Многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности препарата рекогнан (цитиколин) в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией

Цереброваскулярная патология (ЦВП) при артериальной гипертонии (АГ) и атеросклерозе является одним из самых распространенных неврологических заболеваний, которым принадлежит ведущая роль в формировании инвалидизации и социальной дезадаптации взрослого населения.

Поражение головного мозга при АГ и атеросклерозе приводит к хронической недостаточности мозгового кровоснабжения в виде дисциркуляторной энцефалопатии [1—7]. Важность выявления ранних неврологических симптомов хронической цереброваскулярной патологии (ХЦВП), нарушения когнитивных функций и эмоциональных расстройств связана с тем, что именно на этих стадиях соответствующие лечебные мероприятия наиболее эффективны [2, 8, 9].

В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза острой и хронической ЦВП, подробно описаны этапы патологического ишемического каскада. С учетом данных представлений разрабатываются методы защиты нейронов от основных патологических процессов, таких как ионный дисбаланс, оксидативный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление и апоптоз в условиях анаэробного гликолиза [10]. Клинической стратегией в этих случаях является применение средств, обладающих нейропротективными свойствами, а также стимулирующих процессы нейропластичности [11].

Одним из препаратов, широко применяющихся в последние годы в клинической практике, является цитиколин. Зарубежная и отечественная неврология располагает данными многолетнего опыта его применения при ЦВП. Доказано влияние цитиколина на нормализацию энергетического баланса и стабилизацию клеточных мембран, что предотвращает последующее ишемическое и гипоксическое повреждение нейронов при локальной ишемии. Цитиколин является нормальным клеточным метаболитом и промежуточной субстанцией синтеза фосфатидилхолина, обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, нормализует энергетический обмен митохондрий и влияет на восстановление функционирования К-Na-АТФ-азы. Являясь источником холина, он участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, стимулируя активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности препарата рекогнан (цитиколин) в терапии когнитивных и депрессивных расстройств при ХЦВП, развившейся на фоне АГ и/или атеросклероза.

В задачи исследования входило: 1) изучение влияния препарата рекогнан (цитиколин) на когнитивные функции у пациентов с ХЦВП, развившейся на фоне АГ и/или атеросклероза; 2) установление особенностей динамики показателей зрительно-пространственной координации в процессе применения препарата рекогнан (цитиколин) при ХЦВП; 3) оценка эффективности рекогнана в коррекции депрессии при ХЦВП.

В работе представлен анализ результатов наблюдательной программы по оценке эффективности препарата рекогнан (цитиколин) в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с ХЦВП (РЕГАТА), проведенной в 2016 г.

В открытое исследование были включены 736 больных с ХЦВП, развившейся на фоне АГ и/или атеросклероза, и подтвержденным когнитивным дефицитом. Среди обследованных были 279 (37,9%) мужчин и 457 (62,1%) женщин в возрасте от 35 до 80 лет (средний — 64,5±8,7 года). Диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза, а также данных оценки неврологического статуса и когнитивных функций. Степень когнитивного дефицита устанавливалась по количеству баллов по шкале ММSЕ (Mini Mental State Examunation) (24 балла и менее).

Все пациенты получали лечение препаратом рекогнан («Герофарм», Россия) в дозе 1000 мг/сут в течение 30 дней.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись: участие в каком-либо клиническом исследовании, наличие противопоказаний к приему препарата рекогнан, беременность и кормление грудью, наличие грубого двигательного или сенсорного дефекта и иных тяжелых заболеваний или состояний, которые, по мнению врача-исследователя, могут искажать результаты наблюдательной программы и ограничивать участие пациента в исследовании, наличие у пациента в анамнезе клинически значимого активного заболевания печени или АЛТ/АСТ более 3 нормативных показателей, нарушение функции почек, наличие данных о любом онкологическом заболевании, психических, психологических или поведенческих нарушений, влияющих на адекватность реакций в рамках исследования, сопутствующая терапия любыми препаратами из группы нейропротекторов (ноотропные препараты, нейротрофические и вазоактивные средства или другие препараты, влияющие на мозговой метаболизм и мозговое кровообращение, сосудорасширяющие средства, препараты, угнетающие ЦНС, производные бензодиазепина, трициклические антидепрессанты), транзиторная ишемическая атака, ишемический и геморрагический инсульты в остром периоде, неконтролируемая АГ (САД выше 180 мм рт.ст., ДАД выше 110 мм рт.ст.) на момент включения.

Обследование больных проводилось во время их 3 визитов к врачу. Исходный визит — дата исходного обследования являлась датой включения пациента в наблюдательную программу, получения от него информированного согласия на включение в исследование; уточнения соответствия критериям включения/исключения, перенесенных и сопутствующих заболеваний, предшествующей терапии; сбора информации о заболеваниях в анамнезе; оценки неврологического статуса; проведения обследования с помощью оценочных шкал. Визит 1. Обследование проводилось на 15-й (±3 дня) день лечения с помощью оценочных шкал, уточнялось наличие и выраженность нежелательных явлений, их связь с проводимой терапией. Визит 2. Обследование проводилось на 30-й (±3 дня) день лечения с помощью оценочных шкал, уточнялось наличие и выраженность нежелательных явлений, их связь с проводимой терапией.

В работе применялись следующие методы обследования: уже упоминавшаяся выше шкала MMSE — для оценки эффективности восстановления когнитивных функций; тест CDT (Clock Drawing Test) — для оценки динамики коррекции зрительно-пространственной координации; шкала MGDS (Mini Geriatric Depression Scale) — для оценки коррекции выраженности депрессии.

Нежелательные явления, происходившие с пациентами от начала и до окончания лечения, оценивали при каждом визите.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ Statistica 10 («StatSoft Inc.», США) с вычислением уровня значимости (р). Для данного распределения использовался непараметрический анализ (для сравнения групп по порядковым и количественным признакам применялся Wilcoxon Matched Pairs Test). Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей, Мe [25%; 75%]. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05).

Терапия препаратом рекогнан способствовала существенному уменьшению выраженности характерной для ХЦВП симптоматики.

Тестирование по шкале ММSЕ показало, что до начала лечения у обследуемых пациентов имелись мягкие когнитивные нарушения, что соответствовало 21 [16; 24] баллу (рис. 1). В ходе лечения у обследованных больных произошли положительные изменения показателей когнитивной продуктивности, о чем свидетельствовали данные визита 1 — 24 [20; 27] балла (p<0,05). В целом эти изменения состояли в значительном уменьшении числа пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и столь же значительном увеличении числа пациентов, у которых когнитивная продуктивность либо полностью восстановилась, либо выраженность когнитивных расстройств сохранилась на уровне «легкие когнитивные нарушения», достигнув 27 [24; 29] баллов к визиту 2 (p<0,05). Отмечалось улучшение запоминания, концентрации внимания, обучаемости. Обследуемые обращали внимание на то, что они стали значительно меньше утомляться при умственной работе, могут сосредоточиться на обдумывании фактов и принятии решения.

Для включенных в исследование пациентов было характерно также нарушение памяти и зрительно-пространственной координации. При исходном обследовании отмечалось выраженное нарушение памяти до 7 [5; 9] баллов. В процессе терапии рекогнаном нарушения памяти и зрительно-пространственной координации корректировались, о чем свидетельствовали данные обследования в период визита 1 — 8 (6; 9) баллов (p<0,05); при визите 2 была констатирована норма — 9 (7; 10) баллов (p<0,05). Исследование проводилось с помощью теста CDT, результаты которого отражены на рис. 2.

У больных ДЭ помимо когнитивного дефицита имелась также депрессия. Степень ее по шкале MGDS соответствовала 8 (6; 11) баллам, что свидетельствовало о наличии у пациентов умеренной депрессии. Уже при визите 1 было отмечено уменьшение уровня депрессии до легкой степени — 7 (5; 9) баллов (p<0,05). Пациенты отмечали снижение плаксивости, чувства тоски, не испытывали подавленности, недружелюбия со стороны окружающих, старались сконцентрироваться на выполнении повседневной работы. Достигнутые изменения были достаточно стойкими: при визите 2 они характеризовались 5 (3; 7) баллами (p<0,05) (рис. 3).

В ходе исследования препарата рекогнан была отмечена его высокая безопасность: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей.

Общепризнанно, что ранняя диагностика сосудистой патологии головного мозга имеет большое значение для эффективного проведения лечебно-профилактических мероприятий [1—3].

Важность выявления ранних признаков нарушения когнитивных функций связана с тем, что именно на этих стадиях соответствующие лечебные мероприятия наиболее эффективны [2, 6, 9]. Перспективным в этом отношении является психологическое исследование, поскольку этот метод считается высокочувствительным к выявлению гипоксии в различных областях мозга [2, 8].

Анализ психологической симптоматики у больных с ХЦВП показал, что ранее всего у них развиваются астенические проявления [1, 6, 8]. Впоследствии синдром церебрастении видоизменяется с прогрессированием когнитивных расстройств в виде нарушений фиксационной функции памяти, узости восприятия, истощаемости внимания, нарушений ассоциативно-логического мышления. На ранних стадиях ХЦВП выявляются также тревожно-ипохондрические реакции, депрессивные расстройства, а изменение корковой нейродинамики сводится к умеренному снижению концентрации внимания [3, 6, 12—14].

Адекватное лечение ХЦВП может в одних случаях замедлить, в других приостановить прогрессирование заболевания [15].

Как известно, неврологическая и психологическая симптоматика при ХЦВП возникает как результат «синдрома разобщения» при поражении белого вещества головного мозга. Вполне логичным является предположение, что клеточная нейропротекция препаратом рекогнан, обладающим плейотропным и мультимодальным фармакологическим действием и являющимся аналогом цитиколина со сходными эндогенным молекулам структурой и функциями, патогенетически обоснованы при ХЦВП.

Все клинические и фармакологические эффекты рекогнана (цитиколин) обусловлены восстановлением поврежденных мембран клеток [16]. Данный препарат ингибирует действие фосфолипаз, препятствуя избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза [17].

Рекогнан эффективен в лечении когнитивных, чувствительных и двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии. При ХЦВП он эффективен в лечении таких расстройств, как ухудшение памяти, безынициативность, затруднение выполнения повседневных действий в самообслуживании.

Нами были проанализированы результаты лечения на примере самых распространенных неврологических синдромов. Результаты исследования показали существенное ослабление под влиянием рекогнана выраженности объективной и субъективной симптоматики ЦВП.

Представленные данные тестирования по шкале ММSЕ свидетельствуют, что до начала лечения у обследуемых пациентов имелись когнитивные расстройства в форме легких когнитивных нарушений. В ходе лечения произошли положительные изменения показателей когнитивных функций. В целом эти изменения состояли в значительном уменьшении числа пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и столь же значительном увеличении числа пациентов, у которых когнитивные функции либо полностью восстановились, либо выраженность когнитивных расстройств сохранилась на прежнем уровне.

Одновременная оценка когнитивных расстройств по шкале ММSЕ и зрительно-пространственной координации при помощи теста CDT занимает немного времени, доступна для скрининга в амбулаторных условиях. Кроме того, тестирование дает возможность диагностировать когнитивные расстройства на ранних стадиях и своевременно начать терапию, направленную на замедление прогрессирования нарушений познавательных функций и сохранение независимости больного от окружающих в течение более длительного времени.

Известно, что наиболее чувствительным к гипоксии участком мозга является лимбико-ретикулярный комплекс, являющийся зоной смежного кровообращения, с развитием различных форм нарушений в эмоциональной сфере, в том числе депрессии [6, 7, 18, 19]. Уровень депрессии у обследованных больных характеризовался как умеренный (8 баллов). Уже при первом обследовании после проведенной терапии было отмечено уменьшение уровня депрессии до легкой степени (7 баллов). Обращает на себя внимание то, что в процессе дальнейшей терапии полученный результат сохранялся, и к концу исследования средний балл по данному тесту составил 5. Таким образом, проведенное исследование показало положительное влияние терапии рекогнаном (цитиколин) на когнитивные функции и эмоциональную сферу обследованных пациентов.

Таким образом, можно констатировать: 1) в ходе лечения препаратом рекогнан (цитиколин) произошли положительные изменения показателей состояния когнитивных функций у обследованных больных, которые либо полностью восстановились, либо сохранялись на уровне легких; 2) динамика показателей зрительно-пространственной координации в процессе лечения рекогнаном при ХЦВП показала повышение способности к исполнению заданий; 3) в процессе лечения рекогнаном нормализовалось эмоциональное состояние больных с ХЦВП, уменьшился уровень депрессии; 4) полученные в настоящем исследовании результаты позволяют рекомендовать лечение рекогнаном в составе комплексной терапии пациентов с ХЦВП на фоне АГ и/или атеросклероза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.