Фармакологическая нейропротекция при внутримозговых кровоизлияниях у пациентов с мультифокальным атеросклерозом

Авторы:
  • Н. С. Тихонов
    ГБОУЗ КО «Кемеровский областной клинический кардиодиспансер им. акад. Л.С. Барбараша», Кемерово, Россия
  • Г. П. Плотников
    ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
  • В. В. Краснов
    ГБОУЗ КО «Кемеровский областной клинический кардиодиспансер им. акад. Л.С. Барбараша», Кемерово, Россия
  • Е. В. Григорьев
    ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
  • Д. Л. Шукевич
    ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12): 19-24
Просмотрено: 1308 Скачано: 75

Фармакологическая нейропротекция предполагает применение препаратов, предотвращающих и/или замедляющих окислительные/молекулярные повреждающие ишемические факторы [1]. В настоящее время к препаратам, потенциально эффективным в остром периоде ишемического повреждения головного мозга, чаще всего относят метаболические антиоксиданты и нейропептиды [2]. Из первых наиболее часто применяется цитофлавин, суммирующий активацию сукцинатдегидрогеназы, энергетическую функцию янтарной кислоты, стимуляцию клеточного дыхания никотинамидом [3, 4]. Вторым перспективным препаратом считается целлекс. Его действие в остром периоде ишемии обусловлено торможением возбуждающих аминокислот (аспартат и глутамат), что приводит к уменьшению повреждения в зоне пенумбры за счет снижения проапоптических факторов и активации аутофагии [5—8]. Ряд авторов [9, 10], получивших положительные результаты в экспериментах, в дальнейшем не показали доказательной эффективности нейропротекторов в клинической практике.

Цель исследования — оценка эффективности фармакологической нейропротекции белково-пептидными и метаболическими препаратами в комплексной интенсивной терапии при внутримозговых кровоизлияниях у пациентов с мультифокальным атеросклерозом.

Материал и методы

В одноцентровое проспективное наблюдательное исследование были включены 28 последовательно поступавших в клинику пациентов-мужчин, подвергнутых хирургическому лечению внутримозговых гематом. Критерии включения: мужской пол, наличие письменного информированного согласия, подписанного ближайшими родственниками (из-за крайней тяжести состояния пациента); диагноз «внутримозговая гематома» (геморрагический инсульт или разрыв аневризмы внутримозговых артерий в соответствии с критериями МКБ-10), подтвержденный данными компьютерной томографии (КТ) головного мозга; наличие мультифокального атеросклероза, подтвержденного данными объективных исследований (коронарография, дуплексное сканирование); госпитализация и оперативное лечение (дренирование гематомы, клипирование аневризм) в течение первых 24 ч после события.

Критерии исключения: женский пол; уровень сознания ниже 5 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ); наличие у пациента заболеваний или состояний, указанных в противопоказаниях к назначению препаратов; хроническая печеночная или почечная недостаточность; предшествующая нейротропная метаболическая терапия в срок до 14 сут перед госпитализацией; летальный исход в течение 7 сут наблюдения в палате реанимации.

Все пациенты находились на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в режиме нормовентиляции (FiO2 40% при индексе оксигенации не менее 280) с контролем etСО2 (38—40 мм рт.ст.). Стандартизованная базовая интенсивная терапия включала коррекцию системной гемодинамики, достижение нормоволемии (при корригированной анемии 80<Hb<130 г/л) инфузией 20—30 мл/кг/сут сбалансированных ионных растворов, поддержание нормотермии (36—37,2 °С), седацию (1-е сутки тиопентал, в дальнейшем пропофол) методом титрования эффекта для достижения уровня 55—60 по BIS (обеспечивает синхронизацию с ИВЛ без релаксантов), комбинированную парентерально/зондовую нутритивную поддержку (25—30 ккал/кг/сут).

Пациенты случайным образом были разделены на две группы по характеру применяемой фармакопротекции: 16 пациентов (основная группа) дополнительно к базовой терапии получали целлекс (АО «Фарм-Синтез», Россия) 0,2 мг 1 раз в сутки подкожно, 12 больных (группа сравнения) — цитофлавин («Полисан», Россия) 10 мл ежедневно с 1-х суток послеоперационного периода внутривенно капельно в течение 10 сут. Группы были сопоставимы по основным клинико-антропометрическим данным (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-антропометрические характеристики пациентов обеих групп
Оценка выраженности неврологического дефицита при неврологической паузе в седации проводилась по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) на 1, 3 и 7-е сутки наблюдения. Мониторинг включал: общеклинические лабораторные данные, в том числе газовый состав венозной и артериальной крови; определение показателей центральной гемодинамики (монитор ISM4113K, «Nihon Kohden», Япония) с расчетом доставки/потребления кислорода (DO2/VO2); уровень внутричерепного давления (монитор «Spiegelberg», Германия; полный объем мониторирования исследуемых показателей был обеспечен у 19 (67,9%) пациентов, что было обусловлено отсутствием возможности или необходимости установки датчиков внутричерепного давления); непрерывные показатели линейной скорости кровотока (ЛСК) (аппарат для транскраниальной допплерографии Ангиодин Универсал, «БИОСС», Россия); оценку тяжести состояния больных по шкале оценки органной недостаточности в динамике (Sequential Organ Failure Assessment — SOFA); биохимические прогностические маркеры: повреждения головного мозга — белок S-100-β (S100, нг/л), антиоксидантной активности — супероксиддисмутазу (СОД, Ед/гр/Hb), глутатионпероксидазу (ГП, Ед/гр/Hb) в системном кровотоке и яремной вене со стороны поражения. Оценивались летальность в группах, длительность пребывания в реанимационной палате и госпитальный койко-день для выживших пациентов.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний.

Для статистического анализа использовали программу Statistica 10. Данные представили в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]), если не указано другое. Для меж- и внутригруппового сравнения использовали непараметрические методы (Манна—Уитни, Вилкоксона). Статистически значимыми различия считали при уровне р<0,05.

Результаты

При поступлении в отделение реанимации состояние пациентов обеих групп оценивалось как крайне тяжелое, с высоким риском летального исхода. На фоне проводимой комплексной интенсивной терапии к 7-м суткам наблюдения состояние стабилизировалось без достоверных различий на этапах исследования при межгрупповом сравнении (табл. 2).

Таблица 2. Оценка тяжести состояния пациентов обеих групп по шкале SOFA в динамике, баллы Примечание. p1/3, p1/7, pисх/7 — при внутригрупповом сравнении на этапах исследования.

Показатели центральной гемодинамики характеризовались гипердинамическим типом, переходящим к нормальному с 3-х суток терапии, и значимо не отличались в обеих группах. Общее периферическое сосудистое сопротивление нормализовалось пропорционально снижению потребности в вазопрессорной и/или инотропной поддержке (табл. 3).

Таблица 3. Сердечный выброс, частота сердечных сокращений и общее периферическое сопротивление сосудов у пациентов обеих групп в динамике (M±σ)

Исходная внутричерепная гипертензия в обеих группах стремилась к субнормальным показателям к 3—5-м послеоперационным суткам, без достоверного отличия по темпу снижения на этапах исследования (рис. 1).

Рис. 1. Внутричерепное давление в группах пациентов на этапах исследования. Здесь и на рис. 2: ГС — группа сравнения; ОГ — основная группа.

В то же время явления вазоспазма были быстрее купированы в группе сравнения (3 сут против 7 сут в основной группе). Так, при исходно высокой ЛСК по средней мозговой артерии в обеих группах (267 [243; 330] см/с в группе сравнения и 273 [240; 332] см/с в основной группе) на 3-и сутки в группе больных, получавших цитофлавин, были отмечены практически нормальные значения — 174 [152; 189] см/с по сравнению с больными, леченными целлексом — 205 [182; 219] см/с (p=0,033) (рис. 2).

Рис. 2. ЛСК на средней мозговой артерии у обследованных пациентов обеих групп на этапах исследования. * — p<0,05.

Поскольку белок S-100-β, присутствующий в системном кровотоке, указывает на повреждение гематоэнцефалического барьера, то его уровень может служить маркером степени церебрального поражения. При внутригрупповом сравнении в обеих группах логично исходно высокие и сопоставимые показатели S100 достоверно снижались в течение 7 сут наблюдения, при этом в основной группе уже к 3-м суткам снижение достигало значимых величин, а к 7-м — референсных значений (<105 нг/л). При межгрупповом сравнении основная группа продемонстрировала меньшую степень церебрального повреждения уже с первых суток начала лечения и оставалась такой на всем протяжении исследования (табл. 4).

Таблица 4. Уровень белка S-100-β у пациентов обеих групп в динамике, нг/л Примечание. Здесь и в табл. 5—7: p1/3, p1/7, p3/7, pисх/7 — при внутригрупповом сравнении на этапах исследования; p — при межгрупповом сравнении на этапах исследования.

При определении показателей антиоксидантной активности в системном кровотоке у 5 пациентов (3 в основной группе и 2 в группе сравнения) на 3-и сутки было выявлено увеличение исходных значений: по значениям СОД в среднем с 2,4 до 9,6 Ед/гр/Hb, по значениям ГП в среднем с 93,3 до 246,5 Ед/гр/Hb. Повышение концентрации этих ферментов совпадало по времени с развитием острых коронарных событий (инфаркт миокарда, тромбоз стента) у больных, что было расценено как реакция на повреждение миокарда. Данные показатели были исключены из анализа и в дальнейшем оценивались только показатели крови из яремной вены со стороны поражения. Значения СОД значимо повышались с 1-х суток и оставались повышенными в течение всего наблюдения только в группе сравнения. При межгрупповом сравнении значимое различие с основной группой наблюдалось на 3-и сутки терапии, хотя и в этой группе антиоксидантная активность была стабильно умеренно повышенной (табл. 5).

Таблица 5. Уровень СОД у пациентов обеих групп в динамике, Ед/г/Hb

Более значимая динамика была отмечена по показателям ГП — в обеих группах уверенный рост значений был выявлен с начала лечения, но при межгрупповом сравнении в группе цитофлавина активность была достоверно выше (табл. 6).

Таблица 6. Уровень Г.П. у пациентов обследуемых групп в динамике, Ед/г/Hb

Полученные лабораторные данные подтверждаются и клиническими результатами — достоверным уменьшением значений по NIHSS в основной группе к 3-м суткам, в группе сравнения к 7-м суткам (p=0,03 и p=0,025 соответственно). При межгрупповом сравнении в основной группе продемонстрирован больший регресс неврологического дефицита (табл. 7).

Таблица 7. Динамика неврологических нарушений у обследуемых пациентов по шкале NIHSS, баллы

Летальность, причинами которой в большинстве случаев были поздние гнойно-септические осложнения с полиорганной недостаточностью, в обеих группах была сопоставима: 5 (31,25%) случаев в основной группе и 4 (33,3%) — в группе сравнения. Для выживших пациентов также была сопоставима длительность пребывания в отделении реанимации: 14,3 [8,1; 15,7] и 14,7 [8,2; 16,2] сут соответственно, госпитальный период незначимо короче был в основной группе, чем в группе сравнения (27,5 [17,9; 34,6] и 25,7 [18,3; 32,1] сут соответственно; p=0,0475).

Обсуждение

Критические состояния с очаговыми или генерализованными нарушениями мозговых функций у пациентов с мультифокальным атеросклерозом отягощаются нарушениями механизма обеспечения потребностей головного мозга в кислороде и его адекватной перфузии, что наиболее ярко проявляется при поражении брахиоцефальных и внутримозговых артерий [11]. Отдельной проблемой остается лечение неврологических осложнений у этой категории больных после оперативных вмешательств [12, 13]. В целом категорию пациентов с мультифокальным атеросклерозом отличает многофакторность этиологии неврологических осложнений, а острые нарушения мозгового кровообращения продолжают превалировать в структуре всех цереброваскулярных расстройств [14].

В дополнение к стандартным методам лечения в последние годы существенное место занимает применение антиоксидантных и нейропептидных препаратов [4]. За счет улучшения тканевого дыхания и повышения эргономичности клеток цитофлавин неоднократно демонстрировал улучшение показателей мозгового кровообращения, проявившихся снижением госпитальной летальности, более быстрой активацией сознания, уменьшением выраженности неврологической симптоматики [15—17]. Цитофлавин в комплексе интенсивной терапии в остром периоде не вызывал гемодинамических реакций у пациентов с нестабильной гемодинамикой и обеспечивал большую нейродинамику за счет стимуляции процессов синаптогенеза, восстановления сигналов аутофагии, улучшения тканевой иммунорегуляции с торможением иммуногенной цитотоксичности макрофагов [15—18], поэтому пациенты с рутинным применением этого препарата были приняты за группу сравнения.

В настоящем исследовании при стандартном течении послеоперационного периода клинико-биохимические показатели отражали более быстрое восстановление неврологического статуса после операции на внутримозговых артериях с использованием препарата целлекс, что подтверждалось как динамикой оценки неврологического статуса по NIHSS (р=0,033), так и значимо низкими значениями нейроспецифического маркера повреждения мозга — белка S-100-β (к 3-м суткам; p<0,01). Это особенно важно, так как к этому сроку в других работах [1, 6] отмечался пик развития когнитивного дефицита. Аналогичный результат был получен и другими авторами [19] при применении целлекса у больных после острого нарушения мозгового кровообращения.

Таким образом, нейропротективный эффект целлекса позволяет начинать активные реабилитационные мероприятия на более раннем этапе постоперационного периода.

Существовавшие определенные опасения в плане гемодинамической нестабильности или геморрагических осложнений у пациентов с мультифокальным атеросклерозом не подтвердились — примененные нейропротекторы обеспечивали стабильный гемодинамический профиль и не влияли на частоту геморрагических осложнений.

Проведенное исследование показало целесообразность добавления в стандартизованную схему интенсивной терапии после хирургического лечения внутримозговых гематом у пациентов с мультифокальным атеросклерозом как антиоксидантных, так и нейропептидных фармакологических нейропротекторов с позиции церебральной гемодинамики, ограничения церебрального повреждения и регресса неврологической симптоматики. Однако наиболее перспективным представляется изучение комплексной нейропротекции, включающей применение не только фармаконейропротекторов, но и искусственной терапевтической гипотермии, селективной химической ангиопластики.

Исследование проводилось в рамках поискового научного исследования «Защита головного мозга при реконструктивных операциях по поводу мультифокального атеросклероза». Спонсорская поддержка фирмами-производителями не оказывалась.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: georgpp@mail.ru

Список литературы:

  1. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology. 2008;55(3):363-369. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2007.12.007
  2. Камчатнов П.Р. Основные принципы ведения больного, перенесшего инсульт. Фарматека. 2012;9:43-46.
  3. Романова Г.А., Шакова Ф.М., Барсков И.В., Стельмашук Е.В., Петров Т.В., Соколов М.А. Функциональные и морфологические повреждения при фокальной ишемии префронтальной коры головного мозга крыс; коррекция с помощью препарата целлекс. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(5):34-39.
  4. Liao L, Pilotte J, Xu T, Wong CC, Edelman GM, Vanderklish P, Yates JR 3rd. BDNF induces widespread changes in synaptic protein content and up-regulates components of the translation machinery: an analysis using high-throughput proteomics. J Proteome Res. 2007;6(3):1059-1071.
  5. Сайко Ю.В., Маркина Л.Д. Цитохимия апоптоза в очаге гипервозбудимости при экспериментальной эпилепсии. Фундаментальные исследования. 2012;5(2):342-345.
  6. Arai K, Lok J, Guo S, Hayakawa K, Xing C, Lo EH. Cellular mechanisms of neurovascular damage and repair after stroke. J Child Neurol. 2011;26(9):1193-1198. https://doi.org/10.1177/0883073811408610
  7. Del Zoppo GJ. The neurovascular unit in the setting of stroke. J Intern Med. 2010;267(2):156-171. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2009.02199.x
  8. Kushner EJ, MacEneaney OJ, Weil BR, Greiner JJ, Stauffer BL, DeSouza CA. Aging is associated with a proapoptotic endothelial progenitor cell phenotype. J Vasc Res. 2011;48(5):408-414. https://doi.org/10.1159/000324837
  9. Medina RJ, O’Neill CL, Sweeney M, Guduric-Fuchs J, Gardiner TA, Simpson DA, Stitt AW. Molecular analysis of endothelial progenitor cell (EPC) subtypes reveals two distinct cell populations with different identities. BMC Med Genomics. 2010;3:18. https://doi.org/10.1186/1755-8794-3-18
  10. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., Сергеев Д.В., Максимова М.Ю. Нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Острые нарушения мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015;1(1):41-50.
  11. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, Khatri P, McMullan PW Jr, Qureshi AI, Rosenfield K, Scott PA, Summers DR, Wang DZ, Wintermark M, Yonas H; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association. American Stroke Association. Stroke. 2013;44:870-947. https://doi.org/10.1161/STR.0b013e318284056a
  12. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007;107(8):1-10.
  13. Tanaka H, Katura T. Classification of change detection and change blindness from near-infrared spectroscopy signals. J Biomed Opt. 2011;16(8): 087001. PMID: 21895328. https://doi.org/10.1117/1.3606494
  14. Ghanayem NS, Mitchell ME, Tweddell JS, Hoffman GM. Monitoring the brain before, during and after cardiac surgery to improve longterm neurodevelopmental outcomes. Cardiol Young. 2006;16(3):103-109. PMID: 17378048. https://doi.org/10.1017/S1047951106000837
  15. Послеоперационная когнитивная дисфункция и принципы церебропротекции в современной анестезиологии. Учебное пособие для врачей. Под ред. Овезова А.М. М.: Тактик-Студио; 2015.
  16. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А., Скоромец А.А., Парфенов В.А., Клочева Е.Г., Шоломов И.И., Кухцевич И.И., Золкорняев И.Г., Белоногов М.А. Эффективность нейрометаболического протектора Цитофлавина при инфарктах мозга. Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. 2005;1:13-19.
  17. Шабанов П.Д. Цитофлавин в лечении астенических состояний. СПб.: ВМедА; 2012.
  18. Zarubina IV, Lukk MV, Shabanov PD. Antihypoxic and antioxidant effects of exogenous succinic acid and aminothiol succinate-containing antihypoxants. Bull Exp Biol Med. 2012;153(3):336-339. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1709-5
  19. Пизова Н.В., Соколов М.А., Измайлов И.А. Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения: результаты российского многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(5):22-26.