По данным Всемирной организации здравоохранения, травматические повреждения головного мозга (ТПГМ) и нейроинфекции являются основными причинами развития эпилепсии в любом возрасте. Хорошо известно, что в остром периоде травмы головного мозга (ГМ) в пределах первых 24 ч может сформироваться его пароксизмальная биоэлектрическая активность, а у 80% пациентов с проникающей черепно-мозговой травмой могут развиться эпилептические приступы, которые обычно завершаются после 48-часового периода [1]. ТПГМ служат важной причиной появления судорожных приступов с формированием эпилепсии в последующем или усугублением имеющихся приступов, что характерно для молодых людей.
На материале послевоенных эпидемиологических исследований, проведенных во Вьетнаме и Хорватии, было показано, что спустя 10—15 лет после перенесенного ТПГМ у 50% пациентов с краниальным ранением развивается эпилепсия [2, 3]. Посттравматические эпилептические приступы могут проявляться широким спектром простых или сложных приступов, включая генерализованные и вторично-генерализованные приступы; реже наблюдается эпилептический статус [4].
Приступы, связанные с ТПГМ, классифицируются как немедленные (в момент травмы или в течение нескольких минут), ранние (в течение первых 7 дней) и поздние (через 1 нед после травмы) [5]. Частота ранних приступов после ТПГМ составляет 1—4% [5, 6], они чаще проявляются генерализованными судорожными приступами, что не обязательно связано с последующим развитием эпилепсии [7]. Ранние приступы, развивающиеся более чем через 1 ч после травмы, сопряжены с повышенным риском развития посттравматической эпилепсии. Эти приступы, определяемые механизмами ТПГМ, приводят к развитию симптоматической эпилепсии, что может быть обусловлено повреждением стволовых структур, кровеносных сосудов, образованием гематомы [8]. Частота ранних судорожных приступов (в течение первых 7 сут) составляет 2—9% и во многом зависит от тяжести ТПГМ. Ранние приступы чаще носят генерализованный характер; поздние приступы имеют более разнообразный характер [9].
Период до развития первого судорожного приступа после ТПГМ может составлять несколько лет [5]. Примерно у 80% пациентов с посттравматической эпилепсией первый приступ возникает в течение первых 12 мес после перенесенной травмы, более чем в 90% случаев эпилептические приступы появляются до конца второго года после травмы. Следует отметить, что риск развития эпилептических приступов может увеличиваться даже через 10 лет после перенесенного ТПГМ [10]. Ранние приступы являются наиболее важным фактором риска развития поздних приступов и формирования эпилепсии. Частота появления поздних приступов у больных с ранними приступами составляет от 25 до 75% [11, 12].
Другими факторами риска формирования эпилептических приступов могут быть открытое или проникающее повреждение ГМ, очаговые поражения (гематома, контузионный очаг) или неврологические нарушения, в том числе длительное коматозное состояние [13, 14].
Следует признать, что точные механизмы эпилептогенеза, приводящие к поздним эпилептическим приступам, в настоящее время не определены и находятся в стадии изучения. Кроме того, существуют сложности в понимании формирования вторичного эпилептогенеза, хотя наличие первоначального эпилептогенного фокуса способствует появлению вторичной генерализованной эпилепсии, что создает возможность формирования независимого эпилептогенного очага с вовлечением гиппокампа; особенно часто это наблюдается у детей [15].
Показатели электроэнцефалограммы (ЭЭГ), к сожалению, малоинформативны для оценки риска развития посттравматической эпилепсии, так как у многих пациентов с посттравматической эпилепсией в раннем посттравматическом периоде регистрируется нормальная нативная ЭЭГ [13, 15]. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ более ценны для прогнозирования риска возникновения посттравматических эпилептических приступов [16].
Лечение больных с ранними эпилептическими приступами является обязательным, поскольку они могут привести к вторичному повреждению ГМ в результате метаболического стресса, повышения внутричерепного давления и избыточного высвобождения нейротрансмиттеров. Однако, по данным ряда клинических исследований, достоверного влияния приема противоэпилептических препаратов (ПЭП) на смертность, заболеваемость или развитие поздней эпилепсии не отмечено [17]. Данные результаты были получены на основе рандомизированных и квазирандомизированных исследований с использованием в монотерапии фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и вальпроевой кислоты [18—20]. Назначение глюкокортикоидов также не дало достоверных результатов в предотвращении развития приступов после ТПГМ [21]. У детей использование ПЭП значительно снижало частоту приступов, что в целом вело к увеличению общей выживаемости пациентов [22, 23]. В связи с этим у детей леветирацетам является наиболее безопасным и эффективным препаратом [24].
Стоит отметить, что субклинические приступы широко распространены, и все большее число педиатрических центров используют суточное мониторирование ЭЭГ у детей с тяжелым ТПГМ [25]. Поздние посттравматические эпилептические приступы (более 1 нед после травмы) могут возникать у 7—12% пациентов с ТПГМ. У пациентов с ТПГМ эпилепсия развивается в 2 раза чаще, чем у лиц без такового [26]. Несмотря на возможности лекарственной терапии, включая назначение новых ПЭП, посттравматическая эпилепсия по-прежнему плохо поддается контролю. Раннее назначение ПЭП резко снижает частоту ранних посттравматических приступов, что в полной мере не может быть отнесено к хронической эпилепсии [27].
Понимание механизмов развития посттравматической эпилепсии и формирования очагов эпилептогенеза может помочь в разработке новых профилактических подходов. Частично изолированный неокортекс — хорошо зарекомендовавшая себя модель эпилептогенеза, вызванного ТПГМ [28, 29]. Эта модель воспроизводит основные черты посттравматической эпилепсии у человека. Любое ТПГМ следует расценивать как индуктор эпилептогенеза, который можно рассматривать как непрерывный процесс, происходящий между начальной ирритацией коры ГМ и началом поздней эпилепсии. Клиническим проявлением эпилепсии являются неспровоцированные приступы, обусловленные пароксизмальной активностью нейронов и ее высокой синхронизацией.
Существуют два основных фактора, которые могут вовлечь травму неокортекса в формирование эпилептогенеза: реорганизация корковой сети, которая носит вторичный характер по отношению к деафферентации, и повышение собственной возбудимости нейронов [30]. После повреждения аксонов большинства нейронов неокортекса, которые становятся неактивными, развивается реактивный глиоз. При этом эффективность интракортикального паттерна связей и синаптических взаимодействий реконструируется, что приводит к патологическому возбуждению и распространению биоэлектрической активности внутри неокортекса, приводящего к генерации пароксизмальных разрядов. Результаты исследований на экспериментальных моделях указывают на внутрикортикальное происхождение некоторых конкретных видов приступов, развивающихся во время фазы медленного сна, которые характеризуются наличием спайк-волн или формированием полиспайковых комплексов с частотой 1,5—3 Гц, накладывающихся на эпизоды быстродействующих паттернов ЭЭГ в частоте 7—16 Гц.
Эти паттерны непрерывно формируются в кортикальных структурах, проявляясь медленноволновой активностью. Подобные изменения могут быть обнаружены в обширных зонах коры. Так называемые немые периоды биоэлектрической активности, наблюдающиеся в фазу медленного сна, являются ключевыми факторами, способствующими повышению возбудимости коры ГМ и началу эпилептического разряда, что связанно со структурными изменениями, обусловленными травмой неокортекса.
Изучение V слоя коры ГМ позволило выявить интенсивное прорастание аксонов, увеличение синаптической плотности точек соприкосновения и уменьшение соматических клеток [31]. Эти данные показывают, что увеличение нейрональных связей возможно при ТПГМ. После деафферентации увеличивается толщина серого вещества коры, но меняется нормальная архитектоника корковых слоев. Это связано с уменьшением плотности как возбуждающих, так и тормозных нейронов, однако количество тормозных нейронов уменьшается в большей степени, чем возбуждающих.
Возможны следующие этапы эпилептогенеза, приводящие к развитию посттравматической эпилепсии. При ТПГМ повреждаются множественные клеточные элементы в коре ГМ, что приводит к раннему «выключению», а в последующем — к активации астроцитов. Реактивные глиальные клетки удаляют поврежденные нейроны и способствуют прорастанию аксонов с формированием новых синапсов между оставшимися нейронами. При уменьшении числа активных нейронов генерирующая способность неокортекса нарушается, и корковая сеть тратит больше времени на процессы «затухания», которые запускают гомеостатические механизмы, направленные на восстановление возбудимости травмированных нейронов коры.
Механизмы повышения возбудимости клеток обусловлены увеличением числа межнейронных связей, что сопровождается увеличением амплитуды электрического постсинаптического потенциала. Наличие уравновешивающего процесса, позволяющего снизить высокую возбудимость коры с увеличением частоты снижения синаптической передачи, вероятно, является эффективным методом контроля ранней стадии эпилептогенеза. Однако к началу 6-й недели после деафферентации прекращение синаптической передачи становится более выраженным и не отличается от исходного состояния, тогда как ранние электроэнцефалографические паттерны эпилептической активности приобретают генерализованный характер, что проявляется эпилептическими приступами у экспериментальных животных. Участие гомеостатической пластичности в посттравматическом эпилептогенезе, вероятно, позволит разработать новые экспериментальные модели для изучения возможности предотвращения данных гомеостатических изменений. Таким образом, применение электрической стимуляции во время отдельных фаз пароксизмальных колебаний спонтанной биоэлектрической активности мозга может быть эффективным методом в предотвращении гомеостатической пластичности. Однако основная проблема такого подхода заключается в том, что электрическая стимуляция низкой интенсивности может вызвать обратное действие, т. е. возбуждение нейронов. В целях предупреждения данной реакции возможно применение непрерывной или периодической низкоинтенсивной стимуляции по всему массиву электродов.
В то же время фармакологические препараты могут быть использованы для предотвращения гиперполяризации (восстановление внутриклеточного тока ионов калия) либо для увеличения деполяризующих воздействий, способных модулировать уровень спонтанной активности. Возможно, одним из способов уменьшения гиперполяризации является элиминация нейромодуляторов, блокирующих калиевые насосы. В отличие от прямых ингибиторов эти препараты не приводят к развитию пароксизмальной активности, но на местном уровне могут повышать спонтанную активность, защищая гомеостатическую пластичность от дезорганизации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: karpov25@rambler.ru