Итоги многолетних исследований в области нейробиологии и нейрофармакологии болезни Альцгеймера (БА) свидетельствуют, что успехи в ее изучении так и не привели к достижению столь же значимых результатов в ее лечении или профилактике. Несмотря на усилия мирового научного сообщества в поиске новых терапевтических мишеней и проведении многочисленных доклинических и клинических исследований, в последние 15 лет ни один из изучавшихся препаратов не зарегистрирован в качестве средства для лечения Б.А. Разные противомилоидные стратегии терапии, сулившие еще в недавнем прошлом революционный прорыв в лечении этого катастрофического для пациента и его родных заболевания, так и не вышли на стадию регистрации из-за недоказанного клинического эффекта или из-за плохой переносимости «антиамилоидных» препаратов [1].

До сих пор в терапевтическом арсенале врачей присутствуют только 4 препарата для лечения, зарегистрированных международными регуляторными органами — FDA (Food and Drug Administration, США) и EMA (European Medicines Agency): разные клинические формы 3 ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) и мемантин. В РФ и США для терапии БА также зарегистрированы ИХЭ первого поколения: ипидакрин и такрин соответственно. Все выше упомянутые препараты, несомненно, дают больший или меньший клинический эффект, но преимущественно только симптоматический и ограниченный во времени.

В этих условиях следует согласиться с мнением руководителя ряда национальных программ США по БА Z. Khachaturian [2], что настало время рассмотреть принципиально новые направления в поиске патогенетических механизмов и терапевтических мишеней для лечения этого заболевания. Современная концепция БА как единого заболевания с общим этиопатогенетическим механизмом развития, по-видимому, должна быть пересмотрена. Рубрика «болезнь Альцгеймера» объединяет как редкие семейные формы, обусловленные генетическими аномалиями, преимущественно имеющими отношение к регулированию амилоидогенеза, так и широко распространенные спорадические формы заболевания (в основном с поздним его началом), которые развиваются при комплексном взаимодействии различных патогенетических процессов. Они включают предрасполагающие факторы (факторы риска, главным из которых является сам фактор старения), а также последствия различных патогенетических событий, например нарушения в иммунной системе (врожденные или связанные с хроническими воспалительными процессами), нарушения церебральной гемодинамики и микроциркуляции, липидного и энергетического обмена, митохондриальную дисфункцию и др.

Возможно сама по себе совокупность нескольких предрасполагающих факторов или присоединение какого-либо дополнительного патогенного фактора (например, стрессорная реакция организма на психологическую травму, связанную с потерей эмоционально значимого лица) в этих случаях играют триггерную роль в запуске последовательно или параллельно развивающихся патогенетических процессов, характерных для БА (аномальный амилоидогенез, воспалительная реакция микроглии, нейроиммунные сдвиги, дисбаланс в фосфорилирования тау-протеина и др).

Принимая во внимание такую многофакторную модель нейродегенерации альцгеймеровского типа, необходим и новый подход к концепции превентивной терапии деменции, обусловленной этим нейродегенеративным процессом. Многочисленные клинические исследования, проводившиеся неоднократно с целью поиска средств для предотвращения развития «альцгеймеровской» деменции, оказались неэффективными. Они были направлены на разные терапевтические цели — применялись ИХЭ, антиоксиданты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), кардиотропные препараты, статины, эстрогены, витамины и др., но, к сожалению, ни в одном из исследований не был доказан превентивный эффект [3]. Противомилоидные превентивные стратегии также до сих пор не привели к достоверным результатам, несмотря на масштабы и затратность соответствующих клинических исследований.

В этих условиях представляется целесообразным переход к новым превентивным терапевтическим стратегиям, направленным не столько на отдельные механизмы патологического процесса или его последствия, сколько на усиление эндогенной системы защиты и восстановления мозга с помощью медикаментозных средств с мультимодальной (нейропротективная, нейрометаболическая и нейротрофическая) активностью.

Церетон (холина альфосцерат) может быть отнесен к нейропротективным препаратам с такими свойствами. Это полусинтетический дериват лецитина, который в условиях парентерального или перорального применения проникает через гематоэнцефалический барьер, усиливает церебральный фосфолипидный метаболизм и увеличивает синтез и высвобождение ацетилхолина. Экспериментальные исследования на животных [4] продемонстрировали, что холина альфосцерат способствует улучшению обучения и запоминанию у крыс через механизмы синаптической передачи, а также уменьшает возрастзависимые структурные изменения в их лобной коре и гиппокампе. Кроме того, препарат улучшает фосфолипидный и глицеролипидный синтез, тем самым позитивно влияя на функциональное состояние клеточных мембран [5—9]; оказывает положительное действие на увеличение массы тела рибосом и митохондрий, а также на регуляцию процесса фосфорилирования в нейронах и тем самым на состояние их цитоскелета [10].

К настоящему времени проведен целый ряд клинических испытаний препарата [11] при деменциях позднего возраста, в том числе при Б.А. Дизайны исследований и длительность курсов лечения различались, но результаты всех исследований привели к однозначному выводу о позитивном влиянии препарата на когнитивные и аффективные расстройства у больных с мягкой и умеренной деменцией [12]. Более поздние исследования продемонстрировали, что сочетание холина альфосцерата с ИХЭ ривастигмином приводит к более продолжительному и более выраженному эффекту, нежели курсы каждого из этих препаратов отдельно [13]. Эффективность холина альфосцерата изучалась и в работах отечественных авторов [14—17] при хронической недостаточности мозгового кровообращения, в восстановительном периоде инсульта, при метаболическом синдроме и др.

Основываясь на данных о фармакологическом действии холина альфосцерата и доказательствах его эффективности при лечении когнитивных расстройств как при БА, так и при деменции и когнитивных нарушениях иной этиологии, мы предположили, что этот препарат может стать одним из лекарственных средств широкого нейропротективного действия, которые целесообразно изучать в рамках новых терапевтических стратегий, направленных на предупреждение или замедление развития деменции, обусловленной Б.А. Для этого было необходимо выявить возможное отсроченное действие холина альфосцерата, у которого ранее были обнаружены значимые клинические и биологические эффекты при лечении когнитивных расстройств у лиц из группы риска по БА, т. е. у пожилых пациентов с амнестическим типом синдрома мягкого когнитивного снижения (Amnestic Mild Cognitive Impairment — aMCI), который в значительной части случаев представляет собой додементную (симптоматическую) стадию БА.

Цель настоящего исследования — оценка немедленных и отставленных эффектов 3-месячной курсовой терапии препаратом церетон (холина альфосцерат) в дозе 1200 мг/сут у больных с синдромом aMCI.

В соответствии с целью исследования были определены следующие задачи: 1) оценить эффективность и безопасность курсовой терапии церетоном, в том числе в зависимости от генотипа АроЕ4; 2) выявить наличие отсроченного эффекта через 7—9 мес после завершения курсовой терапии; 3) оценить эффективность проведения двух курсов терапии церетоном в течение года; 4) определить вероятность длительной (в течение года) стабилизации когнитивнго функционирования пациентов с аМСI, получивших лечение церетоном.

Обследовали 50 пожилых пациентов с синдромом aMCI — 40 женщин и 10 мужчин в возрасте от 52 до 82 лет (средний 68,8±9,4 года).

Критерии включения в исследование: женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 50 до 85 лет; оценка по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination — MMSE) более 26 баллов; жалобы на снижение памяти, подтверждаемые информантом (обычно членом семьи) и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций (в тестах на исследование памяти и когнитивных сфер, которые обычно явно нарушаются при БА); признаки когнитивного дефицита, соответствующие 3-й стадии по шкале общего ухудшения состоянии (Global Deterioration Scale — GDS) и оценке 0,5 балла по клинической рейтинговой шкале деменции (Clinical Dementia Rating —CDR); сохранность повседневной активности пациентов, хотя возможно легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной деятельности; оценка по модифицированной шкале Хачински менее 4 баллов; получение письменного информированного согласия от пациента.

Критерии исключения: диагностированная деменция (по критериям DSM-IV, МКБ-10); неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; психические болезни; тяжелая органная патология; злокачественные экстрацеребральные опухоли; психические заболевания; ВИЧ-инфекция; сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; оценка более 17 баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression — HDRS); уровень систолического артериального давления 180 мм рт.ст., диастолического более 95 мм рт.ст.; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В₁₂.

Все пациенты получали курсовую терапию церетоном в капсулах по 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сут), из них 15 пациентов получили 2 курса такой терапии в течение года.

Эффективность терапии оценивалась трижды (0, 45 и 90-й день) по следующим тестам и шкалам: 1) MMSE; 2) ботарее тестов на лобную дисфункцию (Frontal Assessment Battery — FAB: Motor series, Selective attention); 3) звуковым и категориальным ассоциациям по шкале деменции Маттиса (Mattis Dementia Rating Scale — МDRS); 4) тест рисования часов; 5) бостонскому тесту называния (Boston Naming Test — BNT); 6) тесту запоминания 10 слов; 7) отсроченному воспроизведению 10 слов.

Пациенты, пролеченные дважды в течение года, дополнительно были обследованы по той же схеме.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для описания выборочного распределения количественных признаков, отличных от нормального, использовались медиана (Ме) и верхний (Q₁) и нижний квартили (Q₃). Для сопоставления 2 групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа — критерий Вилкоксона для связанных групп.

Настоящее исследование соответствовало Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренному варианту 2000 г. и этическим стандартам локального этического комитета Научного центра психического здоровья, учреждения, в котором была выполнена работа.

Статистически значимое улучшение когнитивного функционирования больных было установлено по всем использовавшимся психометрическим шкалам, кроме FAB и теста рисования часов, которые были исходно представлены максимальными баллами, что свидетельствовало о сохранности соответствующих функций у этого контингента больных (табл. 1).

Медиана оценок по шкале MMSE значимо возросла с 27 до 29 баллов к 45-м суткам лечения и достигла максимального показателя 30 баллов к моменту завершения терапии (рис. 1).

Анализ среднегрупповой динамики показателей на фоне терапии (изменение медианы оценок) по шкале BNT выявил их статистически значимое увеличение по сравнению с исходной оценкой как к 45-м, так и к 90-м суткам лечения (с 50 до 52 и до 54 баллов соответственно) (рис. 1).

По тесту «звуковые ассоциации» было выявлено значимое увеличение показателей к 45-м и 90-м суткам терапии (с 14 до 17 и 19 баллов соответственно). При анализе динамики оценки теста «категориальные ассоциации» также установлено значимое повышение медианы оценок на 45-е и 90-е сутки терапии по сравнению с исходными показателями (рис. 2).

Анализ терапевтической динамики по тесту «воспроизведение 10 слов» выявил статистическое значимое увеличение показателей непосредственного и отсроченного воспроизведения уже к 45-м суткам терапии (на 1 балл). К моменту завершения курса лечения медиана оценки прямого воспроизведения 10 слов незначительно уменьшилась, но ее показатели остались на статистически значимо более высоком уровне по сравнению с оценкой до начала терапии. Показатели отсроченного воспроизведения 10 слов к 90-м суткам лечения улучшились на 2 балла (по сравнению с исходной оценкой) и стали еще более значимыми (рис. 3).

У 28 пациентов, проходивших курс лечения церетоном, был определен генотип АроЕ, который определялся молекулярно-генетическим методом в лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья^​1​᠎. Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови с помощью стандартной методики фенол/хлороформной экстракции. Генотипирование аллелей АроЕ проводилось методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре. Генотип АроЕ (4+) имели 13 пациентов с aMCI, АроЕ (4–) — 15 больных. Пациенты с генотипом АроЕ (4+) оказались несколько старше, чем больные с генотипом АроЕ (4–), медиана возраста была равна 70 [60; 81] и 66 [62; 77] годам соответственно, но различия не были статистически значимыми. До начала терапии пациенты с разными генотипами значимо не отличались по выраженности когнитивных нарушений (табл. 2).

Анализ динамики показателей когнитивного функционирования в процессе терапии церетоном у пациентов с синдромом аMCI, имевших генотип АроЕ4 (–) показал по большинству когнитивных тестов значимое улучшение. В группе АроЕ4 (–) к окончанию курса терапии не изменилась оценка только по шкале FAB. Значимое улучшение показателей по тесту запоминания 10 слов отмечено только на 45-е сутки лечения (табл. 3).

Анализ динамики когнитивных показателей в процессе терапии церетоном у пациентов с синдромом аMCI, имевших генотип АроЕ4 (+), показал, что в этой группе больных значимое улучшение отмечалось только по 4 из 8 тестов, тогда как в группе с АроЕ4 (–) показатели значимо улучшились по 6 тестам. Кроме того, в группе пациентов с генотипом АроЕ4 (+) наблюдалось только незначимое улучшение оценок по тестам запоминания и отсроченного воспроизведения 10 слов, а значимое улучшение суммарной оценки по шкале MMSE выявлялось только на 90-е сутки (табл. 4).

При сравнительном анализе терапевтической динамики когнитивного функционирования у пациентов с синдромом aMCI с разным генотипом АроЕ установлено, что в группе больных, имевших генотип АроЕ4 (–), как на 45-е сутки, так и к моменту окончания лечения улучшение было более выраженным по всем использованным психометрическим тестам по сравнению с группой пациентов, имеющих генотип АроЕ4 (+). При этом значимые различия между группами с разными генотипами отмечались только в тесте запоминания 10 слов к 45-му дню терапии, по остальным же показателям различия между этими группами оказались статистически незначимыми, что может отчасти объясняться малым объемом выборки (рис. 4).

Из 50 больных с синдромом aMCI, участвовавших в исследовании, 15 прошли в течение года повторный курс терапии. Медиана интервала между окончанием 1-го и началом 2-го курса лечения составила 8,5 [7,5; 9] мес, что позволило выяснить, сохраняется ли у этих пациентов терапевтический эффект, достигнутый к окончанию курса лечения.

При сравнении показателей когнитивного функционирования между окончанием 1-го и началом 2-го курса терапии оказалось, что медианы оценок по шести когнитивным тестам ухудшились (табл. 5).

Кроме того, при сравнении показателей когнитивного функционирования к началу 1-го и окончанию 2-го курса терапии церетоном оказалось, что по большинству оценивавшихся когнитивных тестов даже через год после начала лечения наблюдалось статистически значимое улучшение исходных оценок, за исключением показателей по шкале FAB, которая оказалась нерелевантной по отношению к больным с аMCI (табл. 5).

Вместе с тем сравнительный анализ тестовых оценок к окончанию 1-го и 2-го курсов терапии выявил, что в результате проведенного повторного курса лечения церетоном пациенты с синдромом аMCI вновь достигли того же уровня когнитивного функционирования, который отмечался после 1-го курса терапии, что свидетельствовало о целесообразности повторения курсов терапии церетоном (желательно с полугодовым интервалом).

Ни у одного из больных, участвовавших в исследовании, при приеме церетона не наблюдалось нежелательных явлений.

По результатам анализа эффективности лечения церетоном в дозе 1200 мг/сут в течение 90 сут в репрезентативной группе пациентов с синдромом aMCI установлено статистически значимое улучшение показателей когнитивного функционирования, в том числе, по следующим тестам и шкалам: MMSE, BNT, тестам прямого и отсроченного воспроизведения 10 слов и тестам звуковые и категориальные ассоциации.

Проведенный анализ также показал, что пациенты с генотипом АроЕ4 (+) дают менее выраженный ответ на лечение церетоном по сравнению с группой АроЕ4 (-), что было особенно очевидно по результатам выполнения тестов на память (прямое и отсроченное запоминание 10 слов), хотя по большинству применявшихся тестов межгрупповые различия не достигли уровня статистической значимости.

Таким образом, курсовое лечение церетоном, несомненно, позволяет получить высокий терапевтический эффект в отношении когнитивного функционирования у пациентов с синдромом aMCI. Препарат отличается хорошей переносимостью и безопасностью применения. Хотя достигнутый в результате курса терапии терапевтический эффект в течение 7—9 мес заметно убывает, однако уровень когнитивного функционирования пациентов даже после одного курса лечения длительно (более года) остается на стабильном по сравнению с исходным уровне, а по отдельным показателям (в частности по тестам MMSE и рисования часов) даже статистически значимо превышает исходный уровень.

Полученные данные наряду с ранее опубликованными результатами изучения клинических и биологических эффектов холина альфосцерата, в частности касающихся его влияния на метаболизм сфинголипидов [12, 18], свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований этого препарата в рамках проспективных терапевтических программ для определения его терапевтического потенциала в реализации превентивных терапевтических стратегий у пациентов с высоким риском БА, например, у пожилых с синдромом aMCI.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: sigavrilova@yandex.ru