Когнитивная дисфункция и содержание в крови маркеров воспалительного ответа у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование

Авторы:

Овчинников Д.А.,

Амосов Д.Д.,

Воробьев Е.А.,

Гарнюк В.В.,

Бельтюков П.П.,

Гребенник В.К.,

Михаил Леонидович Гордеев,

Евгений Робертович Баранцевич

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):5-10.

DOI: 10.17116/jnevro2017117415-10

Прочитано: 1540 раз

Скачать PDF

Резюме

Цель исследования. Изучение связи содержания в крови маркеров системного воспаления и когнитивного статуса у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) в условиях искусственного кровообращения (ОИК) или на работающем сердце (ОРС). Материал и методы. Обследовали 29 пациентов (средний возраст — 62,4±6,2 года) с ишемической болезнью сердца, перенесших АКШ. Из них 18 пациентов в группе ОИК, 11 — ОРС; группы сопоставимы по возрасту и полу. Помимо стандартного клинического обследования, больные проходили неврологический осмотр и нейропсихологическое тестирование. Концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов (IL-1β, -2, -4, -6, -8, -10, -12, -17, -1RA, IFN-γ, IP-10; MCP-1, MIP-1α, -1β, RANTES, TNF) определяли в плазме крови, полученной за 1 сутки до операции и через 2 ч после нее методом иммунофлюоресцентного мультиплексного анализа. Результаты. Наиболее значимые изменения в точке Т1 в обеих группах заключались в повышении концентрации IL-6, -8, -10, -12, IP-10, MCP-1, MIP-1β и RANTES. Концентрация IL-1RA статистически значимо была повышена только в группе ОИК, в группе ОРС ее значение не изменилось. После АКШ прирост концентрации IL-8, IL-1RA, IP-10, MIP-1β был достоверно выше в группе ОИК. Наиболее чувствительной для оценки когнитивных функций у больных, перенесших АКШ, оказалась Монреальская шкала когнитивного обследования. Значимое снижение (более 3 баллов) ее значений имелось у 8 больных из группы ОИК и 1 — ОРС. Зависимость между снижением когнитивных функций на 7-е сутки после операции и изменением концентрации цитокинов в плазме через 2 ч после нее была выявлена для IL-6 (r=0,472; p=0,01); IL-8 (r=0,403; p=0,03); IP-10 (r=0,372; p=0,047); MCP-1 (r=0,470; p=0,01). Заключение. Операция АКШ сопровождается развитием реакции системного воспаления, более выраженный воспалительный ответ наблюдается у больных, оперированных в условиях ОИК. Проведение АКШ с ОИК вызывает снижение когнитивных функций в 1-ю неделю у значительного числа больных. Показано наличие связи между увеличением концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови и ухудшением когнитивного статуса.

Ключевые слова

послеоперационный когнитивный дефицит
воспаление
провоспалительные цитокины
аортокоронарное шунтирование

Дата публикации: 01.05.2020

Первые сообщения о наличии послеоперационных когнитивных расстройств появились через несколько лет после начала проведения успешных кардиохирургических операций. Со временем совокупность нарушений высших нервных функций, возникших после проведения оперативного вмешательства и имевших тенденцию к сохранению в течение длительного времени или полностью необратимых, стала рассматриваться как постоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД), которая характеризуется нарушениями краткосрочной памяти, концентрации внимания, способности к осмыслению речи, и в итоге — социальной дезадаптации [1, 2]. ПОКД встречается у 30—65% пациентов на момент выписки из стационара или у 20—40% — через 2—3 мес после операции [2—4].

Более точная оценка частоты ПОКД затруднительна из-за отсутствия четких диагностических критериев. Вследствие разнообразия нарушенных функций нет единого мнения в отношении способа выявления когнитивных нарушений. Зачастую используется комплекс нейропсихологических тестов, по результатам которых делается вывод о наличии или отсутствии значимых нарушений когнитивных функций у таких пациентов [3—6]. Наибольшая частота развития ПОКД описана при выполнении кардиохирургических и ортопедических операций, риск их развития зависит от возраста пациента, исходного когнитивного статуса, типа анестезиологического пособия, наличия сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, злоупотребления алкоголем, выраженного нарушения функции почек [2, 3].

Несмотря на большое количество исследований, единого мнения о патогенезе ПОКД нет. Высказывалось предположение о роли глобальной ишемии головного мозга при проведении операций с искусственным кровообращением (ИК) или локальной — вследствие микроэмболизации, неизбежной при проведении данных операций, что получило подтверждение при аутопсийном исследовании. С распространением операций, проводимых на работающем сердце (ОРС), стало возможно сопоставление частоты развития ПОКД у пациентов, перенесших операцию в условиях ИК (ОИК) и без него. Ряд исследований не выявил существенной разницы между группами ОИК и ОРС [7—9]. В отношении влияния микроэмболизации на данный момент нет единого мнения, ее роль в развитии ПОКД считается значимой только при проведении операций на клапанном аппарате [9]. Влияние анестетика и тип анестезии не показали существенных различий в плане риска развития ПОКД [10—12]. Общепринятым на данный момент считается мнение о негативном влиянии препаратов с антихолинергической активностью [13, 14].

Кардиохирургическое вмешательство, особенно с ИК, сопровождается системным воспалительным ответом [15]. Было показано положительное влияние малых доз нестероидных противовоспалительных препаратов в отношении профилактики развития ПОКД [15]. Вероятно, воспалительный ответ развивался вследствие контакта компонентов крови с материалами аппарата ИК, а также эпизодов ишемии-реперфузии тканей сердца, легких, почек [9, 15, 16]. Имеются данные об отсутствии значимых различий между уровнем фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкинов (IL-6) сыворотки крови при проведении ОИК или ОРС [17, 18] и экспрессией ядерного фактора κВ (NFκB) в тканях головного мозга у крыс при выполнении кардиохирургического вмешательства [19]. Считается, что риск развития ПОКД, независимо от типа вмешательства, ассоциирован с нарастанием концентрации TNF-α и IL-6 в плазме крови во время операции. Данные о влиянии прочих про- или противовоспалительных цитокинов носят характер ограниченных исследований на небольших выборках пациентов.

Цель исследования — изучение связи содержания в крови маркеров системного воспаления и когнитивного статуса у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ) в условиях ОИК или ОРС.

Материал и методы

Обследовали 29 пациентов с ИБС, которым было проведено АКШ. В 1-ю группу вошли 18 пациентов, к которых была осуществлена ОИК, во 2-й группе было 11 больных — ОРС; рандомизацию не проводили. Диагноз ИБС устанавливали на основании клинической картины и результатов стресс-исследований. Пациенты проходили стандартное клиническое обследование, неврологический осмотр и нейропсихологическое тестирование. До операции проводили тест Гамильтона для исключения выраженной депрессии. Для оценки состояния когнитивных функций за 2 сут до операции и на 7-е сутки после нее использовали краткую шкалу оценки психических функций (MMSE), Монреальскую шкалу когнитивного обследования (MoCА), батарею лобной дисфункции (FAB), тест оценки зрительной и моторной координации (ТМТ), пробу Бурдона.

Концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов — IL-1β, -2, -4, -6, -8, -10, -12, -17, -1RA, интерферона-γ (IFN-γ), интерферона γ-индуцируемого протеина-10 (IP-10), MCP-1, моноцитарных хемотаксических протеинов-1α и -1β (MIP-1α и -1β), хемокина, выделяемого T-клетками при активации (RANTES), TNF-α измеряли в плазме крови, полученной за 1 сутки до операции (Т0) и через 2 ч после нее (Т1) методом иммунофлюоресцентного мультиплексного анализа на приборе Luminex 200 Labmap system («Bio-Rad») с использованием набора Bio-Plex Suspension Array System («Bio-Rad»). Для учета влияния разведения крови в результате инфузионной терапии проводили пересчет концентрации интерлейкинов. Вследствие массивной инфузионной терапии (медиана гематокрита до оперативного вмешательства в общем по обеим группам составила 42,37%, после — 31,92%) коррекцию послеоперационного значения концентрации цитокинов в сыворотке крови осуществляли с учетом изменения гематокрита. У всех пациентов рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программы GraphPad Prism5. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.

Результаты и обсуждение

Значимых различий по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ) между группами не было (табл. 1). Сахарный диабет 2-го типа имелся в 1-й группе у 2 пациентов, во 2-й группе — у 3, целевой уровень гликированного гемоглобина достигнут у всех пациентов. У больных не было выявлено существенной дисфункции почек на уровне хронической болезни III стадии и выше. Значимые различия в отношении предоперационного риска между группами отсутствовали. Анестезиологическое пособие было идентичным в обеих группах. Не выявлялись различия между длительностью оперативного вмешательства, частотой применения инотропной поддержки. Острого повреждения почек или легких после выполнения вмешательства, а также инфаркта миокарда 5-го типа не было ни у одного из больных.

Таблица 1. Основные клинико-демографические показатели больных

Из примененных нейропсихологических тестов для выявления изменений когнитивных функций у больных после АКШ достаточно чувствительным оказался только МоСА. Значимое (более 3 баллов) снижение этого показателя имело место у 8 больных 1-й группы и 1 — 2-й группы (табл. 2).

Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования до и после АКШ Примечание. * — различия достоверны по сравнению с исходным уровнем (p<0,01).

Наиболее существенным и статистически значимым изменением в Т1 в обеих группах было повышение концентрации IL-6, -8, -10, -12, -10, MCP-1, MIP-1β, RANTES (табл. 3). Концентрация IL-1RA статистически значимо была повышена только в 1-й группе, во 2-й группе ее значение не изменилось. После операции прирост концентраций IL-8, -1RA, IP-10, MIP-1β был статистически значимо выше в 1-й группе (рис. 1). Зависимость между снижением когнитивных функций на 7-е сутки после операции и изменением концентрации цитокинов в плазме через 2 ч после нее была выявлена при помощи корреляционного анализа для IL-6 (r=0,472, p=0,01); IL-8 (r=0,403, p=0,03); IP-10 (r=0,372, p=0,047); MCP-1 (r=0,470, p=0,01) (рис. 2).

Таблица 3. Концентрация цитокинов до и после проведения оперативного вмешательства Примечание. Δ — прирост концентрации цитокинов по отношению к исходному уровню; * — различия между группами достоверны (p<0,05); # — различия между группами достоверны (p<0,01).

Рис. 1. Медианы послеоперационного прироста концентраций цитокинов у пациентов обеих групп.

Рис. 2. Корреляционная зависимость послеоперационных изменений когнитивных функций (MoCА) и послеоперационного прироста концентрации IL-6 (нарастание в % по отношению к значению до оперативного вмешательства) (p<0,01). По оси абсцисс — прирост IL-6 (через 2 ч осле операции); по оси ординат — изменение оценки по МоСА (через 1 нед после операции).

Обсуждение

Любое оперативное вмешательство сопровождается системным воспалительным ответом, и имеются основания считать его причиной развития ПОКД [17, 18, 20]. После оперативного вмешательства любого объема отмечается повышение концентрации провоспалительных цитокинов и маркеров системного воспаления как в периферической циркуляции, так и цереброспинальной жидкости, причем его степень связана с частотой и выраженностью когнитивных нарушений [21, 22]. Повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и миграция лейкоцитов в гиппокампе мышей после малых оперативных вмешательств оказались ассоциированы с развитием когнитивной дисфункции [17, 23].

Вероятно, процессы воспаления в ЦНС, развивающиеся после оперативного вмешательства, имеют двухфазное течение — про- и противовоспалительную фазы [24, 25]. Первая фаза обусловлена активацией экспрессии NFκB в ответ на выраженное повреждение тканей с выделением DAMPs (англ.: damage-associated molecular patterns) [26, 27] с последующим выделением широкого спектра провоспалительных цитокинов, в том числе TNF-α. Данные процессы приводят к активации глиальных клеток, миграции лейкоцитов, в первую очередь макрофагов, и повреждению гематоэнцефалического барьера [17, 28, 29]. Периферическая блокада TNF-α снижала вероятность развития когнитивных нарушений у мышей, они также не развивались у мышей с делецией в гене, кодирующем IkB-киназу, центрального координатора влияния TNF-α в отношении NFκB [30]. Таким образом, афферентным путем нейровоспалительной реакции является активация врожденного иммунитета с обязательной активацией моноцитарно-макрофагального звена.

Эфферентным лимитирующим нейровоспалительную реакцию путем или второй, противовоспалительной фазой процесса является холинергическое влияние на иммунное воспаление. Критическую роль в развитии ПОКД играет недостаточность противовоспалительной реакции со стороны холинергической системы, действующей через α7-подтип Н-холинорецепторов, широко экспрессированных на клетках иммунного ответа как на периферии, в частности в селезенке, так и в ЦНС [31, 32].

Нами показано, что в ходе операции, независимо от типа кровообращения, отмечалось повышение в крови IL-6, -8, -10, -12, IP-10, MCP-1, MIP-1β, RANTES. Более выраженный воспалительный ответ наблюдался у больных после ОИК, о чем свидетельствовало нарастание уровня IL-8, -1RA, IP-10, MIP-1β. В этой же группе значительно чаще отмечалось развитие ПОКД — 44% против 9% при ОРС. Кроме того, имеется связь снижения когнитивных функций на 7-е сутки после операции и изменения концентрации IL-6, -8, IP-10, MCP-1, что обусловлено их свойствами активаторов в отношении макрофагального звена иммунного ответа.

Таким образом, можно сделать следующие выводы. АКШ сопровождается развитием реакции системного воспаления. Более выраженный воспалительный ответ наблюдается у больных после ОИК. Проведение АКШ с ИК вызывает снижение когнитивных функций в 1-ю неделю у значительного числа больных. Имеется связь между увеличением концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови и ухудшением когнитивного статуса пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.