых 5 дней госпитализации всем пациентам выполнена КТКГ на томографе Canon Aquillion Prime, 160 срезов за один оборот рентгеновской трубки («Canon Medical Systems Corporation», Япония). Для сохранения изображений использовалась ретроспективная ЭКГ-синхронизация. Для контрастирования применялись йодсодержащие рентгенконтрастные препараты (РКП) с концентрацией йода 350 мг/мл. С помощью автоматического инжектора РКП вводили внутривенно со скоростью 5 мл/с. Изображения сердца сохраняли в нативной и артериальной фазах. В нативной фазе оценивали скопления кальция в проекции коронарных артерий, подсчет КИ выполняли по методу Агатстона [6]. В артериальной фазе оценивали анатомию и степень стенозов коронарных артерий. Анализ изображений выполняли на рабочей станции Vitrea («Canon Medical Systems Corporation», Япония).

В соответствии со стандартами необструктивную ИБС определяли как стеноз коронарной артерии 20% или более, но менее 50%, а обструктивную ИБС — как стеноз 50% или более любой эпикардиальной коронарной артерии [7]. Пациентов относили к категории без очевидной ИБС при наличии стенозов менее 20% всех эпикардиальных коронарных артерий. Интактными считались коронарные артерии при отсутствии сужений, ограничивающих просвет сосуда.

Базовая модель ПТВ консорциума CAD1 основывается на трех показателях: возраст, пол и клинические симптомы (типичная стенокардия, атипичная стенокардия, неангинозная боль, одышка). Клиническая модель CAD2 включает показатели модели CAD1 и сердечно-сосудистые факторы риска — сахарный диабет, артериальную гипертонию, дислипидемию и курение. В последней модели ПТВ кроме показателей модели CAD2 учитывается КИ (КИ-CAD2) [8]. Для расчета моделей ПТВ консорциума CAD использован онлайн-калькулятор [9]. В соответствии с европейскими рекомендациями в зависимости от значений ПТВ пациенты определены в три категории риска обструктивной ИБС: низкую (<6%), умеренную (6—15%) и высокую (>15%).

Статистическая обработка данных исследования проведена с помощью пакета программ SPSS Statistics v. 26.0. Для описания количественных производных использованы медиана, нижний и верхний квартили — Me (Q₁; Q₃). Для описания качественных переменных применяли абсолютные (n) и относительные (%) значения. При сравнении количественных признаков в подгруппах пациентов использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. О различиях качественных признаков судили по критерию χ² и точному критерию Фишера. Для расчета оптимального порогового значения параметров, чувствительности и специфичности проанализированы ROC-кривые (AUC). Для сравнения разных AUC использован статистический программный комплекс для биомедицинских исследований MedCalc [10]. Логистический регрессионный анализ проводили для выявления параметров, ассоциированных с отсутствием коронарного кальциноза. Различия считали статистическими значимыми при p<0,05.

Результаты

Обструктивная ИБС выявлена у 24 (48%) пациентов с ИИ. Моложе 65 лет были 70% пациентов группы без стенозов и 66% пациентов группы с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. В категории некардиоэмболического ИИ атеротромботический подтип встречался в 0 и 2 (8%) случаях соответственно (p=0,436), а все другие случаи представлены лакунарными ИИ. Сопоставление показателей в группах приведено в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов с ишемическим инсультом в зависимости от наличия обструктивного коронарного атеросклероза

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ИМ — инфаркт миокарда; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХБП — хроническая болезнь почек; ИИ — ишемический инсульт; ФВ — фракция выброса; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; КА — коронарная артерия.

Здесь и в табл. 2: КИ — кальциевый индекс.

У 50% пациентов группы без обструктивной ИБС не было атеросклеротического сужения коронарных артерий или оно было менее 20%. Медиана КИ была статистически значимо выше у пациентов группы с обструктивным коронарным атеросклерозом, чем у пациентов группы сравнения. Во всех трех моделях консорциума CAD между пациентами в группах с обструктивной ИБС и без нее были статистически значимыми различия по категориям ПТВ (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов по категориям предтестовой вероятности в моделях консорциума CAD в зависимости от наличия обструктивного атеросклероза коронарных артерий.

По сравнению с клинической моделью CAD2 в модели КИ-CAD2 статистически значимо уменьшилось количество пациентов с умеренной ПТВ — 7 (29%) и 2 (8%) соответственно (p=0,006).

По сравнению с группой без обструктивной ИБС в группе с гемодинамически значимыми стенозами были выше медианы уровней гемоглобина (134 (120; 144) и 145 (139; 158) г/л соответственно, p=0,006), холестерина липопротеинов низкой плотности (2,8 (2,5; 3,4) и 3,6 (2,5; 4,6) ммоль/л соответственно, p=0,043), триглицеридов (1,1 (0,9; 1,3) и 1,7 (1,2; 2,3) ммоль/л соответственно, p=0,005), креатинина (93 (83; 106) и 99 (88; 114) мкмоль/л соответственно, p=0,051).

Увеличение уровня вчТн выше нормы отмечалось у 42 (84%) пациентов с ИИ. Максимальные уровни вчТн статистически значимо не различались в группах с обструктивной ИБС и без нее — 30 (16; 76) и 13 (3; 70) нг/л соответственно (p=0,113). Показатели максимального уровня вчТн в категориях низкой, умеренной и высокой ПТВ обструктивного коронарного атеросклероза модели КИ-CAD2 были сопоставимы (13 (2; 56), 46 (4; 366) и 25 (13; 100) нг/л соответственно, p=0,624), так же как и динамические изменения (D) вчТн (–6 (–11; 0), 0 (–2; 269) и –1 (–11; 15) нг/л соответственно, p=0,327).

Наибольшую площадь под ROC-кривой (AUC) имела модель КИ-CAD2, за ней следовала модель «КИ», а потом клиническая модель CAD2. Площадь под ROC-кривой базовой модели CAD1 была наименьшей и не имела статистически значимого уровня достоверности (рис. 2).

Рис. 2. Сравнение ROC-кривых моделей консорциума CAD и кальциевого индекса в прогнозировании обструктивного атеросклероза коронарных артерий.

При сравнении площадей под ROC-кривой модели «КИ» и модели КИ-CAD2 не получены статистически значимые различия (SE=0,0927, p=0,779), так же как и при сопоставлении AUC модели «КИ» и AUC клинической модели CAD2 (SE=0,1020, p=0,317).

Значение p менее 0,05 при выполнении теста Хосмера—Лемешоу указывает на плохую согласованность клинической модели CAD2, тогда как у модели «КИ» и модели КИ-CAD2 она была приемлемой (табл. 2).

Таблица 2. Оценка показателей продуктивности и качества подгонки моделей предтестовой вероятности у пациентов с ишемическим инсультом для прогнозирования обструктивного коронарного атеросклероза

Примечание. ППЦ — положительная предсказательная ценность, ОПЦ — отрицательная предсказательная ценность.

При одинаковой чувствительности и специфичности определены пороговые значения для модели «КИ» и модели КИ-CAD2. Положительная предсказательная ценность (ППЦ) была на 2,0% выше, а отрицательная предсказательная ценность (ОПЦ) — на 4,8% ниже у модели КИ-CAD2, чем у модели «КИ». Точность была на 1,2% выше у модели «КИ», чем у модели КИ-CAD2.

Многофакторный регрессионный анализ, включавший параметры, которые продемонстрировали статистическую значимость в однофакторном анализе, установил, что единственную статистически значимую ассоциацию с обструктивным коронарным атеросклерозом имел показатель КИ >117 (отношение шансов (ОШ) 9,220; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,482—57,346, p=0,017).

Обсуждение

Результаты популяционных исследований показали, что ИИ даже при отсутствии атеросклероза сонных артерий может рассматриваться в качестве эквивалента риска возникновения обструктивной ИБС и имеет все основания быть включенным в кластер исходов для оценки абсолютных рисков при мероприятиях первичной и вторичной профилактики [11]. Таким образом, пациенты с острым ИИ представляют популяцию с изначально более высокой распространенностью ИБС.

Уровень вчТн обладает высокой ППЦ и ОПЦ для диагностики ИМ, но может повышаться и у пациентов с несердечными заболеваниями [12], что нередко приводит к увеличению частоты выполнения КГ, не выявляющей признаков обструктивного коронарного атеросклероза.

Мы предприняли попытку изучить диагностические возможности моделей ПТВ консорциума CAD при использовании КТКГ для подтверждения обструктивной ИБС у пациентов с ИИ, поступающих в отделение неотложной помощи с острой неврологической симптоматикой, болью в грудной клетке или одышкой. У большинства (84%) пациентов был повышен уровень вчТн, который можно рассматривать в качестве эквивалента симптомной и «немой» ишемии миокарда [3].

В одномоментном исследовании Ч.Х. Хоанг и соавт. (n=366, средний возраст 65 лет, 63% мужчин), типичную, атипичную стенокардию и одышку отмечали соответственно у 14%, 24% и 50% пациентов с необструктивной ИБС по данным КТКГ [13]. В проспективном рандомизированном клиническом исследовании SCOT-HEART (n=1738, средний возраст 58 лет, 56% мужчин) клиника типичной и атипичной стенокардии выявлена у 52% пациентов группы с необструктивной ИБС [14]. В обоих исследованиях, в которых тестировали модели ПТВ консорциума CAD у пациентов с подозрением на стенокардию, доля лиц с клиникой типичной стенокардии была статистически значимо выше в группе с обструктивной ИБС, чем с необструктивной ИБС. Следует отметить, что доли пациентов с атипичной стенокардией распределились по-разному: если в исследовании SCOT-HEART атипичная стенокардия чаще встречалась при обструктивной ИБС (26 и 21%, p=0,01) [14], то в работе Ч.Х. Хоанг и соавт., наоборот, при необструктивной ИБС (24% и 4%, p=0,003) [13].

В нашей работе у 37 (84%) пациентов боль в грудной клетке имела неангинозный характер и статистически значимых различий по клиническим проявлениям между группами с обструктивной ИБС и без нее не было. Однако следует учитывать, что у пациентов с ИИ часто встречается афазия и врач может непреднамеренно пропустить жалобы на боль в грудной клетке, вызванную ишемией миокарда [15]. Вместе с тем сенсорный дефицит, возникающий при инсульте, может вызывать симптомы, имитирующие стенокардию [16]. Поэтому наличие болевого синдрома в грудной клетке у пациентов с ИИ не всегда будет определяющим при выборе дальнейшей тактики.

В нашей работе клиническая модель консорциума CAD переоценивала распространенность обструктивной ИБС, что привело к плохой калибровке в тесте Хосмера—Лемешоу (χ²=17,165; p=0,028). Наилучшее соответствие между ожидаемым и фактическим результатом продемонстрировала клиническая модель в сочетании с индексом Агатстона (χ²=10,982; p=0,203). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий при сравнении площадей под ROC-кривой модели «индекс Агатстона» и клинической модели в сочетании с индексом Агатстона, AUC более 0,8 достигнута только в последней модели (AUC 0,818, p<0,001), что свидетельствует о ее приемлемой клинической применимости [17].

С точки зрения клинической целесообразности использование ППЦ и ОПЦ в оценке продуктивности теста предпочтительнее чувствительности и специфичности [18]. В этой связи следует отметить, что пороговое значение ПТВ >19% модели КИ-CAD2 обладает высокой ППЦ и умеренной ОПЦ; это определяет хорошее качество данного диагностического инструмента для специфической популяции пациентов с ИИ в нашем исследовании.

В сравнении с клинической моделью CAD2 модель КИ-CAD2 позволила реклассифицировать пациентов, снизив их количество в промежуточной («серой») категории ПТВ на 21% (p=0,006).

Мы показали, что у пациентов с ИИ различия в сердечно-сосудистых факторах риска, лабораторных и эхокардиографических показателях не обладают независимой связью с обструктивным фенотипом ИБС, для которого установлена единственная независимая ассоциация с КИ. Это подтверждает мнение о том, что индекс Агатстона является предиктором не только сердечно-сосудистых событий, но и обструктивной ИБС. Например, в итальянском ретроспективном исследовании (n=405, средний возраст 72 года, 54% мужчин) КИ при пороговом значении 112 позволял дискриминировать обструктивную ИБС с ППЦ 87,7% и ОПЦ 84,4% [19].

Введение нами в систему оценки КИ улучшило у пациентов с ИИ диагностическую эффективность клинической модели CAD2, увеличив AUC с 0,690 до 0,818. Наши данные согласуются с результатами других клинических исследований, например проспективного рандомизированного исследования PROMISE, где включение КИ в модель CAD2 у пациентов с подозрением на ИБС улучшало AUC с 0,72 до 0,86 [20]. В объединенном когортном исследовании S. Winther и соавт. КИ увеличивал AUC с 0,75 до 0,85 [21].

Имеются немногочисленные работы, результаты которых показали, что у пациентов с болью в грудной клетке более высокие уровни вчТн I и T связаны с повышенным риском обструктивной ИБС как при стабильном клиническом течении болевого синдрома [22], так и при ИМ [23]. В нашем исследовании максимальные уровни вчТн были сопоставимы в группах пациентов с обструктивной ИБС и без нее, так же как и максимальные уровни вчТн и его динамические изменения не имели статистически значимых различий в категориях модели ПТВ КИ-CAD2. С нашей точки зрения, это объясняется тем, что при ИИ, вероятно, по большей части развитие клинического сценария, приводившее к повышению уровня вчТн, не было обусловлено обструктивным коронарным атеросклерозом.

Определенным ограничением нашего исследования является малая выборка пациентов. Возможно, при большей выборке полученные результаты были бы лучше. Однако количество включенных пациентов в нашей работе сопоставимо с выборками в нескольких пилотных исследованиях, кроме того, мы полагаем, что полученные показатели AUC и согласованность наилучшей модели ПТВ говорят о ее хорошем качестве, которое вряд ли бы существенно повысилось при включении большего количества пациентов. Тем не менее одноцентровой дизайн исследования, критерии включения и невключения не позволяют обобщать наши результаты применительно к другим популяциям пациентов. Кроме того, цель нашего исследования фокусировалась на диагностической точности, а не на анализе взаимосвязи моделей ПТВ с риском развития клинических исходов.

Заключение

У пациентов с острым инфарктом миокарда, отмечающих боль в грудной клетке или одышку, включение кальциевого индекса в клиническую модель консорциума Coronary Artery Disease CAD2 повышает точность последней в оценке предтестовой вероятности обструктивной ишемической болезни сердца, улучшая калибровку, дискриминационную и классификационную способность. Максимальный уровень и величина изменения содержания высокочувствительного тропонина сопоставимы в разных категориях предтестовой вероятности. Коронарный кальциевый индекс имеет приоритет перед клиническими, лабораторными и эхокардиографическими показателями в отношении прогнозирования обструктивной ишемической болезни сердца, поскольку в том числе позволяет избежать неопределенности трактовки синдрома болей в грудной клетке. Данное исследование может способствовать лучшему пониманию продуктивности моделей предтестовой вероятности в разных популяциях пациентов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Комарова А.Г., Шаваров А.А.; сбор и обработка материала — Яковлев С.А., Астапович Е.Ю., Кривошеева Н.М.; статистический анализ данных — Шаваров А.А.; написание текста — Комарова А.Г., Шаваров А.А.; научное редактирование — Шаваров А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Komarova A.G., Shavarov A.A.; data collection and processing — Yakovlev S.A., Astapovich E.Yu., Krivosheeva N.M.; statistical analysis — Shavarov A.A.; text writing — Komarova A.G., Shavarov A.A.; scientific editing — Shavarov A.A.