Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, являющееся одной из самых частых причин деменции в пожилом и старческом возрасте. Ядро клинической картины составляют прогрессирующее снижение когнитивных функций, в первую очередь памяти, а также развитие поведенческих расстройств. Отличительными патоморфологическими признаками БА являются сенильные бляшки и нейрофибриллярные включения.

Нейрофибриллярные включения представляют собой плотные скопления гиперфосфорилированного тау-протеина, компонента цитоплазмы нейрона [1—3]. Сенильные бляшки — это внеклеточные скопления пептидов, содержащих 40—42 аминокислотных остатка, так называемого β-амилоида. Помимо образования нейрофибриллярных включений и сенильных бляшек, в мозге выявляется значительное уменьшение числа нейронов [4—6] и синапсов [7]. Для Б.А. также характерно развитие патологических изменений преимущественно в холинергических нейронах гиппокампа. Имеются данные о разрушении проводящих путей, связывающих различные зоны коры, что приводит к выпадению соответствующих функций [8].

К настоящему времени получено достаточно данных о роли наследственных факторов в развитии БА не только при семейных, но и спорадических случаях заболевания. Так, создана единая международная база данных, куда после тщательной проверки заносятся данные о генах, ассоциированных с БА. В базе имеются 350 генов, являющихся генами БА или ассоциированных с ней, и более 12 хромосом, заявленных как возможные носители генов БА [9].

Выделяют БА с ранним началом (семейная форма с дебютом до 60 лет) и сенильный вариант. Хотя при обеих формах в ткани мозга развиваются одинаковые патоморфологические изменения, они характеризуются различными генотипами. БА с ранним началом наследуется по классическим менделевским законам (аутосомно-доминантно) и связана с тремя мутациями — в генах белка—предшественника амилоида, пресенилина-1 и -2. В настоящее время описано более 160 их мутаций. На 21-й хромосоме находится ген, кодирующий белок — предшественник амилоида; на 1-й и 14-й — гены, кодирующие патологические белки пресенилин-2 и -1 соответственно. Мутация гена пресенилина-1 приводит к нарушению расщепления белка — предшественника амилоида γ-секретазой и повышенному образованию β-амилоида 42. Описана новая мутация гена пресенилина-2, приводящая к развитию семейной формы БА с паркинсонизмом. Авторы одной из работ [9] проследили три поколения семьи (всего 12 родственников), члены которой являются носителями этой мутации. Были выделены различия клинического фенотипа заболевания. У 4 членов семьи имелась БА, еще 4 — удовлетворяли критериям БА, у 3 была диагностирована деменция с тельцами Леви, у 1 развился тяжелый психоз.

Наследование сенильного варианта БА имеет более сложный паттерн. Единственным доказанным генетическим фактором риска ее развития является полиморфизм гена, расположенного на 19-й хромосоме и кодирующего аполипопротеин Е (APOE — белок, участвующий в транспорте липидов и имеющий важное значение в биосинтезе клеточных мембран). Существуют три изоформы APOE (APOE 2, APOE 3, APOE 4), наиболее распространена во всех популяциях аллель APOE 3. Носители аллеля APOE 4 имеют повышенный риск развития сенильной формы БА, при гетерозиготном варианте аллеля риск повышается в 3 раза, при гомозиготном имеется практически 100% риск развития БА к 80-летнему возрасту [8, 9]. Получены данные, что ответ или его отсутствие на терапию антихолинэстеразными препаратами при БА также зависят от характера генетической мутации (например, пациенты, являющиеся гомозиготами по APOE 4/4, плохо отвечают на специфическое лечение).

Для реализации генетической предрасположенности и запуска патологического процесса необходимо воздействие внешних факторов. Старение само по себе является наиболее значимым фактором риска. Среди других факторов называют гипоксию мозга при хронической ишемии, метаболические нарушения, тем более, что нейроны гиппокампа наиболее уязвимы к гипоксическому повреждению. Кроме того, в анамнезе у пациентов с БА часто отмечаются повторные черепно-мозговые травмы, инфаркт миокарда, гипотиреоз, депрессия или воздействие электромагнитных полей. В качестве фактора риска рассматривается низкий уровень витамина В12 и фолатов в сыворотке крови. Кроме того, риск возникновения заболевания повышается с увеличением возраста матери к моменту рождения ребенка [10]. Фактором риска является низкий уровень образования: считается, что у лиц с более высоким его уровнем дебют БА задерживается примерно на 5 лет, и, таким образом, риск в соответствующей возрастной группе снижается почти на 50% [11]. Протективная роль образования может быть обусловлена разными причинами. С одной стороны, у лиц, активно занимающихся умственным трудом, можно предположить наличие большего нейронального и синаптического резерва (более высокая плотность синаптических терминалей), что в определенной мере препятствует развитию клинических проявлений заболевания и его прогрессированию. С другой стороны, высокий уровень образования, как правило, подразумевает и более высокий социальный статус, лучшие условия жизни, что в силу ряда причин может уменьшать риск возникновения заболевания [6, 10].

Большое значение в патогенезе БА придается церебральному амилоидозу, являющемуся результатом аномалии метаболизма белка — предшественника амилоида (накопление белка в результате повышенного синтеза или дефекта усвоения нейронами [12—14]). Амилоид может присутствовать в головном мозге в растворимом виде и в виде нерастворимых фибриллярных структур. Растворимый амилоид обнаруживают в головном мозге пожилых людей и в норме, в этом случае речь идет о так называемом диффузном амилоидозе, который, видимо, не имеет патогенного влияния [15].

Ряд факторов способен активировать аминопептидазы, которые превращают растворимый амилоид в фибриллярные структуры. Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов в виде сенильных бляшек. Нейроны, находящиеся рядом с сенильными бляшками, как правило, подвержены дегенеративным изменениям. Возможно, это вызвано тем, что фибриллярный амилоид запускает воспалительную реакцию микроглии и астроцитов, которые выделяют цитокины и активируют систему комплемента. Данные факторы, несомненно, обладают нейротоксичностью. Нейротоксическое действие, вероятно, оказывают и патологические изоформы APOE, обладающие сродством к фибриллярному амилоиду и в повышенных концентрациях содержащиеся в сенильных бляшках [10, 15].

Большое значение в патогенезе БА придается нейротрансмиттерным нарушениям, в первую очередь ацетилхолинергическому дефициту. До сих пор непонятно, почему ацетилхолинергическая система страдает при БА наиболее рано. По некоторым данным [16], это связано с тем, что фермент ацетилхолинэстераза обладает большим сродством к амилоиду.

Наибольшие дегенеративные изменения отмечаются в нейронах гиппокампа, несмотря на то что сенильные бляшки локализованы в разных отделах головного мозга. Возможно, это связано с тем, что нейроны гиппокампа характеризуются интенсивным митохондриальным метаболизмом и весьма чувствительны к эксайтотоксическому воздействию амилоида или тканевых медиаторов воспаления. При данном заболевании выявлены дегенеративные изменения, сопровождающиеся гибелью нейронов в базальном ядре Мейнерта, которое является источником обширных холинергических проекций на кору головного мозга.

БА встречается чаще у женщин, чем у мужчин, особенно в возрасте старше 75 лет [17], что может быть обусловлено большей продолжительностью жизни женщин [9]. Заболевание начинается незаметно в среднем или пожилом возрасте, крайне редко до 45 лет, хотя имеются описания дебюта заболевания и в возрасте до 30 лет (обычно они связаны с мутацией гена пресенилина-1).

Первыми проявлениями БА могут быть забывчивость, снижение работоспособности, сужение круга интересов, лабильность настроения, тревожность, мнительность, иногда расторможенность. Больной с трудом подбирает слова, чтобы выразить мысль, делает неверные умозаключения. Первоначально в большей мере страдает кратковременная память, а отдаленные события больной помнит лучше, однако вскоре и эти функции нарушаются. В тяжелых случаях больные забывают свои биографические данные и не помнят, кем являются близкие и они сами [18, 19]. При нейропсихологическом обследовании выявляются нарушения как воспроизведения (особенно отсроченное), так и узнавания предъявленного ранее материала, что отражает дефект запоминания, хранения и извлечения информации. Способность к запоминанию не улучшается опосредующими приемами, в частности семантическим кодированием [20]. На ранних стадиях заболевания нарушения памяти могут быть относительно изолированными, однако при прогрессировании дегенеративного процесса когнитивный дефект, как правило, генерализуется. По мере вовлечения конвекситальных областей височных отделов присоединяются нарушения речи, обычно по типу акустико-мнестической афазии. На выраженной стадии возникают эхо-, палилалия или мутизм [21].

В результате нарушения связей между височной и теменной долями и холинергической денервации теменной коры нарушаются зрительно-пространственные функции, счет. Больные испытывают трудности в копировании рисунков (вначале сложные, затем элементарные). Из-за нарушений ориентации сначала в малознакомой, а затем и знакомой местности не могут отыскать дорогу домой. Из-за нарушений счета теряются многие бытовые навыки, в частности способность вести финансовые дела. Нарушается ориентация во времени, появляются трудности при выполнении повседневных бытовых действий (апраксия). С прогрессированием болезни утрачивается способность выполнять не только сложные действия (пользование бытовыми приборами, одевание), но и элементарные — движение рук или рта (апраксия позы) [19—21]. Более чем у ½ пациентов развиваются нарушения сна, больные нередко сонливы днем и бодрствуют ночью. В вечернее и ночное время могут возникать делириозные расстройства (синдром захода солнца) [8].

На поздних стадиях присоединяются аффективные и поведенческие расстройства в виде неустойчивости настроения, раздражительности, гневливости, неадекватного сексуального поведения, эпизодов психомоторного возбуждения, сменяющихся апатией. Утрачиваются ранее сохранные социальные и гигиенические навыки, появляются неопрятность, прожорливость, попытки нанести себе повреждение, психотические расстройства. Характерно развитие галлюцинаций (чаще зрительные, слуховые, реже обонятельные), у 1/3 больных наблюдаются бредовые расстройства (бред ревности, ущерба, преследования). Почти у ½ пациентов могут развиваться психозы.

Изменения личности и поведения, как правило, не коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений и представляют собой как бы отдельный самостоятельный синдром, в большей степени связанный с дисфункцией лобной коры, чем височно-теменной [17]. При наличии выраженных когнитивных и аффективных нарушений значительные очаговые неврологические расстройства до наступления финальной стадии обычно не наблюдаются. Для Б.А. нехарактерно наличие первичных двигательных и сенсорных расстройств, но могут отмечаться стереотипии и двигательные персеверации. В конечной стадии развиваются положительные хватательный и хоботковый рефлексы, миоклонии (у 5—10% больных), эпилептические приступы (у 10—20%), редко пирамидная недостаточность (симметричное оживление сухожильных рефлексов, симптом Бабинского), недержание мочи. У ¼ пациентов отмечаются экстрапирамидные нарушения: гипокинезия и мышечная ригидность, значительно реже — паркинсонические нарушения ходьбы. В отличие от болезни Паркинсона для этих пациентов нехарактерно наличие тремора. Сам по себе факт появления при БА экстрапирамидных нарушений является прогностически неблагоприятным признаком, поскольку обычно и когнитивные нарушения у этой группы больных носят более грубый характер, а заболевание быстро прогрессирует [10, 19].

Диагноз БА устанавливается преимущественно клинически. Определение в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) специфических маркеров нейродегенеративного процесса может служить важным подтверждением клинического диагноза: БА характеризуется уменьшением концентрации фрагментов амилоидного белка (α-β-42) и одновременным увеличением тау-протеина. Этот признак приобретает особенно важное диагностическое значение в додементных стадиях болезни, когда клиническая диагностика не может быть вполне надежной в силу умеренной выраженности нарушений.

Обязательным при подозрении на БА является проведение МРТ головного мозга. Его цель — исключение других поражений головного мозга с клинической картиной деменции и получение дополнительного позитивного подтверждения диагноза. Характерным (но не патогномоничным) нейровизуализационным признаком БА является атрофия гиппокампа, выявляемая на коронарных срезах. Диффузная церебральная атрофия менее значима для диагностики, однако выявляемый при повторных КТ или МРТ высокий темп атрофического процесса также считается дополнительным подтверждением диагноза. Методами функциональной нейровизуализации (ПЭТ, однофотонная эмиссионная КТ) выявляется снижение метаболизма и кровотока в медиобазальных отделах лобных, глубинных и задних отделах височных и теменных долях головного мозга.

Диагностические критерии БА NINCDS-ADRDA [22] используют следующие категории диагноза: возможная, вероятная и достоверная БА.

Возможная БА: 1) деменция, наличие которой установлено на основании клинического исследования и подтверждено с помощью соответствующих тестов (например, краткая шкала оценки психического статуса); 2) отсутствие иных заболеваний, способных вызывать деменцию, которые, однако, маловероятны как основная причина деменции в данном случае; 3) клиническое течение, отличающееся от такового при типичной БА; или наличие заболеваний, способных вызвать когнитивные нарушения, которые, однако, маловероятны как основная причина деменции в данном случае; или изолированное грубое прогрессирующее нарушение когнитивных функций без очевидной причины.

Вероятная БА: 1) деменция, наличие которой установлено на основании клинического исследования и подтверждено с помощью соответствующих тестов (например, краткая шкала оценки психического статуса); 2) нарушение не менее двух когнитивных функций; 3) прогрессирующее течение; 4) отсутствие нарушений сознания; 5) начало в возрасте от 40 до 90 лет; 6) отсутствие иных заболеваний, которые могут обусловить деменцию.

В пользу диагноза вероятной БА свидетельствует наличие специфических когнитивных нарушений (афазия, агнозия, апраксия); нарушение повседневной активности; семейный анамнез по БА; соответствующие результаты лабораторных и инструментальных исследований (отсутствие изменений в ЦСЖ, нормальная ЭЭГ, атрофия головного мозга на КТ/МРТ).

Диагноз БА маловероятен, если а) начало заболевания острое; б) присутствует очаговая неврологическая симптоматика; в) на ранних стадиях развиваются судорожные приступы или нарушения походки.

Достоверная БА: 1) клинические критерии вероятной БА; 2) гистопатологическое подтверждение БА.

БА находится на 4-м месте среди причин смерти у пожилых (после сердечной патологии, онкологических заболеваний и инсульта). Средняя продолжительность жизни больных составляет 8—10 лет от момента появления первых симптомов и 4—5 лет от установления диагноза, однако этот показатель очень вариабелен [23]. На терминальной стадии вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

Основным направлением лечения БА остается симптоматическая терапия, а главной задачей — улучшение качества жизни и как можно более длительное поддержание бытовой независимости пациента. На современном этапе эти задачи решают всего четыре препарата с хорошей доказательной базой — ривастигмин, галантамин, донепезил, являющиеся ингибиторами холинэстеразы (ИХЭ), и модулятор NMDA-рецепторов глутамата — мемантин [20, 24]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации неврологов (EFNS, 2010) [25, 26], основанным на результатах плацебо-контролируемых исследований, препаратами выбора в лечении легкой и умеренной деменции являются ИХЭ, тогда как мемантин более целесообразно использовать на стадиях умеренной и тяжелой деменции.

По мере прогрессирования заболевания и нарастания холинергического дефицита происходит утяжеление клинических проявлений, что требует увеличения доз ИХЭ в поздних стадиях БА. В то же время применение высоких доз препаратов сопряжено с увеличением побочных эффектов, прежде всего желудочно-кишечных. Эта проблема частично решается использованием трансдермальных систем (ТТС) с ИХЭ (ТТС с ривастигмином) либо комбинацией ИХЭ с мемантином. Целесообразность такой комбинации подтверждена в ряде клинических исследований [27—30], которые позволили продемонстрировать не только снижение общего числа и выраженности побочных эффектов, но и повышение эффективности терапии.

При возникновении психотических нарушений у пациентов с БА может возникнуть вопрос о назначении нейролептиков. Использовать эти лекарственные средства у пожилых следует с осторожностью, учитывая возможность возникновения экстрапирамидных нарушений. При умеренной степени возбуждения и агрессии показана адекватная немедикаментозная коррекция и только при ее неэффективности прибегают к назначению небольших доз тразодона или карбамазепина. Лишь в случаях выраженного возбуждения может быть показано назначение минимальных доз атипичных нейролептиков. При наличии соответствующих показаний возможно назначение антидепрессантов, при этом предпочтительнее использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, прежде всего сертралин и циталопрам, эффективность которых сопоставима с таковой у рисполепта [31, 32]. Препараты этой группы в отличие от бензодиазепинов и трициклических антидепрессантов не усугубляют холинергический дефицит у данной категории больных, хотя на фоне их приема могут усиливаться психотические нарушения, возбуждение.

Немедикаментозные методы включают социальную и психологическую поддержку, уход за пациентами. Очень важна работа с родственниками пациентов, которым необходимо разъяснить, что наиболее верная тактика поведения — так называемое правило трех «П»: повторение, покой, переключение. Необходимо понимать, что спорить с больными бессмысленно, нет смысла повышать голос, доказывая свою точку зрения, необходимо быть готовыми к многократному повторению инструкций, ответов на вопросы, переключению внимания больного на что-то эмоционально насыщенное, новое [33]. По возможности больных надо стимулировать к посильной бытовой и социальной активности, избегать преждевременной и длительной госпитализации. Нахождение в кругу семьи, привычной обстановке благоприятно сказывается на эмоциональном состоянии больного.

Несмотря на значимые успехи, к сожалению, не все задачи лечения на данный момент решены. Одно из основных перспективных направлений — разработка патогенетических методов лечения, а именно поиск препаратов, тормозящих отложение нерастворимого амилоида или блокирующих ферменты, участвующие в его образовании [34].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: lir0806@gmail.com