Влияние субмаксимальных доз препарата мексидол на процессы оксидантного стресса и воспаления в острейшем периоде ишемического инсульта

Инсульт является важнейшей медико-социальной проблемой как в мире, так и в Российской Федерации (РФ), что обусловлено высокими показателями заболеваемости, смертности и инвалидизации. По данным статистического анализа, ежегодно в России инсульт поражает около 500 тыс. человек, частота заболеваемости — 3 случая на 1000 населения [1]. При том что заболеваемость инсультом оценивается как 400—450 тыс. случаев в год, на долю ишемического инсульта (ИИ) приходится около 80% (320—340 тыс. случаев в год) [2, 3].

Двумя стратегическими направлениями специфической терапии инсульта являются реперфузия, т. е. улучшение кровоснабжения области ишемического повреждения вещества головного мозга за счет восстановления проходимости сосудов и профилактики тромбообразования, и нейропротекция, т. е. поддержание метаболизма ткани мозга и защита ее от структурных повреждений.

Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, которая защищает клетки головного мозга от гибели в результате ишемии — предотвращает, останавливает или замедляет повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [4]. Каждый год в неврологической и общемедицинской литературе публикуется более 200 работ по проблеме терапии инсульта. Только за период с 2001 по 2007 г. представлены результаты около 1000 экспериментальных и более 400 клинических исследований по этой теме [5].

Диагностика острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) базируется прежде всего на методе нейровизуализации с использованием магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии (КТ), а также на клинической верификации диагноза. Однако в последнее десятилетие в научной литературе активно обсуждаются надежные и доступные тесты для диагностики инфаркта головного мозга, определения его этиопатогенетических подтипов, тяжести неврологического дефицита, клинического течения и исхода заболевания. В результате многочисленных исследований выявлены различные механизмы повреждения нервной ткани при ишемии, установлены мишени для терапевтического вмешательства. Практически каждый элемент патофизиологического каскада является точкой приложения того или иного нейропротективного агента, в том числе противовоспалительного и антиоксидантного действия [6—8]. Расширение знаний о метаболических путях, участвующих в запуске патологического процесса, создание диагностических панелей биомаркеров увеличивают количество потенциальных терапевтических мишеней, участвующих в мониторировании лечения. Несмотря на это, по данным современной научной литературы, отмечается низкая диагностическая и прогностическая ценность многих биохимических показателей, поэтому приоритетной задачей клинической лабораторной диагностики является повышение их аналитической достоверности, а также разработка и внедрение в практику новых биохимических маркеров — биологически активных белков, выполняющих специфические функции, характерные для нервной системы. Лабораторные тесты, определяющие в крови биомаркеры мозга, процессов воспаления и оксидантного стресса, могут стать ключевыми компонентами успешной стратегии лечения и, что особенно важно, мониторинга исходов заболевания.

Нейропротективные препараты, обладающие антиоксидантной активностью, включены в Стандарты Минздрава^​1​᠎. Из них наиболее часто назначаются препараты, содержащие этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС): мексидол и др., которые описаны и в Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств^​2​᠎ как препараты для терапии ИИ в остром периоде.

ЭМГПС представляет собой производное янтарной кислоты, которое оказывает антигипоксическое, мембранопротективное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие. В ряде проведенных в РФ открытых исследований [9, 10] на небольших выборках пациентов в первые несколько суток от начала инсульта были продемонстрированы безопасность препарата и положительный эффект в плане уменьшения выраженности двигательного дефицита и восстановления повседневной активности, а также улучшения когнитивных функций. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии в остром периоде ИИ [11] были включены больные с ИИ (51 пациент, поступивший в первые 24 ч от начала заболевания), при применении ЭМГПС (мексидол) в дозе 300 мг/сут внутривенно в течение 14 сут отмечалось значимое уменьшение выраженности неврологического дефицита. Получено достоверное клиническое подтверждение эффективности мексидола в остром периоде ИИ (В.И. Скворцова и соавт., 2006) в каротидной системе атеротромботического или кардиоэмболического патогенетического типа, особенно при раннем (до 6 ч) его назначении.

В рандомизированное двойное слепое мультицентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ИИ (Л.В Стаховская и соавт., 2017) был включен 151 пациент [12]. Больные 1-й группы получали терапию мексидолом по 500 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 дней с последующим приемом по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в сут в течение 8 нед. Пациенты 2-й группы получали плацебо по аналогичной схеме. Продолжительность участия в исследовании составила от 67 до 71 сут. В группе пациентов, получавших мексидол, отмечалось достоверно более выраженное по сравнению с плацебо улучшение жизнедеятельности, измеренное по модифицированной шкале Рэнкина. На момент окончания терапии неврологический дефицит был достоверно ниже в группе терапии мексидолом при тестировании по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) по сравнению с плацебо. Положительное воздействие терапии мексидолом также отмечено у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. Терапия мексидолом способствовала достоверному улучшению качества жизни, уже начиная со 2-го визита. Подавляющее большинство пациентов в группе терапии мексидолом отмечали, что у них не возникает никаких проблем с передвижением, самообслуживанием, выполнением повседневных дел, не испытывали боли и дискомфорта, тревоги и депрессии. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом в группе терапии мексидолом качество жизни было также достоверно выше к моменту окончания терапии. Таким образом, в исследовании доказана безопасность длительной последовательной терапии мексидолом у пациентов с ИИ в остром и раннем восстановительном периодах. Результаты исследования свидетельствуют, что мексидол в режиме последовательной терапии обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности.

Цель работы — проследить динамику биохимических маркеров воспаления и повреждения ткани головного мозга в острейшем периоде ИИ на фоне использования субмаксимальных доз препарата мексидол.

В обследование включены 60 пациентов в возрасте 47—79 лет, поступивших в стационар в «терапевтическом окне» (до 6 ч от начала заболевания) с верифицированным инфарктом головного мозга со степенью тяжести по шкале оценки ранних КТ-изменений при инсульте головного мозга (Alberta Stroke Program Early CT Score — ASPECTS) 7—9 баллов. Пациенты были разделены на две равные группы: больные основной группы (n=30) получали субмаксимальные дозы мексидола — 1500 мг/сут, по 750 мг препарата, разведенного в 250,0 мл физиологического раствора, 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 6 сут, больным контрольной группы (n=30) была назначена стандартная терапия. В клиническое обследование входила оценка неврологического статуса по шкале инсульта NIHSS. В исследование включали пациентов с 4—15 баллами по шкале NIHSS [13], что соответствовало легкой и средней степени тяжести инсульта на момент поступления. Степень тяжести и динамику астенического синдрома оценивали по шкале субъективной оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory 20 — MFI-20), которая продемонстрировала надежность и валидность в многочисленных исследованиях у пациентов с астеническими состояниями различной этиологии [14—16]. Обследование больных проводилось при поступлении и в динамике на 3, 5 и 7-е сутки.

В настоящей работе были использованы следующие лабораторные методы:

1) клинический анализ крови;

2) биомаркеры:

— нейроспецифический биомаркер повреждения ткани центральной нервной системы — мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide — BNP), который применяется для диагностики кардиоэмболического подтипа инфаркта мозга;

— биомаркеры воспаления — С-реактивный белок (С-reactive protein — CRP) и интерлейкин-6 (IL-6), которые участвуют в острой фазе воспалительного ответа, играют важную роль в диагностике и верификации риска инсульта;

— ассоциированный с беременностью протеин плазмы-А (pregnancy-associated plasma protein A — РAPP-A), который продуцируется клетками атеросклеротической бляшки, особенно нестабильной, и разрушает все виды белков внеклеточного матрикса [17—21];

— гемостатический биомаркер фибриноген, обеспечивающий необратимую агрегацию тромбоцитов и формирование стабильного тромбоцитарного тромба [22—26].

Всем пациентам биомаркеры определяли в течение 60 мин от момента поступления в стационар (до лечения) и на 7-е сутки (после лечения). Методы лучевой диагностики включали КТ, МРТ с использованием режимов Т1± и Т2±диффузионно-взвешенных изображений и оценку степени тяжести по шкале ASPECTS в интервале от 7 до 9 баллов.

При поступлении в обследованных группах прослеживалась обратная зависимость показателей BNP и PAPP-A от показателей шкалы ASPECTS. Кроме того, как в основной, так и в контрольной группах отмечалось значительное увеличение показателя BNP у пациентов при кардиоэмболическом подтипе ОНМК (у 8 в основной и у 5 в контрольной) в первые часы от момента начала заболевания. В обеих группах среднее значение показателей CRP, IL-6 и уровень фибриногена на фоне лечения изменялись незначительно, поскольку для обследования отбирали пациентов с легкой и средней степенью тяжести инсульта по ASPECTS (7—9 баллов). Достоверную значимость в динамике показали изменения биомаркеров воспаления BNP и PAPP-A. В основной группе показатель BNP после лечения снизился в среднем в 2,58 раза, в контрольной группе — в 2,01 раза. Биомаркер PAPP-A в основной группе в среднем уменьшился на 16,43 мЕд/мл, в контрольной группе — на 9,61 мЕд/мл (см. таблицу).

Таким образом, по результатам настоящего исследования можно сделать следующие выводы:

1. Исследование биодинамики маркеров оксидантного стресса и воспаления в острейшем периоде ИИ свидетельствует о положительном влиянии субмаксимальных доз препарата мексидол на процессы оксидантного стресса и воспаления в острейшем периоде ишемии головного мозга.

2. Уменьшение оксидантного стресса помогает повысить эффективность профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий, снижая степень тяжести неврологического дефицита, повышая физическую активность пациентов.

3. Учитывая, что на активацию поврежденной антиоксидантной системы организма требуется в среднем 3 мес [21], рекомендуемый срок медикаментозной антиоксидантной поддержки целесообразно определить в вышеуказанном диапазоне.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: godunova.a.r@mail.ru