Сравнительное исследование влияния мексидола и милдроната на физическую работоспособность в эксперименте

Направленный поиск, разработка и внедрение новых высокоэффективных препаратов с минимальными побочными эффектами являются актуальной задачей современной фармакологии, в частности фармакологии спорта. К таким препаратам относятся вазоактивные средства, ноотропы, антигипоксанты и антиоксиданты, а также препараты, обладающие нейротрофическим и нейромодуляторным эффектами. Одним из таких препаратов является милдронат (мельдония дигидрат), который по своей структуре является синтетическим аналогом предшественника биосинтеза карнитина — гамма-бутиробетаина. Как и карнитин, он участвует в энергетическом обмене клеток и тем самым предупреждает активацию реакций гликолиза, которые доминируют в условиях тканевой гипоксии, влияя на процессы окисления свободных жирных кислот [1]. Среди побочных эффектов милдроната отмечаются диспепсия, возбуждение, тахикардия, изменение артериального давления, кожный зуд. Противопоказаниями к его применению являются гиперчувствительность, органические поражения ЦНС. Кроме того, считается, что пациентам с хроническими заболеваниями печени и почек при длительном применении милдроната следует соблюдать осторожность.

Отечественный препарат мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) обладает поликомпонентным спектром фармакологических эффектов и многофакторным механизмом действия. Среди них наиболее важными являются его антиоксидантные, антигипоксантные, мембранотропные эффекты, способность модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов и восстанавливать нейромедиаторный баланс [2, 3]. Механизм противогипоксического действия мексидола связан прежде всего с его специфическим влиянием на энергетический обмен, что обусловлено входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Мексидол является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий, активацией их энергосинтезирующей функции. Действие мексидола обусловлено усилением компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические субстраты, в данном случае сукцинат [3, 4]. Антиоксидантное и мембранопротективное действия мексидола ограничивают разрушение продуктов перекисного окисления липидов и способствуют стабилизации мембран клеток, сохранению их упорядоченной структурно-функциональной организации, необходимой для функционирования мембраносвязанных рецепторных комплексов, ферментов и ионных каналов. Благодаря наличию в структуре препарата сукцината, мексидол улучшает энергетический баланс клетки, восстанавливает в условиях острой кислородной недостаточности нарушенный процесс окислительного фосфорилирования, связанного с ограничением НАДН-оксидазного пути окисления [2, 3].

Мексидол обладает выраженным анксиолитическим эффектом. Он способен устранять страх, тревогу, напряжение, беспокойство; оказывает антистрессорное влияние, например при стрессе в новой обстановке, тревоге и страхе, при ожидании боли [3]. Анализ механизма реализации анксиолитического действия мексидола показал, что препарат не имеет прямого аффинитета к бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам, но оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию [5, 6]. Эти эффекты дополняются уникальной способностью мексидола повышать резистентность организма к действию различных экстремальных факторов, таких как стрессы, конфликтные ситуации, электрошок, физические нагрузки, гипоксия, отсутствие сна, различные интоксикации [3, 7].

Кроме того, в спектре фармакологической активности мексидола показаны противоишемическое и нейропротективное действия, способность улучшать и стабилизировать метаболизм мозга и мозговое кровоснабжение, корректировать расстройства регуляторной и микроциркулярной систем, улучшать реологические свойства крови, ингибировать агрегацию тромбоцитов, снижать общий уровень холестерина, оказывать антиатеросклеротическое действие и вызывать активацию иммунной системы [3, 5, 7]. Наряду с этим препарат практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотропных лекарственных средств [2].

Таким образом, благодаря своему механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов мексидол оказывает влияние не только на основные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободнорадикального окисления, но и способен корригировать кислородозависимые патологические состояния при остром и хроническом утомлении и других патологических состояниях в спорте, тем самым увеличивая физическую работоспособность и снижая утомление.

Цель исследования — изучение влияния мексидола в сравнении с милдронатом на физическую работоспособность животных в эксперименте при однократном и субхроническом введении.

Исследование проведено на 123 самцах аутбредных белых половозрелых мышей массой 22—25 г без соматической и инфекционной патологии. Животные были получены из питомника «Столбовая» ГУ НЦБМТ (Московская область). Содержание животных соответствовало нормам, определенным нормативными документами^​1​᠎.

Экспериментальные группы были сформированы методом случайного отбора с использованием в качестве ведущего признака массы тела (разброс по исходной массе между и внутри групп не превышал ±10%).

Исследование было проведено в двух сериях: при однократном и субхроническом введении (5 дней) препаратов, в каждой из которых эксперимент выполнялся на 6 группах по 9—12 животных в каждой. Мексидол вводили внутрибрюшинно в дозах 50, 100 и 200 мг/кг, препарат сравнения — милдронат — в дозах 50 и 100 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду в эквивалентном объеме (0,1 мл на 10 г массы тела). Последняя инъекция препаратов осуществлялась за 40 мин до тестирования.

Плавание считается тяжелой физической динамической нагрузкой. Для оценки влияния вещества на физическую работоспособность использовали тест плавания с дополнительной нагрузкой, который проводился согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия [8]. Каждое животное помещали по одному в сосуд (18 см в диаметре и высотой не менее 40 см) с предварительно отстоянной водой t 25—26 °C. Плавание выполнялось с грузом, прикрепляемым к корню хвоста, масса которого составляла 8% от массы тела мышей. Животные плавали с грузом до утомления. Показателем физического утомления являлось его нахождение под водой свыше 10 с. В этот момент животное быстро извлекали из воды. Эффективность веществ оценивали по длительности плавания опытных групп животных по сравнению с контрольными группами.

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью статистических пакетов BioStat для Windows, пакета Excel. Рассчитывали средние показатели и стандартную ошибку среднего (Mean±SEM), а также медиану и квартили (Ме, 25%÷75%). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Достоверность различий рассчитывали, используя непараметрический анализ для независимых переменных (U-тест Манна—Уитни).

Полученные результаты выявили, что однократное внутрибрюшинное введение мексидола приводило к повышению физической работоспособности животных (табл. 1). Так, средняя длительность плавания мышей с грузом, получавших мексидол в дозе 50 мг/кг, статистически достоверно увеличивалась на 50,3% по сравнению с группой контрольных животных. В дозе 100 мг/кг мексидол оказывал еще более выраженное действие на физическую работоспособность: среднее значение продолжительности плавания животных с грузом на фоне однократного введения мексидола возрастало на 81,0%. Повышение дозы препарата до 200 мг/кг не приводило к дальнейшему усилению эффекта. Введение мексидола в этой дозе вызывало недостоверное увеличение средней длительности плавания мышей с грузом — на 32,6% по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе (см. табл. 1).

Милдронат (препарат сравнения) при однократном введении оказывал достоверное влияние на устойчивость животных к мышечной нагрузке только при использовании дозы 100 мг/кг, вызывая в этой дозе статистически достоверное увеличение средней длительности плавания на 73,3% по сравнению с соответствующим показателем группы контрольных животных. У мышей, которые однократно получали милдронат в меньшей дозе (50 мг/кг), зарегистрировано недостоверное повышение физической работоспособности, что проявлялось в увеличении среднего значения продолжительности плавания всего на 19,7% относительно контрольной группы (см. табл. 1).

Таким образом, изучение влияния мексидола и милдроната на физическую работоспособность мышей при однократном введении препаратов показало, что мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг, так же как и милдронат в дозе 100 мг/кг, улучшал физическую выносливость животных, что выражалось в статистически достоверном увеличении продолжительности плавания с нагрузкой. По выраженности эффекта на физическую работоспособность мексидол в дозе 100 мг/кг оказывал сходное действие с милдронатом в дозе 100 мг/кг, а в дозе 50 мг/кг мексидол превосходил милдронат в дозе 50 мг/кг.

При субхроническом введении препаратов установлено, что 5-кратное введение мексидола в дозе 50 мг/кг приводило к увеличению показателя длительности плавания на уровне выраженной тенденции (табл. 2). При сравнении с показателями, полученными при однократном введении, продолжительность плавания после повторного введения мексидола в той же дозе была несколько выше.

Средняя длительность плавания животных, получавших мексидол в течение 5 дней в дозе 100 мг/кг, увеличилась на 88,1% (p<0,05) по сравнению с контрольной группой (см. табл. 2).

Введение мексидола в течение 5 дней в дозе 200 мг/кг недостоверно увеличивало продолжительность плавания животных по сравнению с контрольными (см. табл. 2).

Субхроническое введение милдроната в дозе 50 мг/кг приводило к незначимому увеличению длительности плавания животных (на 29,0%) относительно контрольной группы (см. табл. 2). Субхроническое введение милдроната в дозе 100 мг/кг вызывало улучшение физической выносливости, что выражалось в статистически достоверном увеличении (на 67,0%) продолжительности плавания животных относительно показателей контрольной группы.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что мексидол в дозе 100 мг/кг, так же, как и милдронат в дозе 100 мг/кг, при субхроническом введении улучшает физическую выносливость животных, что выражается в статистически достоверном увеличении под влиянием препаратов продолжительности плавания с нагрузкой. По выраженности эффекта на физическую работоспособность при субхроническом введении мексидол в дозе 100 мг/кг не уступает милдронату в дозе 100 мг/кг.

Результаты проведенного исследования показали, что мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении, так же как при введении в течение 5 дней в дозе 100 мг/кг, увеличивает в тесте плавания с грузом физическую работоспособность мышей.

Препарат сравнения милдронат как при однократном, так и при повторном внутрибрюшинном введении был эффективен только в дозе 100 мг/кг, достоверно увеличивая физическую работоспособность животных.

Эффект мексидола при его однократном применении в дозах 50 и 100 мг/кг сопоставим с эффектом милдроната в дозе 100 мг/кг. При использовании препаратов в течение 5 дней эффект мексидола в дозе 100 мг/кг был сопоставим с эффектом препарата сравнения милдронат в дозе 100 мг/кг.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.