Фармакологическая нейропротекция предполагает применение препаратов, предотвращающих и/или замедляющих окислительные/молекулярные повреждающие ишемические факторы [1]. В настоящее время к препаратам, потенциально эффективным в остром периоде ишемического повреждения головного мозга, чаще всего относят метаболические антиоксиданты и нейропептиды [2]. Из первых наиболее часто применяется цитофлавин, суммирующий активацию сукцинатдегидрогеназы, энергетическую функцию янтарной кислоты, стимуляцию клеточного дыхания никотинамидом [3, 4]. Вторым перспективным препаратом считается целлекс. Его действие в остром периоде ишемии обусловлено торможением возбуждающих аминокислот (аспартат и глутамат), что приводит к уменьшению повреждения в зоне пенумбры за счет снижения проапоптических факторов и активации аутофагии [5—8]. Ряд авторов [9, 10], получивших положительные результаты в экспериментах, в дальнейшем не показали доказательной эффективности нейропротекторов в клинической практике.

Цель исследования — оценка эффективности фармакологической нейропротекции белково-пептидными и метаболическими препаратами в комплексной интенсивной терапии при внутримозговых кровоизлияниях у пациентов с мультифокальным атеросклерозом.

В одноцентровое проспективное наблюдательное исследование были включены 28 последовательно поступавших в клинику пациентов-мужчин, подвергнутых хирургическому лечению внутримозговых гематом. Критерии включения: мужской пол, наличие письменного информированного согласия, подписанного ближайшими родственниками (из-за крайней тяжести состояния пациента); диагноз «внутримозговая гематома» (геморрагический инсульт или разрыв аневризмы внутримозговых артерий в соответствии с критериями МКБ-10), подтвержденный данными компьютерной томографии (КТ) головного мозга; наличие мультифокального атеросклероза, подтвержденного данными объективных исследований (коронарография, дуплексное сканирование); госпитализация и оперативное лечение (дренирование гематомы, клипирование аневризм) в течение первых 24 ч после события.

Критерии исключения: женский пол; уровень сознания ниже 5 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ); наличие у пациента заболеваний или состояний, указанных в противопоказаниях к назначению препаратов; хроническая печеночная или почечная недостаточность; предшествующая нейротропная метаболическая терапия в срок до 14 сут перед госпитализацией; летальный исход в течение 7 сут наблюдения в палате реанимации.

Все пациенты находились на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в режиме нормовентиляции (FiO₂ 40% при индексе оксигенации не менее 280) с контролем etСО₂ (38—40 мм рт.ст.). Стандартизованная базовая интенсивная терапия включала коррекцию системной гемодинамики, достижение нормоволемии (при корригированной анемии 80

Пациенты случайным образом были разделены на две группы по характеру применяемой фармакопротекции: 16 пациентов (основная группа) дополнительно к базовой терапии получали целлекс (АО «Фарм-Синтез», Россия) 0,2 мг 1 раз в сутки подкожно, 12 больных (группа сравнения) — цитофлавин («Полисан», Россия) 10 мл ежедневно с 1-х суток послеоперационного периода внутривенно капельно в течение 10 сут. Группы были сопоставимы по основным клинико-антропометрическим данным (табл. 1).

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний.

Для статистического анализа использовали программу Statistica 10. Данные представили в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q₂₅; Q₇₅]), если не указано другое. Для меж- и внутригруппового сравнения использовали непараметрические методы (Манна—Уитни, Вилкоксона). Статистически значимыми различия считали при уровне р<0,05.

При поступлении в отделение реанимации состояние пациентов обеих групп оценивалось как крайне тяжелое, с высоким риском летального исхода. На фоне проводимой комплексной интенсивной терапии к 7-м суткам наблюдения состояние стабилизировалось без достоверных различий на этапах исследования при межгрупповом сравнении (табл. 2).

Показатели центральной гемодинамики характеризовались гипердинамическим типом, переходящим к нормальному с 3-х суток терапии, и значимо не отличались в обеих группах. Общее периферическое сосудистое сопротивление нормализовалось пропорционально снижению потребности в вазопрессорной и/или инотропной поддержке (табл. 3).

Исходная внутричерепная гипертензия в обеих группах стремилась к субнормальным показателям к 3—5-м послеоперационным суткам, без достоверного отличия по темпу снижения на этапах исследования (рис. 1).

В то же время явления вазоспазма были быстрее купированы в группе сравнения (3 сут против 7 сут в основной группе). Так, при исходно высокой ЛСК по средней мозговой артерии в обеих группах (267 [243; 330] см/с в группе сравнения и 273 [240; 332] см/с в основной группе) на 3-и сутки в группе больных, получавших цитофлавин, были отмечены практически нормальные значения — 174 [152; 189] см/с по сравнению с больными, леченными целлексом — 205 [182; 219] см/с (p=0,033) (рис. 2).

Поскольку белок S-100-β, присутствующий в системном кровотоке, указывает на повреждение гематоэнцефалического барьера, то его уровень может служить маркером степени церебрального поражения. При внутригрупповом сравнении в обеих группах логично исходно высокие и сопоставимые показатели S100 достоверно снижались в течение 7 сут наблюдения, при этом в основной группе уже к 3-м суткам снижение достигало значимых величин, а к 7-м — референсных значений (<105 нг/л). При межгрупповом сравнении основная группа продемонстрировала меньшую степень церебрального повреждения уже с первых суток начала лечения и оставалась такой на всем протяжении исследования (табл. 4).

При определении показателей антиоксидантной активности в системном кровотоке у 5 пациентов (3 в основной группе и 2 в группе сравнения) на 3-и сутки было выявлено увеличение исходных значений: по значениям СОД в среднем с 2,4 до 9,6 Ед/гр/Hb, по значениям ГП в среднем с 93,3 до 246,5 Ед/гр/Hb. Повышение концентрации этих ферментов совпадало по времени с развитием острых коронарных событий (инфаркт миокарда, тромбоз стента) у больных, что было расценено как реакция на повреждение миокарда. Данные показатели были исключены из анализа и в дальнейшем оценивались только показатели крови из яремной вены со стороны поражения. Значения СОД значимо повышались с 1-х суток и оставались повышенными в течение всего наблюдения только в группе сравнения. При межгрупповом сравнении значимое различие с основной группой наблюдалось на 3-и сутки терапии, хотя и в этой группе антиоксидантная активность была стабильно умеренно повышенной (табл. 5).

Более значимая динамика была отмечена по показателям ГП — в обеих группах уверенный рост значений был выявлен с начала лечения, но при межгрупповом сравнении в группе цитофлавина активность была достоверно выше (табл. 6).

Полученные лабораторные данные подтверждаются и клиническими результатами — достоверным уменьшением значений по NIHSS в основной группе к 3-м суткам, в группе сравнения к 7-м суткам (p=0,03 и p=0,025 соответственно). При межгрупповом сравнении в основной группе продемонстрирован больший регресс неврологического дефицита (табл. 7).

Летальность, причинами которой в большинстве случаев были поздние гнойно-септические осложнения с полиорганной недостаточностью, в обеих группах была сопоставима: 5 (31,25%) случаев в основной группе и 4 (33,3%) — в группе сравнения. Для выживших пациентов также была сопоставима длительность пребывания в отделении реанимации: 14,3 [8,1; 15,7] и 14,7 [8,2; 16,2] сут соответственно, госпитальный период незначимо короче был в основной группе, чем в группе сравнения (27,5 [17,9; 34,6] и 25,7 [18,3; 32,1] сут соответственно; p=0,0475).

Критические состояния с очаговыми или генерализованными нарушениями мозговых функций у пациентов с мультифокальным атеросклерозом отягощаются нарушениями механизма обеспечения потребностей головного мозга в кислороде и его адекватной перфузии, что наиболее ярко проявляется при поражении брахиоцефальных и внутримозговых артерий [11]. Отдельной проблемой остается лечение неврологических осложнений у этой категории больных после оперативных вмешательств [12, 13]. В целом категорию пациентов с мультифокальным атеросклерозом отличает многофакторность этиологии неврологических осложнений, а острые нарушения мозгового кровообращения продолжают превалировать в структуре всех цереброваскулярных расстройств [14].

В дополнение к стандартным методам лечения в последние годы существенное место занимает применение антиоксидантных и нейропептидных препаратов [4]. За счет улучшения тканевого дыхания и повышения эргономичности клеток цитофлавин неоднократно демонстрировал улучшение показателей мозгового кровообращения, проявившихся снижением госпитальной летальности, более быстрой активацией сознания, уменьшением выраженности неврологической симптоматики [15—17]. Цитофлавин в комплексе интенсивной терапии в остром периоде не вызывал гемодинамических реакций у пациентов с нестабильной гемодинамикой и обеспечивал большую нейродинамику за счет стимуляции процессов синаптогенеза, восстановления сигналов аутофагии, улучшения тканевой иммунорегуляции с торможением иммуногенной цитотоксичности макрофагов [15—18], поэтому пациенты с рутинным применением этого препарата были приняты за группу сравнения.

В настоящем исследовании при стандартном течении послеоперационного периода клинико-биохимические показатели отражали более быстрое восстановление неврологического статуса после операции на внутримозговых артериях с использованием препарата целлекс, что подтверждалось как динамикой оценки неврологического статуса по NIHSS (р=0,033), так и значимо низкими значениями нейроспецифического маркера повреждения мозга — белка S-100-β (к 3-м суткам; p<0,01). Это особенно важно, так как к этому сроку в других работах [1, 6] отмечался пик развития когнитивного дефицита. Аналогичный результат был получен и другими авторами [19] при применении целлекса у больных после острого нарушения мозгового кровообращения.

Таким образом, нейропротективный эффект целлекса позволяет начинать активные реабилитационные мероприятия на более раннем этапе постоперационного периода.

Существовавшие определенные опасения в плане гемодинамической нестабильности или геморрагических осложнений у пациентов с мультифокальным атеросклерозом не подтвердились — примененные нейропротекторы обеспечивали стабильный гемодинамический профиль и не влияли на частоту геморрагических осложнений.

Проведенное исследование показало целесообразность добавления в стандартизованную схему интенсивной терапии после хирургического лечения внутримозговых гематом у пациентов с мультифокальным атеросклерозом как антиоксидантных, так и нейропептидных фармакологических нейропротекторов с позиции церебральной гемодинамики, ограничения церебрального повреждения и регресса неврологической симптоматики. Однако наиболее перспективным представляется изучение комплексной нейропротекции, включающей применение не только фармаконейропротекторов, но и искусственной терапевтической гипотермии, селективной химической ангиопластики.

Исследование проводилось в рамках поискового научного исследования «Защита головного мозга при реконструктивных операциях по поводу мультифокального атеросклероза». Спонсорская поддержка фирмами-производителями не оказывалась.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: georgpp@mail.ru