Терапия препаратами кавинтон для инфузий и кавинтон комфорте в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта

Сосудистые заболевания головного мозга до настоящего времени остаются значимой медико-социальной проблемой во всем мире в связи с высоким уровнем смертности и инвалидизации [1, 2]. Первичная заболеваемость инсультом в разных странах колеблется от 76 до 119 на 100 тыс. населения и составляет 15 млн случаев в год. Почти 6 млн больных в год умирают, еще 5 млн становятся инвалидами.

Инсульты — ведущая причина потери трудоспособности после деменции, вторая по значимости причина смерти населения в возрасте старше 60 лет и пятая — в возрасте от 15 до 59 лет [3]. Актуальность проблемы обостряется прогрессирующим увеличением заболеваемости лиц трудоспособного возраста [4, 5]. Таким образом, поиск методов лечения, имеющих патогенетическую направленность и позволяющих уменьшить медицинское и социальное бремя инсульта, является одним из приоритетных направлений современной ангионеврологии.

Известно, что около 85% инсультов носит ишемический характер (инфаркт головного мозга) и связаны с уменьшением или прекращением притока артериальной крови к головному мозгу. Исходя из этого, основной целью при лечении ишемического инсульта (ИИ) является восстановление перфузии тканей в зоне ишемии для уменьшения размеров инфаркта за счет поддержания кровотока [6]. Однако применение метода внутривенного введения rt-PA с целью реканализации и восстановления кровотока в ишемизированном участке головного мозга из-за узкого временного окна и риска геморрагических осложнений возможно только для очень небольшого (4%) числа пациентов с инсультом. С учетом этого в настоящее время исследователи, занимающиеся проблемой инсульта, разрабатывают нейропротективные стратегии, защищающие мозг от ишемического повреждения и прогрессирования его в инфаркт [7].

Ишемический каскад имеет различные точки, в которых его ингибирование может предотвратить гибель нейронов, а также повысить эффективность перфузии, достигнутой с помощью тромболитических и эндоваскулярных стратегий. Возможными патофизиологическими этапами, на которые могут воздействовать нейропротекторы в условиях анаэробного гликолиза, являются ионный дисбаланс, оксидативный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление и апоптоз [6]. Кроме того, воздействие на этапы патологического каскада, наряду с прямым нейропротективным эффектом, обеспечивает формирование условий для опосредованной защиты ткани головного мозга от ишемического повреждения. Одним из них является поддержание определенного уровня перфузии путем снижения вязкости крови, которая зависит от агрегации и деформируемости эритроцитов, составляющих 99% всех клеток крови, вязкости плазмы и других физиологических факторов. Исследования [8] показали, что при прохождении крови через дистальную часть окклюзированного сосудистого сегмента ее вязкость становится критическим фактором для определения статуса перфузии тканей. С учетом того, что ишемическое повреждение головного мозга является следствием взаимодействия сложных патофизиологических процессов, очевидным становится преимущество препаратов, обладающих плейотропным эффектом и воздействующих на несколько этапов ишемического каскада, применение которых приводит к улучшению неврологического исхода у пациентов с инфарктом головного мозга.

Один из широко применяемых в настоящее время препаратов для лечения инсульта — кавинтон («Гедеон Рихтер», Венгрия), действующим веществом которого является винпоцетин, производное алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинок малый. Многочисленные фундаментальные исследования, проведенные в условиях ишемии, выявили нейропротективный эффект винпоцетина, реализуемый через различные механизмы. Показано, что винпоцетин регулирует проницаемость катионных каналов, снижая внутриклеточное содержание ионов Na⁺ и Ca⁺⁺, ответственных за индуцированную ишемией эксцитотоксичность [9, 10]; ингибирует фосфодиэстеразу цГМФ с последующим увеличением уровня цГМФ в сосудистом эндотелии и в мембранах эритроцитов, что способствует вазодилатации, повышению деформируемости эритроцитов и снижению вязкости крови; активирует периферические бензодиазепиновые рецепторы, участвующие в нейропротекции; модулирует активность митохондриальной поры, что предотвращает нарушение метаболизма в этих органеллах, гиперпродукцию активных форм кислорода и развитие оксидативного стресса [9]; оказывает противовоспалительное действие за счет уменьшения выделения воспалительных цитокинов и хемокинов из эндотелиальных клеток, гладких мышечных клеток сосудов, макрофагов и микроглии путем ингибирования сигнального пути NF-κB [11]; способствует понижению агрегации тромбоцитов, а также росту величины простациклин-тромбоксанового соотношения, что приводит к увеличению защитного атромбогенного потенциала сосудистой стенки, в частности его антиагрегационного звена [12]; повышает доступность глюкозы, регулирует глиальную реактивность [10]; индуцирует нейропластические процессы, в том числе за счет стимуляции экспрессии BDNF [13].

Кроме того, установлено, что профилактическое применение винпоцетина сопровождается кратковременными изменениями, сходными с таковыми при ишемии, например повышением проницаемости катионных каналов. Исследователи рассматривают данный эффект винпоцетина как аналог ишемического прекондиционирования — мощнейшей формы эндогенной защиты тканей от ишемии [10].

Вышеописанные фармакологические, биохимические и молекулярные механизмы обусловливают клиническую эффективность препарата кваинтон при различных формах цереброваскулярной патологии, подтвержденную в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях. Так, установлена эффективность винпоцетина в отношении клинических проявлений цереброваскулярных расстройств: при артериальной гипертензии в виде уменьшения частоты жалоб на головную боль, головокружение, шум в ушах, уменьшения когнитивных, эмоциональных и астенических расстройств [14]; при хронических цереброваскулярных заболеваниях в виде регресса основной неврологической симптоматики (головокружения и атаксии при ходьбе, головной боли), стабилизации исходно повышенных показателей артериального давления, уменьшения выраженности статических нарушений и снижения риска падений [13, 15]; при ИИ в виде регресса речевых, двигательных, мнестических расстройств, улучшения качества жизни [11, 16, 17].

В 2015 г. на фармацевтическом рынке России появилась новая форма препарата — кавинтон комфорте в виде диспергируемых (растворимых в воде или слюне) таблеток, что является важным при использовании у больных с инсультом и его последствиями, для которых нарушение глотания, тошнота, когнитивные и психоэмоциональные расстройства являются частыми симптомами, поэтому прием обычных таблеток и желатиновых капсул сопряжен с определенными трудностями. Предполагается, что новая диспергируемая форма кавинтон комфорте будет удобной для пациентов с таким тяжелым заболеванием, как инсульт, и повысит их приверженность лечению.

В проведенных ранее исследованиях по оценке эффективности препарата кавинтон при лечении ИИ не применялась схема терапии препаратами кавинтон для инфузий и кавинтон комфорте. Также влияние терапии препаратом кавинтон на деформируемость эритроцитов, что имеет наиважнейшее значение для лечения и профилактики сосудистых заболеваний, было изучено только при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Кроме того, оценка эластичности мембраны эритроцитов в данных исследованиях проводилась путем вычисления индекса ригидности, что не позволяло оценить состояние отдельной клетки.

Цель настоящей работы — изучение современной схемы терапии препаратами кавинтон для инфузий и кавинтон комфорте у пациентов с ИИ в остром и раннем восстановительном периодах и оценка ее влияния на деформируемость эритроцитов с помощью метода атомно-силовой микроскопии.

В исследование были включены 164 пациента с полушарным ИИ в возрасте от 30 до 79 лет (средний возраст 57,7±11,8 года), поступивших в первичное сосудистое отделение в первые 24 ч от начала развития заболевания: 84 (51,22%) мужчины в возрасте от 45 до 79 лет (средний возраст 56,4±11,6 года) и 80 (48,78%) женщин в возрасте от 47 до 79 лет (средний возраст 59,9±12,6 года).

Критериями включения считали: возраст от 30 до 79 лет; диагноз ИИ в каротидной системе, верифицированный в течение 24 ч от начала заболевания. Критериями исключения являлись: полный регресс неврологической симптоматики на момент включения в исследование; признаки любого внутричерепного кровоизлияния при проведении компьютерной томографии; ИИ в вертебрально-базилярном бассейне; выраженность неврологического дефицита более 25 баллов по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) на момент включения в исследование; признаки тяжелой сопутствующей патологии; острый инфаркт миокарда; неконтролируемая артериальная гипертензия на момент включения (систолическое артериальной давление (АД) выше 180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.); предшествующая терапия цитопротекторами.

Проспективное когортное исследование проводилось в условиях неврологического отделения для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ГУЗ «Центральная клиническая медико-санитарная часть» Ульяновска.

Пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы, сопоставимые по полу и возрасту, тяжести состояния на момент включения, фоновым заболеваниям и патогенетическому подтипу инсульта. Больные 1-й группы (n=100, средний возраст 58±5 лет) получали комплексную терапию, состоящую из базисной терапии и препарата кавинтон для инфузий 10,0 внутривенно капельно в течение 10 дней, затем с 11-го дня — таблетированную форму препарата кавинтон комфорте 10 мг по 1 таблетке 3 раза в день в течение 90 дней. Больные 2-й группы (n=64, средний возраст 57±6 лет) получали только базисную терапию. Базисная терапия, направленная на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики, была максимально унифицирована в соответствии с рекомендациями Европейской инициативной группы по проблеме инсульта (EUSI, 2003).

Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита использовалась шкала NIHSS. Степень функционального восстановления определялась по модифицированной шкале Рэнкина, индексу Бартел и индексу мобильности Ривермид. Динамику когнитивных функций оценивали при помощи краткой шкалы оценки психических функций (MMSE) и MоCA-теста. Выраженность депрессии и тревожности оценивали по шкалам Бека и госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS).

Обследование пациентов проводилось в течение острого и всего раннего восстановительного периодов ИИ в несколько этапов: при поступлении (скрининг), на 10-й (1-й визит), 25-й (2-й визит), 40-й (3-й визит), 60—70-й (4-й визит), 170-й (5-й визит), 180-й (6-й визит) день от начала заболевания.

Для изучения состояния цитоплазматической мембраны эритроцитов были изготовлены сухие препараты эритроцитов с последующим сканированием с помощью атомно-силового микроскопа (АСМ) фирмы «NT-MDT» (Россия), модель SOLVER P47-Pro, оснащенного неконтактным кремниевым зондом серии NSG10 (NT-MDT) с жесткостью 5,5 Н/м, резонансной частотой 150 кГц, радиусом закругления кантилевера 10 нм, высотой зонда 10—20 мкм и специализированного программного обеспечения Nova V1.1.0.1847. Применялся полуконтактный метод с генерируемой частотой 300 кГц со сканируемой площадью образца 90×90 nm. На препаратах в случайном порядке выбирались 15 эритроцитов, на мембране каждого из них в 4 точках исследовалась упругость. Количественная оценка упругости мембраны по каждой сканированной клетке проводилась с помощью вычисления модуля Юнга. Полученные в процессе сканирования силовые кривые использовались для расчета значения модуля Юнга эритроцитов каждой из групп. Для расчета значения модуля Юнга по силовым кривым использовалась модель Герца [18]. Сила воздействия зонда в зависимости от глубины его проникновения в поверхность субстрата определяется выражением:

где F — сила, действующая на образец; R — радиус закругления зонда; E — модуль Юнга; Δh — глубина проникновения в поверхность.

Учитывая радиус закругления кантилеверов, которые использовались в данном исследовании, выводили формулу определения модуля Юнга:

где F — Δy силового графика; Δh — Δx силового графика.

Для Δx и Δy на графике программы Nova выбирали область линейного изменения значений силовой кривой нажатия кантилевера на поверхность эритроцита.

Исследование проводилось в обеих группах пациентов при поступлении и на 100-й день терапии.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ StatSoft Statistica 8.0.550 Portable (2007/Eng). При парном сравнении групп пациентов применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни, критерий χ². Данные представлены в виде медианы (Ме) и 25—75 перцентилей [25; 75р]. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05).

В результате проведенного исследования изучена динамика показателей (табл. 1).

Проведено исследование динамики неврологического дефицита по шкале NIHSS. Выявлена положительная динамика в обеих группах начиная с 1-го визита. Однако со 2-го визита у пациентов 1-й группы наблюдался наиболее выраженный регресс неврологической симптоматики по сравнению с пациентами 2-й группы (p<0,05), причем тенденция к более полному восстановлению наблюдалась на протяжении всего раннего восстановительного периода ИИ (p<0,05). Больные, получавшие терапию препаратом кавинтон, лучше ориентировались в месте, времени, ситуации и собственной личности. У них в большей степени увеличился объем активных движений в паретичных конечностях, уменьшилась выраженность чувствительных расстройств.

Положительная динамика функционального состояния по модифицированной шкале Рэнкина отмечалась в обеих группах. Начиная со 2-го визита наблюдалось улучшение состояния до уровня легкого нарушения жизнедеятельности — пациенты могли принимать пищу без посторонней помощи, самостоятельно выполнять гигиенические процедуры, однако не были способны выполнять свои прежние обязанности и/или повседневную работу по дому (уборка в квартире, стирка белья), полноценно участвовать в социальной жизни. На 4-м и 5-м визитах в 1-й группе уровень функционального состояния был достоверно выше, чем во 2-й группе (p<0,05), большинство больных не были ограничены в повседневной жизни: пациенты могли не только самостоятельно обслуживать себя и полноценно выполнять повседневную работу по дому, но часть из них смогли вернуться к своим профессиональным обязанностям и качественно выполнять их.

Выявлена положительная динамика показателей активности повседневной жизни по индексу Бартел во всех группах уже на 1-м визите, однако начиная со 2-го визита у больных 1-й группы по сравнению с больными 2-й группы отмечалось более полное восстановление бытовой активности (p<0,05). Это выражалось в более быстром восстановлении функции самообслуживания: пациенты могли самостоятельно принимать пищу, используя все необходимые столовые принадлежности; умываться и принимать душ, выполнять мероприятия персональной гигиены; самостоятельно одеваться; передвигаться в пределах квартиры.

При оценке динамики показателей мобильности по индексу мобильности Ривемид у пациентов обеих групп отмечалось улучшение двигательных навыков, однако уже на 10-й день наблюдения больные 1-й группы демонстрировали лучшие показатели мобильности по сравнению с пациентами 2-й группы (p<0,05): большинство из них могли самостоятельно стоять без опоры более 10 с. В последующем, на 4-м, 5-м и 6-м визитах, у больных, получавших кавинтон и кавинтон комфорте, также были установлены более высокие показатели мобильности по сравнению с больными, получавшими только базисную терапию. Большинство больных 1-й группы могли самостоятельно поднимать предметы с пола и выходить за пределы квартиры.

Изучена динамика когнитивных функций обследуемых. При проведении оценки когнитивных функций по шкале MоCA выявлена статистически значимая положительная динамика в обеих группах пациентов начиная с 1-го визита (p<0,05). Наряду с этим начиная с 40-го дня наблюдения у больных 1-й группы отмечены более высокие показатели когнитивных функций по сравнению с больными 2-й группы. Клинически это выражалось в лучшем запоминании информации, отсутствии затруднений при повторе заданных фраз и предложений, счете, выстраивании ассоциаций.

При проведении оценки когнитивных функций по шкале MMSE выявлена статистически значимая положительная динамика во всех группах пациентов начиная с 1-го визита (p<0,05). Однако наиболее выраженное восстановление когнитивных функций также отмечалось в 1-й группе при сравнении с группой, получавшей только базисную терапию, начиная с 3-го визита. К окончанию наблюдения в 1-й группе среднее значение по шкале MMSE составило 29 баллов, что свидетельствовало о значительном улучшении когнитивных функций: полностью восстановилась ориентация во времени, месте, пространстве, собственной личности, улучшилась концентрация внимания, пациенты могли пересказать прочитанное и стали точнее выполнять письменные инструкции.

При проведении оценки степени депрессии по шкале Бека выявлена статистически значимая положительная динамика в обеих группах пациентов начиная с 1-го визита, далее тенденция к снижению выраженности депрессии сохранялась вплоть до конца раннего восстановительного периода (p<0,05), однако статистически значимых отличий между группами выявлено не было.

При проведении оценки степени уровня тревожности по шкале HADS выявлена статистически значимая положительная динамика в 1-й группе на 1-м и 4-м визитах, во 2-й группе — на 1-м и 5-м визитах (p<0,05). Статистически значимых отличий между группами выявлено не было. При оценке степени депрессии наблюдали статистически значимую положительную динамику в 1-й группе на 1-м и 5-м визитах, во 2-й группе — на 4-м визите (p<0,05). Статистически значимых отличий между группами выявлено не было.

С целью оценки пластичности цитоплазматических мембран эритроцитов были изготовлены сухие препараты эритроцитов (рис. 1, 2).

С использованием метода атомно-силовой микроскопии произведено вычисление модуля Юнга, характеризующего упруго-вязкостные свойства мембран эритроцитов, и проведен сравнительный анализ данного показателя в обеих группах пациентов при поступлении и на 100-й день терапии (табл. 2, рис. 3).

Установлено уменьшение значения модуля Юнга в динамике в 1-й группе (p<0,05) в отличие от 2-й группы, где величина модуля Юнга осталась неизменной (p>0,05) (см. табл. 2). При сравнении показателей модуля Юнга в обеих группах на 100-й день также были выявлены статистически значимые различия: в 1-й группе показатель был меньше по сравнению с таковым во 2-й группе (120,68 [98,4; 200,8] и 180,86 [132,44; 232,76] МРа соответственно, p<0,05). Снижение показателя модуля Юнга свидетельствует о снижении жесткости клеточной мембраны эритроцита, т. е. повышении ее эластичности, что способствует увеличению деформируемости эритроцита.

В ходе исследования кавинтон и кавинтон комфорте продемонстрировали высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препараты, не зафиксировано их непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии. Благодаря ородиспергируемой форме препарата кавинтон комфорте у всех без исключения пациентов, даже у больных с нарушением функции глотания, наблюдалась высокая комплаентность терапии.

Инсульт является одним из самых распространенных неврологических заболеваний, и именно ему принадлежит ведущая роль в формировании инвалидизации и социальной дезадаптации взрослого населения. В связи с этим пристальное внимание исследователей во всем мире обращено на проблему профилактики, ранней диагностики, эффективного лечения инсульта и реабилитации больных, перенесших это серьезное заболевание. В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании патофизиологических механизмов ИИ, подробно описаны этапы патологического ишемического каскада. С учетом данных представлений разрабатываются терапевтические методы защиты нейронов от основных патофизиологических процессов, таких как воспаление и апоптоз в условиях анаэробного гликолиза. Особое значение придается возможности поддержания определенного уровня перфузии, что достигается, в том числе, путем снижения вязкости крови. При этом метод повышения эластичности мембран эритроцитов, составляющих основную массу форменных элементов крови, выделен исследователями как один из основных методов для снижения ее вязкости [8, 9]. Таким образом, применяемые в настоящее время методы терапии инсульта имеют четкую этиопатогенетическую направленность. По мнению экспертов, благодаря этому проблема эффективного лечения данного жизнеугрожающего и инвалидизирующего состояния вступила в «золотой век», и мы можем ожидать появления множества дополнительных перспективных направлений [19].

С учетом сложности и многокомпонентности патофизиологических механизмов развития ишемии и связанных с этим различных вариантов терапевтических стратегий, направленных на улучшение исхода ИИ, предпочтение отдается препаратам, обладающим плейотропным эффектом, воздействующим на несколько патологических механизмов. Многочисленные фундаментальные исследования доказали эффективность препарата кавинтон в отношении различных этапов ишемического каскада. Кроме того, настоящее исследование показало положительное влияние терапии препаратом кавинтон на деформируемость эритроцитов у пациентов с инсультом, что, вероятно, способствует снижению у них вязкости крови, увеличению мозгового кровотока, перфузии головного мозга и снабжению кислородом как здоровой ткани мозга, так и ткани мозга в области ишемической полутени, потенциально восстановимой зоны вокруг ишемического ядра.

Вышеописанные механизмы действия препарата объясняют клиническую эффективность терапии препаратом кавинтон в остром и раннем восстановительных периодах ИИ с улучшением его исхода. Так, в настоящем исследовании наблюдали более быстрый и полный регресс неврологического дефицита в группе пациентов, получавших кавинтон, начиная с 25-го дня заболевания. Также больные 1-й группы по сравнению с больными 2-й группы демонстрировали лучшее функциональное восстановление: функций по шкале Рэнкина, начиная с 60-го дня заболевания, функций самообслуживания по шкале Бартел, начиная с 25-го дня заболевания, мобильности по шкале Ривермид, начиная с 10-го дня заболевания. Восстановление когнитивных функций и социальной активности пациентов с ИИ, получавших кавинтон, было более значимым по сравнению с группой сравнения, начиная с 40-го дня от начала заболевания. Необходимо отметить, что различия между группами по данным показателям стойко сохранялись в течение всего раннего восстановительного периода. Не было выявлено различий между группами при оценке показателей тревожности и депрессии. Этот факт, вероятно, свидетельствует, что для коррекции данных расстройств необходимо воздействие на другие патофизиологические механизмы.

В процессе терапии препаратами кавинтон и кавинтон комфорте у больных с ИИ установлено увеличение эластичности цитоплазматической мембраны эритроцитов, следовательно их деформируемости, более быстрый и полный регресс неврологического дефицита, более полное восстановление мобильности, функций самообслуживания, когнитивных функций и социальной активности. Тот факт, что более выраженный эффект терапии в основной группе сохранялся в течение всего периода наблюдения, является основанием для длительного приема препарата кавинтон комфорте с целью поддержания положительной динамики состояния здоровья пациентов с ИИ.

Необходимо отметить безопасность проведенного лечения, а также удобство применения диспергируемых таблеток препарата кавинтон комфорте и связанную с этим высокую комплаентность пациентов, что является крайне важным при лечении ИИ.

Данные, полученные в настоящем исследовании, свидетельствуют об эффективности и безопасности применения современной схемы терапии препаратом кавинтон для инфузий 10,0 внутривенно капельно в течение 10 дней с дальнейшим переходом с 11-го дня терапии на таблетированную форму кавинтон комфорте 10 мг по 1 таблетке 3 раза в день в течение 90 дней в составе комплексной терапии в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.