Известно, что в развитии пограничных психических расстройств, проявляющихся тревожными и депрессивными расстройствами, большую роль играют острые и хронические стрессовые воздействия. Согласно современным представлениям [1], к основным патогенетическим факторам относятся изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, активация провоспалительных медиаторов и продукции нейротрофических факторов. При этом принимается во внимание, что реакция на стресс опосредована сигналами от лимбических структур (медиальная префронтальная кора, латеральная часть перегородки, миндалевидное тело), достигающих ядер гипоталамуса и ствола мозга [2].
Активность провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 (IL), фактор некроза опухолей α и др.) вызывает активацию генной транскрипции, приводящую к изменениям в экспрессии и обратном захвате нейротрансмиттеров, в том числе серотонина [3, 4]. При этом само депрессивное расстройство ассоциировано как с хроническим повышением уровней провоспалительных цитокинов и изменениями активности гипоталамо-гипофизарной оси [5—7], так и модификацией острой реакции этих факторов на стрессовые воздействия [8, 9].
При рассмотрении психогенных стрессовых воздействий в рамках пограничных психических расстройств учитывают не только непосредственно предшествующие им события, но и таковые, перенесенные в раннем возрасте. Установлено, что у лиц разного пола они имеют неодинаковые последствия на дальнейшее развитие нервной системы [10—12], а это означает, что женщины и мужчины имеют разный риск развития различных психических расстройств (в частности, описана значительно более высокая заболеваемость депрессией среди женщин) [11, 13, 14].
Цель исследования — установление половых различий в психометрических и биологических (биохимических и иммунологических) характеристиках стресса у пациентов с пограничными психическими расстройствами с учетом психологических травм, перенесенных в детском возрасте.
Материал и методы
Выборка больных состояла из 400 пациентов 18—45 лет с пограничными психическими расстройствами. Она была сформирована из числа больных, поступивших на лечение с февраля по июль 2017 г. в Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева. При поступлении в стационар все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании.
Критериями невключения в исследование были тяжелые соматические заболевания.
Распределение больных по диагнозам в соответствии с критериями МКБ-10 среди женщин и мужчин представлено в табл. 1.
В связи с клинической гетерогенностью и малочисленностью мужчин в выделенных подгруппах с тревожным и ипохондрическим расстройством дальнейший анализ связи биологических показателей был проведен в подгруппах женщин и мужчин с депрессивным и смешанным тревожно-депрессивным расстройствами (F32, F33 и F41.2).
Все пациенты прошли полное психиатрическое обследование, которое было дополнено психометрической оценкой симптомов депрессии и тревоги с использованием шкалы депрессии Бека [15, 16] для субъективной оценки уровня депрессии, шкала тревоги Спилбергера—Ханина [17, 18] для оценки уровней ситуационной и личностной тревоги, а также шкалы депрессии Гамильтона (НАМ-D) [19], которая заполнялась лечащим врачом.
В процессе психологического обследования, направленного на оценку влияния стрессовых событий в разном возрасте, использовали шкалу жестокого обращения и травматизации в детстве (Child Abuse and Trauma Scale — CATS) [20, 21] и опросник стрессоустойчивости и социальной адаптации (Holmes—Rahe) [22, 23], направленный на оценку количества и тяжести стрессовых событий в течение последнего года.
Забор венозной крови для лабораторных исследований проводили на следующий день после поступления в стационар.
Исследовали гормоны, отражающие активность гипоталамо-гипофизарной оси (кортизол) и щитовидной железы (тиреотропный гормон — ТТГ), а также иммунологические показатели — цитокины (IL-1 и IL-6) и нейротрофический фактор (BDNF).
Образцы крови брали утром натощак в пробирки S-Monovette Сыворотка Активатор свертывания, центрифугировали при 2000 G 10 мин при температуре 8 °C на центрифуге Labmaster ABC-GF35R. Аликвоты сыворотки крови замораживали и хранили при температуре –80 °C.
Тиреотропный гормон, кортизол, определяли в сыворотке крови иммуноферментным анализом с конкурентным взаимодействием соответствующими наборами производства «Beckman Coulter» (США) на иммунохимическом анализаторе Access 2 («Beckman Coulter», США). BDNF определяли в сыворотке крови иммуноферментным набором Human BDNF Quantikine ELISA Kit («RnD Systems»). IL-6 и -1β определяли иммуноферментными наборами Human IL-6 ELISE high sensitivity или Human IL-1β ELISE high sensitivity соответственно («eBioscience», «Bender MedSystems»).
Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica, версия 10.0. Сравнение количественных характеристик групп осуществляли с помощью U-критерия Манна—Уитни; сравнение представленности различных уровней образования, а также распределения диагностических категорий в группах мужчин и женщин проводили с помощью критерия χ2. Связь между биохимическими показателями и уровнем психологической травмы в детском возрасте по шкале CATS исследовали с помощью коэффициента корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение
После исключения лиц со значимыми отклонениями лабораторных показателей, а также участников, недобросовестно заполнивших клинические и психологические шкалы или отказавшихся от участия в исследовании, в окончательный анализ были включены 363 больных, 277 женщин и 86 мужчин. Демографические и клинические характеристики женщин и мужчин в сформированной выборке представлены в табл. 2.
У женщин были выявлены более высокие средние показатели субъективной оценки уровней как личностной, так и ситуационной тревожности, причем отличие от мужчин по ситуационной тревоге было более выраженным. Уровень депрессивной симптоматики, согласно субъективной оценке по шкале Бека, был значительно выше в группе женщин, однако, согласно оценке врача-психиатра по шкале НАМ-D, у мужчин симптоматика была более тяжелой. В группе женщин также были значимо выше показатели по опроснику стрессоустойчивости и социальной адаптации Holms и Rahe. Средний уровень оценки субъективных воспоминаний о перенесенной психологической травматизации в детском возрасте по шкале САТS между женщинами и мужчинами значимо не различался.
В табл. 2 приведены также результаты биологических исследований. Они показали, что значимых различий биологических показателей между группами не наблюдалось, за исключением уровней BDNF. Данная разница может соответствовать описанным в литературе гендерным различиям уровней BDNF [24], при том что их направленность может зависеть от присутствия как психических, так и соматических нарушений [25].
В табл. 3 представлены
При корреляционном анализе в указанной группе пациентов не было обнаружено статистически значимой связи между уровнем психологического стресса в детском возрасте и биологическими показателями. Однако в группе мужчин выявлена отрицательная связь на уровне тенденции между уровнями детского стресса и сывороточного кортизола (r= –0,42; n=21; p=0,053).
Данный корреляционный анализ был повторен в подгруппах женщин (n=53) и мужчин (n=12) с тяжестью депрессии по шкале НАМ-D >19 баллов (средний балл был 21,7±2,9 у женщин, 21,1±2,5 у мужчин; р=0,4). Подгруппы статистически не различались по уровню субъективных воспоминаний о психических травмах в детском возрасте (шкала CATS; 42,9±16,0 баллов у женщин и 43,8±17,3 балла у мужчин; р=0,9), а также уровням кортизола (490,9±204,8 нмоль/л у женщин, 499,8±134,0 нмоль/л у мужчин; р=0,7). В подгруппе мужчин была выявлена обратная корреляция между баллом по шкале CATS и уровнем кортизола в сыворотке (r= –0,61; р=0,036; см. рисунок),
Таким образом, основным результатом проведенного исследования можно считать выявленные различия между мужчинами и женщинами с тревожно-депрессивным и депрессивным расстройством в проявлении связи между субъективной оценкой уровня детского стресса и содержанием кортизола в сыворотке. Данные результаты свидетельствуют в пользу представления об определенной связи психологических травм в детском возрасте с функцией стрессовой системы больных во взрослом возрасте и развитием соответствующих психических расстройств [26, 27]. В этом отношении наши результаты соответствуют данным J. Flory и соавт. [26], также полученным на смешанной гендерной выборке.
По нашим данным, указанная связь проявляется только у мужчин и соотносится с тяжестью депрессивного расстройства. Что касается женщин, то соответствующая связь может объясняться более значимым для них влиянием недавних стрессовых событий. В этом отношении интерес представляет работа A. Kreinin и соавт. [28], которые выявили корреляцию между уровнями мозгового нейротрофического фактора в сыворотке и большой тяжестью (более 24 баллов по НАМ-D) депрессивной симптоматики у женщин. Эта корреляция отсутствовала у женщин с более легким течением болезни и мужчин.
В литературе есть данные [29] о более высокой реактивности стрессовой системы (при проведении теста с дексаметазоном и кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) у женщин, перенесших травматизацию в детском возрасте, по сравнению с мужчинами. Важно отметить, что данный эффект был ассоциирован с полимофизмом rs110402 в гене CRHR1 рецептора к КРГ, при котором наличие А-аллели являлось защитным фактором для развития депрессии среди мужчин, но не женщин. Более высокая стресс-реактивность у женщин может, отчасти, объяснять невозможность выявления связи между базовым уровнем кортизола и уровнем травматизации в детстве. Следует отметить, что в группе женщин выявлялась несколько более высокая стрессовая нагрузка за период, непосредственно предшествующий госпитализации (согласно субъективной оценке по опроснику Holms—Rahe). К сказанному выше могут иметь отношение данные исследования D. Ganella и соавт. [30], показавшие, что травматизация в детском возрасте ассоциирована с ускоренным ростом шишковидного тела в подростковом периоде у лиц женского, но не мужского пола.
В заключение можно утверждать, что у женщин и мужчин с депрессивным расстройством определяются различия корреляций между активностью гипоталамо-гипофизарной оси и тяжестью травматизации в детском возрасте. Полученные результаты подчеркивают необходимость учета гендерного фактора при исследовании механизмов развития депрессивных расстройств.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РНФ № 14−25−00136П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: kot_oo@hotmail.com