При депрессии наряду с основными аффективными расстройствами могут выявляться нарушения когнитивных функций. При первом большом депрессивном эпизоде скорость психомоторных реакций и память пациентов коррелируют с динамикой их общего состояния [1—3]. Нередко когнитивные нарушения (внимание, исполнительские функции и др.) обнаруживаются до дебюта самой депрессии и могут персистировать между аффективными фазами [3—6]. Основными методами диагностики наличия и выраженности когнитивных расстройств являются психопатологическое и психометрическое тестирование по шкалам [7—9].
По мнению ряда исследователей [5—10], при антидепрессивной терапии влиянию тимолептиков на когнитивные функции больного уделяется недостаточное внимание.
Механизм действия современного антидепрессанта — агониста мелатонинергических рецепторов и антагониста 5-НТ2с-серотониновых рецепторов — агомелатина (вальдоксан) — реализуется ресинхронизацией нарушенных циркадианных ритмов (определяемым по изменению выраженности депрессивной симптоматики в течение суток) и опосредованным синергическим повышением выработки дофамина, норадреналина и нейротрофического фактора головного мозга, что приводит к нивелированию симптомов аффективного расстройства [11—16].
Отечественные и зарубежные исследователи [17—23] установили высокую эффективность и хорошую переносимость агомелатина (вальдоксан) при депрессиях разного генеза. Однако влияние этого препарата на когнитивные функции при депрессии изучено недостаточно.
Цель открытого психофармакотерапевтического исследования, выполненного на кафедре психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии факультета повышения квалификации медицинского института Российского университета дружбы народов, оценка эффективности и переносимости монотерапии вальдоксаном у больных депрессией с выраженными когнитивными нарушениями.
Материал и методы
В исследование были включены 35 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет (средний — 48,9±3,5 года), проходившие обследование и лечение в Московской городской психиатрической больнице № 13 и ее филиалах по поводу депрессии.
Депрессивные состояния у пациентов развивались в рамках депрессивного эпизода легкой (по МКБ-10 F32.0) — 3 наблюдения и средней степени тяжести (F32.1) — 7 больных, расстройств адаптации (F43.2) — 7, рекуррентного депрессивного расстройства умеренной тяжести (F33.1) — 6, циклотимии (F34.0) — 4 и биполярного аффективного расстройства (легкая и умеренная депрессия) (F31.3) — 3 наблюдения, тяжелой депрессии (F31.4) — 5.
Когнитивные нарушения были отмечены в клинической картине астено-апатических в 18 (51,4%) наблюдениях, тревожно-ипохондрических — в 10 (28,6%), ангедонических — в 5 (5,7%) депрессий.
Для верификации диагноза и оценки эффективности терапии были использованы шкалы Гамильтона (HAM-21), общего клинического впечатления (CGI) и госпитальный опросник тревоги и депрессии (HADS).
В исследовании использовались также когнитивные тесты, которые позволяли оценить скорость обработки информации, общую когницию и исполнительские функции (тест Струпа), а также оперативную и отсроченную память (тест Рея на слухоречевое заучивание, RAVLT) [7].
С целью дифференциации и исключения деменции и расстройств недепрессивного генеза использовали краткую шкалу оценки психического статуса — MMSE (не более 27 баллов).
В исследование не были включены больные шизофренией (F20), шизоаффективным расстройством (F25.0), с депрессивным эпизодом с психотическими симптомами (F32.3; F33.3), со смешанным аффективным состоянием (F31.6), с органическими психическими расстройствами (F00—F09), с зависимостью от психоактивных веществ (F10—F19) и расстройствами влечений (F50—F59), а также больные при наличии в статусе суицидальных намерений, суицидального поведения или суицидальных попыток в анамнезе, беременные и кормящие матери.
Агомелатин (вальдоксан) назначали в дозе 25 мг/сут или при недостаточной эффективности меньшей дозы в течение 14 дней — 50 мг/сут. Продолжительность курса лечения составляла 6 нед (42 дня). Плановые визиты проводились каждые 2 нед до назначения терапии и через 2, 4 и 6 нед лечения соответственно.
Пациентами в ремиссии (ремиттеры) считались больные со снижением показателей по HAM-21 до 7 баллов и менее 14 баллов по HADS. В качестве респондеров рассматривались больные с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов.
Полученный материал обрабатывали с помощью программы Statistica («Статсофт», США). Достоверность различий была рассчитана при помощи теста Колмогорова—Смирнова.
Результаты
Эффективная терапевтическая доза препарата составила 25 мг/сут у 27 (77,1%) пациентов, 50 мг/сут начиная со 2-й недели — у 8 (22,9%) пациентов.
Выбывших преждевременно из исследования пациентов не было, что указывает на хорошую переносимость препарата и высокую приверженность терапии.
В ходе исследования были установлены достоверно выраженный антидепрессивный и прокогнитивный эффекты вальдоксана. При этом препарат был равно эффективен при наличии аффекта тоски, тревоги или апатии, т. е. клиническая картина и длительность депрессий не коррелировала с эффективностью агомелатина (вальдоксан).
Наибольшая редукция психопатологической симптоматики регистрировалась у пациентов с единичным депрессивным эпизодом, в том числе в рамках расстройств адаптации, а также при депрессиях средней степени тяжести при рекуррентном и биполярном аффективных расстройствах.
Клинически действие вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, ангедонии, редукцией депрессивного содержательного комплекса. Больные отмечали улучшение настроения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались тревожные и ипохондрические идеи, восстанавливалось душевное равновесие, пациенты были склонны считать, что раньше слишком пессимистично оценивали ситуацию. С 1-й недели терапии редуцировались нарушения сна, нормализовался суточный ритм, постепенно нивелировалась соматовегетативная симптоматика аффективных расстройств.
Начало тимолептического эффекта вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось с первых недель лечения. Статистически значимое (p<0,005) снижение средней суммы баллов по шкале HAM-21 отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 6-й недели терапии (p=0,001) (рис. 1).
Респондерами по установленным в исследовании критериям на момент окончания терапии оказались 26 (74,3%) пациентов, при этом 9 (25,7%) пациентов являлись респондерами уже после 2 нед терапии.
Увеличение числа ремиттеров регистрировалось с 4-й недели терапии — 6 (17,4%) наблюдений. У 18 (51,4%) больных на момент завершения исследования была зафиксирована полная редукция психопатологических расстройств (ремиссия). Положительная динамика отражена на рис. 2, где
Выраженное клиническое действие вальдоксана, установленное по шкалам HAM-21 и HADS, было подтверждено достоверной редукцией исходных показателей по CGI-I и CGI-S. Согласно шкале CGI-I существенное улучшение отмечено у 17 (48,7%) больных, выраженное улучшение — у 13 (37,1%). По шкале CGI-S на момент завершающей оценки исходный средний балл (4,2) снизился до уровня ≤2 у 32 (80%) больных.
Динамика когнитивных функций у пациентов также свидетельствовала о достоверном выраженном положительном эффекте терапии агомелатином (вальдоксан) (рис. 3 и 4).
Установлен благоприятный профиль безопасности препарата. Нежелательные явления на фоне приема вальдоксана отмечались у 3 (8,6%) пациентов в течение первых 2 нед терапии, носили невыраженный характер и не потребовали отмены терапии. Дневная сонливость была в 2 наблюдениях, головная боль и тошнота — по 1. В дальнейшем неблагоприятные побочные эффекты препарата не проявлялись.
Заключение
В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности вальдоксана при терапии депрессий, протекающих с когнитивными нарушениями. Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Статистически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов регистрируется с 14-го дня терапии. Помимо собственно тимолептического действия вальдоксан обеспечивает редукцию ангедонии, тревоги, тоски и апатии, а также способствует нормализации когнитивных функций. При этом эффективность препарата не зависит от длительности депрессии. Вальдоксан обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов.
Таким образом, вальдоксан является эффективным и относительно безопасным препаратом, который может быть рекомендован для лечения депрессий, сопровождающихся когнитивными нарушениями, в терапевтических дозировках курсом не менее 6 нед.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: medvedev_ve@pfur.ru;
orcid: https://orcid.org/0000-0001-8653-596X