Несмотря на прорыв, достигнутый в понимании причин и механизмов развития ишемического инсульта (ИИ) в последние десятилетия [1, 2], набор методов лечения, доступных широкому кругу пациентов с ИИ, остается ограниченным. К их числу относятся: как можно более раннее начало лечения в условиях специализированного отделения с привлечением мультидисциплинарной бригады специалистов, использование ацетилсалициловой кислоты в первые 48 ч от появления признаков неврологической симптоматики, своевременное лечение осложнений и сопутствующих заболеваний, адекватная вторичная профилактика инсульта в зависимости от индивидуальных факторов риска [3]. Более эффективные методы лечения, такие как системная реперфузионная терапия рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в первые 4,5 ч от развития заболевания [3] или удаление тромба с помощью специального устройства-ретривера в первые 6 ч от начала инсульта [4], показаны лишь ограниченной части пациентов (около 10% пациентов подходят для эндоваскулярных вмешательств [5]) и выполнимы у еще меньшего числа больных. На фоне активного внедрения современных подходов к профилактике и лечению ИИ в мире отмечается стабилизация заболеваемости и смертности, связанных с этим заболеванием [6, 7]. Однако потребность в эффективных и широко доступных подходах к лечению, позволяющих улучшить исход ИИ, по-прежнему высока. В качестве одного из таких подходов может выступать нейропротективная терапия.

Нейропротекция — это любая стратегия лечения, направленная на защиту клеток головного мозга от гибели в результате ишемического повреждения [8]. Нейропротективный эффект призван предотвратить, блокировать или замедлить биохимические процессы в очаге ишемии, которые приводят к гибели нейронов [9]. Мишенью воздействия нейропротекторов является пенумбра: зона в очаге ишемии, кровоток в которой снижен до такой степени, при которой жизнедеятельность нейронов ограничена, но может восстановиться при условии возобновления перфузии в течение ближайшего времени. К основным точкам приложения нейропротективных препаратов относятся различные звенья ишемического каскада: эксайтотоксичность, которая развивается вследствие притока в нейрон ионов кальция и активации протеазы мю-кальпаина; выброс свободных радикалов вследствие метаболизма арахидоновой кислоты с последующим перекисным окислением липидов мембран нейронов и апоптоз вследствие внутриклеточной активации каспаз после связывания с лигандами, т.н. рецепторов клеточной гибели [10]. Нейропротективным эффектом обладают вещества различных фармакологических групп: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты основного возбуждающего нейромедиатора глутамата, различающиеся точками приложения, антагонисты ГАМК, магний (выступающий в роли эндогенного антагониста кальция), антиоксидантные препараты, предшественники фосфолипидов, блокаторы сигнального пути, опосредованного NO, антагонисты лейкоцитов. Кроме того, в качестве вмешательств, способных оказывать нейропротективное воздействие, рассматривались терапевтическая гипотермия, гемодилюция и применение альбумина в высокой дозе [9]. Нейропротекторы активно изучаются в доклинических (около 1600 публикаций) и клинических исследованиях (около 600 публикаций), однако перенос успешных результатов лабораторных исследований в условия клинических исследований сталкивается с рядом проблем, среди которых — невозможность применения нейропротекторов в первые часы развития ишемии, недостаточно высокие концентрации препарата в плазме, методологические сложности, касающиеся неоднородности популяции пациентов, небольшого размера выборки, неадекватного выбора инструментов для оценки результата лечения. В еще большей степени эти проблемы становятся выражены при оценке эффективности применения изучаемых препаратов в реальной клинической практике [11]. Среди наиболее изученных препаратов — мочевая кислота (эндогенный антиоксидант) [12], препарат NXY-059 (акцептор свободных радикалов) [13], пирацетам [14], альбумин в высокой дозе [15], сульфат магния, который изучался в условиях неотложной помощи в течение 2 ч от начала инсульта [16] и др. Ни один из них не показал убедительных доказательств эффективности в условиях крупных хорошо контролируемых клинических исследований [10, 17]. В настоящее время считается, что концепция нейропротекции неотделима от концепции реперфузии: длительное поддержание выживания нейронов при помощи того или иного нейропротективного воздействия возможно лишь в случае сохранения или восстановления некого минимального уровня кровотока в зоне ишемии, в том числе за счет коллатеральных артерий [9]. Вероятно, как и при реперфузионной терапии, применение нейропротективных препаратов эффективно лишь в жестких временных рамках, которые диктуются прогрессирующим снижением жизнеспособности нейронов, но, в отличие от тромболизиса, оно не сопряжено с жесткими критериями по верификации зоны ишемии/исключению внутричерепного кровоизлияния. Возможно также, что эффективность реперфузионной терапии в отношении не столько механического восстановления проходимости тромбированного сосуда, а в смысле выживания ишемизированной нервной ткани, является более высокой в том случае, если жизнеспособность нейронов в зоне ишемии поддерживается за счет влияния нейропротекторов. Эти соображения задают направления дальнейшего поиска эффективных вмешательств. В то же время, несмотря на неоднозначность доказательств эффективности имеющихся нейропротективных препаратов, некоторые из них могут обладать существенной пользой при применении в реальных клинических условиях. К таким препаратам относится цитиколин.

Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) (цераксон) — эндогенный мононуклеотид, участвующий в синтезе фосфолипидов мембран клетки, который влияет на несколько звеньев ишемического каскада [18] и оказывает нейропротективный и репаративный эффекты при повреждении нервной ткани [19, 20]. На модели острой ишемии у животных продемонстрирована безопасность [21] и эффективность цитиколина: отмечались уменьшение размера инфаркта мозга, тенденция к уменьшению выраженности отека мозга и смертности [22], а также благоприятный эффект при реперфузионном повреждении мозговой ткани при применении препарата в комбинации с тромболитической терапией [23]. В клинических исследованиях цитиколин изучался при ИИ и черепно-мозговой травме, у пациентов с последствиями инсульта, когнитивными нарушениями разного генеза и болезни Паркинсона [19, 24].

В клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность цитиколина при применении в дозах 750—1000 мг/сут внутривенно на протяжении 10—14 дней у небольших групп пациентов с острым ИИ [25]. Дальнейшее подтверждение эффективности и безопасности цитиколина при остром ИИ проводилось в 3 многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [26—28]. Препарат применялся внутрь, с первых суток заболевания в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут на протяжении 6 нед. Значимые различия между группами цитиколина и плацебо по восстановлению неврологического дефицита и повседневной активности были выявлены только в одном исследовании [26]. В двух других исследованиях отмечалось улучшение исхода заболевания в группах пациентов с умеренным и тяжелым инсультами. Подтверждение эффективности препарата было получено и при анализе данных нейровизуализации: отмечалось уменьшение размера инфаркта по результатам МРТ в режиме диффузионно-взвешенного изображения в группе цитиколина [29], а также сообщалось о возможности благоприятного эффекта препарата на церебральный кровоток, по данным перфузионной КТ [30].

В 2002 г. был проведен метаанализ объединенных результатов исследований цитиколина [31], который продемонстрировал, что возможность полного восстановления нарушенных функций у пациентов с ИИ умеренной и тяжелой степени выше при применении цитиколина в течение 6 нед после инсульта в сравнении с плацебо (отношение шансов (ОШ) 1,33, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,10—1,62). Смертность в группах, получавших цитиколин и плацебо, не отличалась, частота нежелательных явлений в обеих группах также была сравнимой.

В наиболее крупном многоцентровом исследовании цитиколина у 2298 пациентов с острым ИИ не удалось продемонстрировать эффективность цитиколина в сравнении с плацебо при использовании в комбинации с наилучшей имеющейся терапией (включая лечение в специализированном отделении и внутривенную тромболитическую терапию, которую получили 46% пациентов) [32]. Основываясь на полученных результатах, была высказана гипотеза о том, что благоприятный эффект цитиколина в отношении восстановления неврологических функций при инсульте был «размыт» на фоне использования наиболее эффективных на сегодняшний день методов его лечения. В первую очередь это касается тромболитической терапии, которая является «золотым стандартом» лечения инсульта, но в реальной клинической практике доступна лишь небольшому числу пациентов.

Учитывая это, в 2016 г. был выполнен углубленный систематический поиск всех хорошо контролируемых клинических исследований цитиколина при ИИ с целью установить, приводит ли лечение цитиколином, начатое в течение 14 дней с момента развития инсульта, к улучшению исхода заболевания в сравнении с плацебо [33]. В качестве первичной переменной эффективности использовалась доля пациентов, у которых удалось достичь функциональной независимости к концу периода оценки. Для этого применяли либо модифицированную шкалу Рэнкина (0—2 балла), либо другую шкалу, подходящую для оценки инвалидизации.

Эффект цитиколина проверяли с помощью методики накопительного метаанализа, которая заключалась в последовательном включении в анализ исследований в хронологическом порядке. Это позволяет оценить стабильность результатов последовательно проводимых исследований и установить, свидетельствуют ли получаемые результаты в пользу того или иного метода лечения или диагностики. При этом, учитывая значительный временной интервал, отделявший исследования друг от друга, проводилась оценка гетерогенности данных, а для анализа влияния цитиколина на восстановление после инсульта использовались статистические модели как с фиксированными, так и со случайными эффектами. Кроме того, в рамках дополнительного анализа оценивался эффект цитиколина по подгруппам, в частности у пациентов, не получавших тромболитическую терапию, и у пациентов, получавших максимальную суточную дозу цитиколина (2000 мг/сут в течение 6 нед) в первые 24 ч от начала заболевания.

В результате поиска по доступным базам данных научной медицинской информации было выявлено 63 исследования эффективности цитиколина у пациентов с острым И.И. Отбор исследований для метаанализа осуществлялся с помощью рекомендаций Кокрейновского сообщества по сведению к минимуму риска необъективной оценки в клинических исследованиях, которые включают в себя требования к рандомизации пациентов, маскировке исследуемого препарата, «ослеплению» участников исследования, качеству наблюдения за пациентами и др. [34, 35]. По итогам отбора высоким качеством, достаточным для включения в метаанализ, обладали только 10 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (из них — 6 мультицентровых), которые проводились в Европе, США, Японии и Венесуэле с 1980 по 2012 г. В них оценивались данные 4420 пациентов с острым ИИ, которые начали лечение (стандартная терапия + цитиколин в дозе от 250 до 2000 мг/сут внутрь или внутривенно, или плацебо) во временном отрезке от 8 ч до 14 дней после инсульта. Учитывая то, что самое раннее и самое позднее исследование отделяли друг от друга 32 года, в течение которых кардинальным образом изменились представления о лечении ИИ, стандартная терапия в описываемых исследованиях сильно различалась: от широкого спектра препаратов, вызывающих дилатацию церебральных сосудов, витаминов, кортикостероидов и др. в исследованиях 1980-х гг., до более однородных методов в 1990-е и 2000-е гг. (антиагреганты, антикоагулянты, тромболитическая терапия, специализированные отделения для пациентов с инсультом). При этом все исследования проводились с наивысшим для своего времени качеством в специализированных исследовательских центрах.

В результате метаанализа было показано, что применение цитиколина сопровождалось более высокой частотой достижения пациентами функциональной независимости (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 0—2; ОШ 1,56, 95% ДИ: 1,12—2,16 для модели с использованием случайных эффектов и ОШ 1,20, 95% ДИ: 1,06—1,36 для модели с использованием фиксированных эффектов (рис. 1). Так как результаты оценок с использованием различных моделей были сходными, это дает основание предполагать, что в данном случае «эффект небольшого исследования» (т.е. необъективности, связанной с вкладом в метаанализ исследований с очень выраженным благоприятным результатом, но выполненных на небольшой выборке пациентов) не оказывал большого влияния на результаты метаанализа [36].

Проблем с безопасностью ни в одном из оцениваемых исследований выявлено не было.

Как и ожидалось, установлена высокая гетерогенность включенных в метаанализ исследований, что связано не с их качеством, а с тем, какие вмешательства были выбраны в роли стандартной терапии. Оказалось, что эффект цитиколина становится менее выраженным от более ранних исследований к более поздним на фоне совершенствования стандартной терапии. Особенно это выражено по мере включения в стандарт лечения тромболитической терапии. При оценке эффективности цитиколина у пациентов, не получавших тромболизис, результаты оказались еще более убедительными (ОШ 1,63, 95% ДИ: 1,18—2,34 для модели с использованием случайных эффектов и ОШ 1,42, 95% ДИ: 1,22—1,66 для модели с использованием фиксированных эффектов), хотя гетерогенность исследований сохранялась (рис. 2). Вероятно, оценка в данной подгруппе пациентов отражает истинный эффект цитиколина в современных условиях лечения пациентов с инсультом. При оценке пациентов, которым не проводилась тромболитическая терапия, и лечение которых цитиколином началось максимально быстро (в первые сутки от развития заболевания) и с максимальной дозы препарата (2000 мг/сут в течение 6 нед), также был выявлен значимый положительный эффект цитиколина (ОШ 1,27, 95% ДИ: 1,05—1,53), при этом гетерогенности исследований не отмечалось (рис. 3). Эти данные позволяют определить круг пациентов, у которых преимущество от добавления к лечению цитиколина будет наиболее выраженным.

Таким образом, поиск эффективного и широко доступного метода лечения ИИ, по-прежнему, представляет собой нерешенную задачу. Высокая эффективность реперфузионных вмешательств ограничивается возможностью их применения у небольшой части пациентов. Важным компонентом терапии инсульта может являться применение нейропротективных препаратов, действие которых также направлено на потенциально жизнеспособные нейроны в зоне ишемии, а эффективность, вероятно, тесно связана с возможностью восстановления сниженного кровотока. В то же время лечение нейропротективными препаратами не связано с жесткими критериями, установленными для реперфузионной терапии. Однозначных доказательств эффективности фармакологической нейропротекции в клинических условиях получено не было, однако некоторые из препаратов могут обладать существенной пользой при применении в реальных клинических условиях. К таким препаратам относится прежде всего цитиколин, который обладает хорошей безопасностью и переносимостью. Результаты последнего метаанализа подтверждают определенную пользу от лечения цитиколином при остром ИИ, которая выражается в увеличении шанса на восстановление функциональной независимости в сравнении с плацебо. Максимальный эффект от препарата отмечается при его применении в как можно более ранние сроки после развития заболевания (в 1-е сутки) в максимальной дозе (2000 мг/сут внутривенно в течение не менее 6 нед) и при отсутствии возможности проведения реперфузионной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.