Проблема деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера (БА), является одной из актуальных проблем современной психиатрии. Несмотря на достижения в изучении патогенетических механизмов этого нейродегенеративного заболевания и создание лекарственных средств, направленных на их коррекцию, до сих пор не удалось достичь желаемых результатов. Одной из главных причин является поздняя диагностика БА в связи с тем, что заболевание развивается бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями в течение 15—20 лет. В качестве преддементной стадии БА рассматривается синдром мягкого когнитивного снижения (МКС) амнестического типа. Критерии синдрома МКС включают подтвержденные при клиническом обследовании признаки когнитивного снижения в сравнении с предыдущим уровнем когнитивного функционирования, объективные признаки ухудшения в одной когнитивной функции или более, сохранность самостоятельности и независимости в повседневной активности, отсутствие признаков деменции, исключение возможных сосудистых, травматических, соматических причин когнитивного снижения, наличие в анамнезе релевантных генетических факторов БА [1].

Предполагается, что терапия БА может быть наиболее эффективной на ранней стадии в плане как улучшения состояния и качества жизни пациентов, так и возможности замедления прогрессирования нейродегенерации и когнитивного снижения.

В связи с этим актуальным является поиск биомаркеров для ранней диагностики Б.А. Среди множества факторов, предрасполагающих к ее развитию (оксидантный стресс и свободнорадикальное повреждение, снижение гормонального уровня, эндотелиальная дисфункция, резистентность к инсулину, неправильное питание, обедненное социальное общение и т. д.), значительное место отводится хроническому воспалению.

Воспалительные реакции многокомпонентны, в их развертывании принимают участие разнообразные молекулы. Это прежде всего медиаторные молекулы — провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, IL-18 и TNF-α), роль которых заключается в передаче сигналов между клетками [2—4]. В воспалении также принимают участие острофазные белки: С-реактивный белок (СРБ), а также транспортные — альбумин, церулоплазмин, трансферрин. Ряд белков острой фазы обладают антипротеазной активностью: α1-антитрипсин, антихимотрипсин, α2-макроглобулин [5]. Их функция состоит в ингибировании активности протеаз, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты. Эти протеазы, среди которых лейкоцитарная эластаза (ЛЭ), могут быть отнесены к эффекторным молекулам воспаления. Их роль заключается в увеличении проницаемости сосудистой стенки (в случае заболеваний мозга — сосуды гематоэнцефалического барьера) для проникновения фагоцитов в очаг воспаления.

По мнению ряда авторов [6, 7], повышение активности ИЛ-6 и СРБ позволяет рассматривать их в качестве молекулярных маркеров когнитивного снижения и Б.А. Вместе с тем неожиданными оказались результаты наших предыдущих исследований [8—10], выявивших наряду с повышением уровня медиаторных и острофазных молекул (ИЛ-6, СРБ и α1-протеиназный ингибитор — α1-ПИ), достоверное снижение активности ЛЭ в крови пациентов с БА по сравнению с контролем; снижение активности этой протеазы коррелировало со степенью снижения когнитивных функций.

Следует отметить, что при других неинфекционных хронических заболеваниях мозга, ассоциированных с воспалением (расстройства шизофренического спектра, аутистические и аффективные), выявлено повышение активности ЛЭ, как и других маркеров воспаления. В настоящее время причина снижения активности ЛЭ у пациентов с БА неизвестна, однако эта особенность спектра маркеров воспаления предположительно может служить основой иммунобиохимической тест-системы для ранней диагностики БА и использоваться в мониторинге пациентов с когнитивным снижением.

В связи со сказанным выше значительный научный интерес представляет построение математической модели, на основании которой могут быть определены роль иммунологических показателей и их вклад в оценку вероятности наличия у человека Б.А. Адекватным методом для анализа связи между изучаемыми иммунологическими показателями и диагнозом БА является логистическая регрессия [11—13]. Принимая во внимание выявленные ранее разнонаправленные изменения двух функционально связанных маркеров воспаления — энзиматической активности ЛЭ и функциональной α1-ПИ при этом заболевании (по отношению к контрольным значениям), логистическая регрессия строилась на основе их анализа.

Цель настоящего исследования — количественная оценка связи БА с такими маркерами воспаления, как энзиматическая активность ЛЭ и функциональная активность α1-ПИ на основе модели логистической регрессии и использование полученной модели для предсказания вероятности БА у пациентов с синдромом МКС амнестического типа.

Исследование было выполнено в лаборатории доказательной медицины и биостатистики (руководитель — канд. биол. наук А.Н. Симонов) Научного центра психического здоровья РАН. Объектом математического анализа служила база данных, включающая результаты определения иммунологических показателей — энзиматической активности ЛЭ и функциональной активности α1-ПИ в плазме крови 91 пациента с верифицированным диагнозом БА, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в клинике указанного центра, и 37 здоровых (контрольная группа).

База данных по МКС включала 74 пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в Научном центре психического здоровья.

Статистический анализ базы данных состоял из следующих этапов: описательная статистика и корреляционный анализ связи лабораторных показателей с наличием или отсутствием БА, построение математической модели и проверка ее прогностической способности на базе аналогичных данных пациентов с синдромом МКС.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программ R (R version 3.2.4) и Stata (version 12.1). Уровень статистической значимости был выбран при p<0,05.

В табл. 1 приведены

В табл. 2 приведены

В табл. 3 приведены

В результате модель логистической регрессии принимает следующий вид:

p= ______________________________________ ,

1+exp[–(–1,4168–0,0305×ЛЭ+0,1963α1-ПИ)]

где р — вероятность наличия у человека БА.

Полученную модель необходимо проверить на адекватность наблюдаемым данным в целом, которая оценивается величиной удвоенной разности логарифмов функций максимального правдоподобия для моделей со всеми независимыми переменными (LL (model)) и без независимых переменных (LL (null)). Эта величина имеет распределение χ² Пирсона и показывает уровень согласованности модели регрессии со всеми независимыми переменными.

Была приведена также проверка адекватности изложенной модели экспериментальным данным. Были получены результаты компьютерного анализа адекватности модели: LL (null) –76,9677; LL (model) –44,81342; LR chi2 (4) — 64,31; Pr>chi2 — 0,00. Установлено, что удвоенная разность логарифма максимального правдоподобия между моделями с включением обоих предикторов (ЛЭ и α1-ПИ) и без них составила 64,31, что соответствует достигнутому уровню статистической значимости критерия χ² с двумя степенями свободы р<0,05. Это свидетельствует, что модель хорошо описывает наблюдаемые экспериментальные данные.

Таким образом, полученная математическая модель, связывающая вероятность БА с иммунологическими показателями ЛЭ и α1-ПИ, адекватно описывает экспериментальные данные и может быть использована для предсказания наличия у пациентов БА по их индивидуальным лабораторным показателям уровней ЛЭ и α1-ПИ.

Для оценки диагностической эффективности полученной модели логистической регрессии обычно используется ROC-анализ, связывающий чувствительность и специфичность диагностического теста. Графическим представлением такой зависимости является ROC-кривая, где по оси Y откладывается чувствительность (sensitivity), а по оси X — единица минус специфичность теста (1 — specificity). На рис. 1 приведена

На практике не существует идеальных диагностических тестов, которые имели бы 100% чувствительность и такую же специфичность. Компромисс между двумя этими величинами соответствует оптимальному порогу отсечения (optimal cut-off value). По сути порог отсечения — это величина, на основании которой принимается решение о наличии того или иного состояния.

На рис. 2 представлен

Практически важным качеством полученной модели логистической регрессии является ее способность правильно классифицировать объекты, которая выражается как общая доля истинно положительных и истинно отрицательных исходов в процентах.

Результаты оценки диагностической эффективности полученной модели были следующие: чувствительность — 83,52%, специфичность — 83,78%, правильная классификация — 83,6%, оптимальный порог отсечения — 0,65, AUC — 0,910.

Поскольку в полученную модель логистической регрессии ЛЭ входит со знаком минус, а α1-ПИ — со знаком плюс, то на оценку вероятности БА они действуют разнонаправленно: с ростом ЛЭ вероятность БА уменьшается, а с ростом α1-ПИ — увеличивается.

Представляется более удобным объединить эти два показателя в виде отношения ЛЭ/α1-ПИ, что позволяет представить зависимость вероятности БА от этого отношения графически. На рис. 3 приведена

Используя уравнение или кривую на рис. 3, можно определить вероятность БА у пациента по его индивидуальным значениям величин ЛЭ и α1-ПИ.

Для проверки диагностической эффективности полученной модели логистической регрессии была использована база данных пациентов с синдром МКС.

Естественно, что рассчитанные значения вероятности БА как по уравнению, так и на рис. 3 совпадали.

Суммарные результаты этих оценок приведены в табл. 4, из

Полученные результаты математического анализа свидетельствуют, что такие иммунологические показатели, как энзиматическая активность ЛЭ и функциональная активность α1-ПИ, статистически значимо связаны с вероятностью наличия у пациентов Б.А. Построенная модель бинарной логистической регрессии на основе этих двух независимых переменных с высокой (83,68%) эффективностью разделяет наблюдаемые группы на пациентов с БА и здоровых. Использование построенной математической модели на независимой выборке МКС дает хорошие результаты по предсказанию высокого риска БА и возможности введения этого теста для прогноза развития БА у пациентов с синдромом МКС.

Клиническую значимость результатов исследования можно оценить в нескольких аспектах. Прежде всего речь идет об улучшении диагностики деменции альцгеймеровского типа. Как известно, верификация диагноза БА осуществляется по данным аутопсии, несмотря на роль достаточного опыта клинициста и диагностическую уверенность врача при обследовании больных с развернутой стадией заболевания. Распознавание заболевания на начальных стадиях деменции, особенно ее доклинических проявлений, может представлять известные трудности как в дифференциальной диагностике, так и при определении прогноза дальнейшего течения.

Результаты проведенного математического анализа могут быть рассмотрены также в аспекте патогенеза когнитивного снижения разной степени выраженности в позднем возрасте. Они подтверждают роль нейровоспаления как одного из звеньев патогенетического механизма формирования деменций альцгеймеровского типа и состояний МКС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: anatoly.simonov@psychiatry.ru;
https://orsid/0000-0003-0564-932X