Синдром мягкого когнитивного снижения (МКС, от англ. — Mild Cognitive Impairment)¹ в ряде случаев является переходным состоянием между нормальным старением и деменцией и характеризуется объективно выявляемой когнитивной дисфункцией при сохранном функциональном статусе. Амнестический вариант этного синдрома (аМКС) рассматривается в качестве одного из продромальных этапов болезни Альцгеймера (БА) [1], а его растущая распространенность среди лиц пожилого возраста, обусловленная постарением населения по всему миру, вызывает озабоченность специалистов в области нейропсихиатрии в связи с расширением категории лиц в зоне риска развития деменции [1].

В последние годы в рамках перспективных направлений развития геронтопсихиатрии, наряду с МКС стал выделяться и исследоваться конструкт, получивший название синдрома «легких поведенческих нарушений» (Mild Behavioral Impairment, MBI) [2]. MBI определяется как совокупность стойких нейропсихиатрических симптомов, которые возникают после 50-ти лет, наблюдаются минимум 6 месяцев, нарушают психосоциальное функционирование (не укладываясь, однако, в традиционные психиатрические нозологии) и являются предиктором когнитивного снижения и деменции [3, 4].

Тем не менее MBI не является конструктом, конкурирующим с МКС, а скорее представляет собой его комплементарный поведенческий аналог, дополняющий традиционную нейрокогнитивную ось следующими доменами: снижение мотивации, нарушение эмоциональной регуляции, контроля импульсов, социально неуместное поведение, а также аномальное восприятие и/или содержание мыслей [3, 5]. Так, оба конструкта, отражая ранние когнитивные и поведенческие маркеры деменции, представлены в пересмотренных критериях по диагностике и стадированию БА в качестве двух независимых критериев для отнесения пациентов ко второй, «переходной» стадии от бессимптомных проявлений до состояний, характеризующихся уже снижением функционального статуса [6].

Таким образом, как MBI, так и аМКС могут маркировать потенциальные доклинические нейропатологии, ассоциированные с развитием деменций. При этом, если более ранние исследования показали, что аМКС несет больший риск манифестации БА, а MBI — манифестации лобно-височной деменции [7, 8], то работы последних нескольких лет демонстрируют, что сочетанные состояния аМКС+MBI несут более высокий риск именно деменции альцгеймеровского типа по сравнению с синдромом аМКС без поведенческих симптомов [9, 10]. Такие данные могут говорить о сложном соотношении общих и уникальных патофизиологических механизмов, лежащих в основе MBI и аМКС и несущих риск развития деменций. Так, по одной из гипотез, MBI сочетанный с фронтальной атрофией и нарушениями в сети определения значимости (salience network) скорее приводят к развитию лобно-височной деменции, в то время как MBI, сочетанный с атрофией медиальных височных отделов, увеличением объема гиперинтенсивных очагов в белом веществе и изменениями связанности во фронто-париетальной (fronto-parietal network) и дефолтной (default) сетях скорее приводят к манифестации БА [11]. Вместе с тем, что особенно важно, все перечисленные выше нарушения, связанные с риском манифестации БА, обнаруживаются и при аМКС [12—14].

В связи с этим одним из важнейших направлений исследований становится анализ сочетанных (аМКС+MBI) состояний, в том числе с точки зрения их структурных морфометрических коррелятов. При этом к настоящему моменту накоплено очень большое количество МРТ-исследований, обобщенных в ряде недавних метаанализов [12, 15, 16] и демонстрирующих структурные изменения головного мозга при аМКС, наиболее воспроизводимыми из которых являются нарушения в медиальных височных отделах (включая гиппокамп и миндалину), в том числе исследований российских авторов [17, 18]. В то же время количество исследований морфометрических особенностей MBI в различных популяциях до сих пор относительно мало [9, 11, 19, 20]. Более того, результаты этих исследований трудно сопоставимы, так как они используют различные инструменты оценки выраженности MBI (помимо шкалы MBI-C), разные методы анализа данных структурной МРТ, также они выполнены на различных выборках, в том числе на когнитивно здоровых испытуемых [21—23] и на смешанных группах БА, МКС и когнитивно сохранных испытуемых [24—26].

При этом очевидно, что более дифференцированное понимание закономерностей структурных изменений мозга, являющихся субстратом когнитивных и поведенческих нарушений, а также их сочетания, имеет решающее значение для развития новых методов диагностики и более таргетных лечебно-реабилитационных мероприятий, которые должны быть направлены на снижение риска развития деменции, в том числе БА.

Все это определило цель исследования — определение морфометрических отклонений головного мозга у пожилых пациентов с аМКС по сравнению с когнитивно сохранным контролем и выявление корреляций обнаруженных отклонений с MBI.

Материал и методы

Общая выборка испытуемых составила 87 человек, включая 53 пациента с аМКС (возраст 73,0±8,5 года, 9 мужчин) и 34 психически здоровых испытуемых (возраст 66,8±9,6 года, 4 мужчин).

Все испытуемые проходили тестирование с помощью Монреальской шкалы когнитивной оценки (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) и в этот же или следующий день — МРТ. Кроме того, всем пациентам, а также части здоровых испытуемых для оценки выраженности некогнитивных симптомов проводили структурированное интервью по опроснику на легкие поведенческие нарушения (Mild Behavioral Impairment-Checklist, MBI-C).

Критерии включения: возраст 50 лет и старше; наличие синдрома аМКС, верифицированного согласно пересмотренным диагностическим критериям R. Petersen [27].

Критерии невключения для всех групп: диагноз деменции; неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт в анамнезе, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; тяжелая органная патология; злокачественные экстрацеребральные опухоли; психические заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; наличие противопоказаний для проведения МРТ.

Дополнительный критерий невключения для контрольной группы: наличие объективно подтвержденных когнитивных расстройств.

Сравнение пациентов с психически здоровыми испытуемыми

Группа пациентов с аМКС и группа контроля значимо различались по возрасту (73,0 против 66,8 года, W=599, p=0,009), что не дало возможности полностью исключить влияние этого фактора на результаты анализа. В связи с этим для проведения межгрупповых сравнений из группы aMCI были исключены данные 5 наиболее возрастных пациентов для выравнивания групп сравнения по возрасту. Кроме того, по результатам первичного визуального контроля данных МРТ, из дальнейшего анализа были исключены данные 3 пациентов и 1 одного здорового испытуемого в связи с наличием существенных артефактов движения. В итоге в межгрупповой анализ вошло 78 испытуемых: 45 пациентов (71,0±7,5 года) и 33 здоровых испытуемых (66,8±9,8 года), значимые различия по возрасту отсутствовали (W=582, p=0.106).

Демографические и психометрические данные выборки приведены в табл. 1.

Таблица 1. Демографические и клинические сведения об испытуемых*

Примечание. MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций; MBI-C — опросник на легкие поведенческие нарушения; * — в таблицу не включены данные на 4 испытуемых, исключенных по результатам первичного визуального контроля данных структурной МРТ; ** — данные по шкале MBI были доступны для 14 из 33 здоровых испытуемых.

Магнитно-резонансная томография и обработка изображений

Обследование проводили на магнитно-резонансном томографе 3T Philips Ingenia (Голландия). Для получения T1-взвешенных изображений была использована импульсная последовательность 3D TFE (TR=8 мс; TE=4 мс, FA 8, размер воксела 0,98 × 0,98 × 1,0 мм, 170 срезов, межсрезовое расстояние 0).

T1-взвешенные изображения обработаны в пакете FreeSurfer (версия 6.0.0) для получения детальных анатомических реконструкций каждого испытуемого [28]. Алгоритмы FreeSurfer включали в том числе нормализацию интенсивности, удаление немозговой ткани из изображений, присваивание анатомических меток (например, таламус, гиппокамп, желудочки и т.д.) каждому вокселу. Затем были реконструированы модели кортикальных поверхностей и определены показатели толщины серого вещества коры с использованием алгоритмов, описанных ранее [28]. В итоге для каждого испытуемого были получены показатели толщины серого вещества (в мм) для 34 областей коры в каждом полушарии согласно атласу [29], а также показатели объема серого вещества (в мм куб.) для 7 подкорковых образований (таламус, хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар, гиппокамп, амигдала и прилежащее ядро) в каждом полушарии согласно встроенному атласу aseg FreeSurfer 6.0.0.

Исследование соответствовало положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. с поправками 2013 г. и было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ «НЦПЗ» (протокол №920 от 25.12.2023). Все испытуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Анализ областей интереса. Межгрупповые сравнения по толщине серого вещества и объемам подкорковых образований проводили в R (версия 4.2.1). Был проведен множественный ковариационный анализ (или его непараметрический аналог, вычисленный в пакете R sm 2.2—5.6) с включением факторов возраста и пола в качестве ковариаты, а в случае сравнений по показателям объемов, в качестве ковариаты дополнительно учитывался показатель интракраниального объема. Уровни значимости корректировались на множественные сравнения по методу FDR [30] (q=0,05, всего 82 теста — 68 областей коры и 14 подкорковых образований билатерально) с помощью функции mt.rawp2adjp пакета R multtest 2.52.0.

Корреляционный анализ проводился на данных всех пациентов с аМКС (50 человек, см. табл. 1), включая пациентов, которые были исключены при проведении межгрупповых сравнений. Для расчета корреляций с суммарными баллами MoCA и MBI использовались показатели МРТ, для которых были выявлены межгрупповые различия.

Так как в качестве зависимой переменной выступали балльные оценки, часть из которых не были распределены нормально, возникла необходимость использования непараметрических методов анализа. В то же время, т.к. часть анализируемых переменных коррелировала с возрастом, было необходимо учесть его вклад в исследуемые корреляции. В связи с этим был применен непараметрический метод ранговой оценки параметров линейных моделей (rank-based estimation for linear models [31]), вычисленный с помощью функции rfit-пакета R Rfit-версия 0.24.2). Показатель возраста был включен во все модели как дополнительная независимая переменная. В качестве размера эффекта для переменных интереса был рассчитан показатель Cohens’s F^2 по методу, предложенному в [32], величина эффекта интерпретировалась в соответствии с [33]. Уровни значимости регрессионных коэффициентов интереса корректировались на множественные сравнения по количеству анализируемых гипотез по методу FDR (q=0,05) [30] с помощью функции mt.rawp2adjp пакета R multtest 2.52.0. Всего было протестировано 8 гипотез: 2 зависимые переменные (баллы MoCA и MBI-С) и 4 независимые (значимые результаты межгрупповых сравнений).

Результаты

Межгрупповые сравнения

У пациентов с аМКС была обнаружена меньшая толщина серого вещества в левой верхней лобной коре и правом предклинье (рис. 1 на цв. вклейке, табл. 2), а также меньшие объемы гиппокампа и миндалины слева (см. табл. 2).

Рис. 1. Кластеры меньшей толщины коры показаны на инфлированной поверхности полушарий согласно атласу [29] в группе аМКС по сравнению с группой психически здорового контроля.

Показаны все кластеры, различия в которых достигали значимости <0,05; * — красным цветом выделены кластеры, различия в которых прошли коррекцию на множественные сравнения. Уровни значимости (p) нанесены на кластеры в соответствии с цветовой шкалой.

Таблица 2. Результаты межгрупповых сравнений пациентов с аМКС и здоровых испытуемых

Примечание. В таблице представлены все межгрупповые различия, уровень значимости которых составил <0,05, результаты ранжированы по возрастанию уровней значимости; * — толщина коры указана в мм, объемы подкорковых образований — в мм. куб.; ** — уровни значимости, прошедшие коррекцию на множественные сравнения.

Корреляционный анализ

По результатам анализа были обнаружены отрицательные корреляции со средним размером эффекта между суммарным баллом MBI и толщиной серого вещества как в левой верхней лобной извилине (p=0,0025, Cohen’s F²=0,25, рис. 2, а) так и в правом предклинье (p=0,0025, Cohen’s F²=0,18, рис. 2, б). Кроме этого была обнаружена положительная корреляция между объемом левой миндалины и баллами MoCA (p=0,006, Cohen’s F²=0,22, см. рис. 2, б), также со средней величиной эффекта.

Рис. 2. Диаграммы рассеяния во всей группе пациентов с аМКС между баллами MBI и толщиной серого вещества (n=50).

а – в левой верхней лобной коре; б – в правом предклинье; в – между баллами MoCA и объемом левой миндалины.

Корреляций между нейроанатомическими показателями и оценками по шкалам MBI и MoCA в группе контроля выявлено не было.

Обсуждение

Проведенное исследование российской популяции пожилых испытуемых с аМКС выявило снижение объемов левого гиппокампа и миндалины, что согласуется с результатами последних доступных метааналитических исследований [12, 15, 16] и отражает свойственные аМКС атрофические процессы в головном мозге. Помимо результатов метаанализов известно также, что прогностические модели, включающие показатели степени и скорости атрофии гиппокампа, показывают лучшие результаты прогноза конверсии МКС в БА [34, 35].

Кроме этого в настоящей работе мы выявили положительную корреляцию между объемами левой миндалины и общим баллом MoCA в группе аМКС. Миндалина является элементом лимбической системы и вовлечена в обеспечение целого ряда процессов, включая кодирование и извлечение информации из пространственной и эпизодической памяти, а также процессы эмоциональной регуляции и социального познания [36], чем может отчасти объясняться обнаруженная корреляция между более сохранной структурой миндалевидного тела и более сохранным когнитивным статусом пациентов с аМКС. С другой стороны, в настоящем исследовании, как и в ряде работ других авторов [19, 24—26], не были найдены корреляции объемов миндалины с данными по MBI.

В то же время в настоящем исследовании у пациентов с аМКС обнаружено снижение толщины серого вещества в левой верхней лобной извилине и правом предклинье, и, что особенно интересно, оба этих показателя отрицательно коррелировали с общим баллом MBI-C. Считается, что область предклинья выполняет интегрирующую роль в обеспечении целого ряда функций головного мозга, включая кратковременную память, зрительно-пространственное воображение, восприятие «себя» и др. [37]. Структурные изменения этой области неоднократно описаны в литературе по аМКС [38, 39].

Области верхней лобной извилины и медиальной фронтальной коры (именно они попадают в зоны по атласу [29], в котором нами было обнаружено снижение толщины коры) относятся к областям мозга, которые ассоциируются с поддержанием широкого спектра когнитивных (в первую очередь регуляторных), аффективных и моторных функций [40, 41]. Меньшая толщина коры в этой области при БА и аМКС также была описана ранее [42].

Обе указанные области больших полушарий упоминаются в литературе по структурно-анатомическому субстрату ряда поведенческих доменов, включая импульсивность (левая верхняя лобная кора — [43]) и мотивацию (правое предклинье — [44]), однако в контексте поиска ассоциаций их морфометрических характеристик с выраженностью MBI при аМКС подобный анализ проведен только в двух опубликованных к настоящему времени работах [20, 19]. В последней были обнаружены отрицательные корреляции между симптомами апатии и объемами таламуса, а также между мотивационными нарушениями и толщиной левой верхней теменной коры и предклинья. Однако в указанной работе MBI оценивали по опроснику NPI-Q (Neuropsychiatric Inventory Questionnaire) и не проводили межгрупповые сравнения указанных областей между МКС и когнитивно сохранным контролем, что существенно ограничивает возможности интерпретаций полученных результатов. Во втором исследовании корреляций между баллами MBI-C и структурными показателями в группе МКС обнаружено не было, но при анализе корреляций в смешанной группе были обнаружены отрицательные корреляции общего балла MBI-C с толщиной левой дорсолатеральной и правой височной коры, а нарушения мотивации коррелировали с толщиной серого вещества в левой дорсолатеральной, нижней височной и теменной коре, а также в правой медиальной лобной и височной коре и предклинье билатерально. Однако межгрупповых сравнений между МКС и контролем также не проводилось [20].

Следует отметить, что в настоящей работе значимых корреляций с показателями по шкале MBI в группе когнитивно сохранного контроля выявлено не было, впрочем подобные результаты могли быть связаны с относительно малым размером данной выборки (что является ограничением исследования).

Заключение

В целом полученные результаты, демонстрирующие меньшие объемы левой миндалины и гиппокампа у пациентов с аМКС, согласуются с данными подавляющего числа ученых. В то же время меньшая толщина коры в верхней лобной извилине и предклинье являются феноменом, встречающимся в литературе существенно реже, и, вероятно, может отражать топографическую гетерогенность корковых атрофий при аМКС или может рассматриваться в свете ассоциаций между структурой головного мозга и степенью выраженности и фенотипическими характеристиками мягких поведенческих расстройств. Анализ причинно-следственных взимосвязей между ними, несомненно, должен стать предметом дальнейших наших исследований.

Выявленная «мозаика» корреляций измененных структурных МРТ-показателей с нейропсихиатрическими и нейрокогнитивными симптомами отражает комплексный характер соотношения мозгового субстрата когнитивных и поведенческих нарушений при аМКС.

В перспективе исследования, как представляется, следует направить на более дифференцированный поиск нейроанатомических коррелятов отдельных поведенческих доменов как при аМКС, так и у когнитивно сохранных пожилых людей, что позволит углубить представления о механизмах нейродегенеративных расстройств и выявить новые потенциальные биомаркеры высокого риска деменции, а также мишени для терапевтических фармакологических и нефармакологических интервенций.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №24-15-00220, https://rscf</em>.ru/project/24-15-00220/.