Препараты ботулинического токсина типа, А (БТА) применяются для лечения детского церебрального паралича (ДЦП) уже более 20 лет [1―3]. Доказаны высокая эффективность и безопасность препаратов БТА в коррекции спастичности при ДЦП [4―6]. В настоящее время лечение инъекциями БТА входит в стандарты терапии ДЦП во многих странах мира [7―9], в том числе и в Российской Федерации [10].

IncobotulinumtoxinA (ксеомин) ― препарат БТА с крайне низким содержанием Clostridium-протеина широко применяется в клинической практике с 2008 г. [11]. В настоящее время эффективность и безопасность ксеомина при спастичности как нижних, так и верхних конечностей у взрослых пациентов подтверждена большим числом исследований [12—16], при этом публикаций, посвященных ДЦП, пока немного [17―20].

В связи с этим было проведено проспективное многоцентровое открытое сравнительное рандомизированное исследование, целями которого были оценка клинической и нейрофизиологической эффективности и безопасности препарата ксеомин в сравнении с другим препаратом БТА, ботоксом, у детей со спастической эквинусной и эквиноварусной установкой стопы при ДЦП.

В многоцентровом (3 центра) открытом сравнительном рандомизированном проспективном в параллельных группах (IV фаза) клиническом исследовании приняли участие 64 ребенка. Больным, которые были разделены на две группы (по 32 пациента в каждой) было проведено однократное введение ксеомина или ботокса. Длительность наблюдения составила 3 мес (90±7 сут).

Критериями включения служили: возраст от 2 до 12 лет включительно; спастическая диплегия или гемипаретическая форма ДЦП; эквинусное или эквиноварусное положение стопы; спастичность икроножной мышцы 2 балла и более по модифицированной шкале Эшворта [21]; умение ходить самостоятельно или с поддержкой; нормальное умственное развитие или умеренное его снижение; проведение предшествующего курса лечения спастичности препаратами БТА более чем за 6 мес до настоящего исследования, а также то, что ранее оно не проводилось; подписание родителями/законными представителями ребенка информированного согласия, способность и желание следовать процедурам протокола исследования и соблюдать график визитов на протяжении всего периода исследования.

К критериям невключения отнесли: фиксированную контрактуру голеностопного сустава; предшествующую хирургическую, фенольную или алкогольную денервацию пораженных спастичностью мышц; атетоидные и дистонические расстройства в области инъецируемых мышц; воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции; наличие повышенной температуры тела и острых инфекционных и неинфекционных заболеваний на момент проведения инъекции; нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта—Итона и др.); наличие декомпенсированных соматических заболеваний, которые могут повлиять на проведение исследования; острую лихорадку, инфекционные заболевания или хирургическое вмешательство в течение 1 мес, предшествующего исследованию; применение аминогликозидов или спектиномицинов в течение 1 мес, предшествующего исследованию; гиперчувствительность к любому из компонентов препарата; отягощенный аллергологический анамнез (особенно на препараты, содержащие белки); нежелание или неспособность родителями/законными представителями ребенка выполнять требования протокола исследования, включая подписание информированного согласия, а также соблюдать график визитов; участие в других клинических исследованиях в течение 4 нед перед включением в настоящее исследование.

Во время скрининга проводилось начальное обследование для оценки наличия у пациентов критериев включения и невключения, получение информированного согласия, решение вопроса об участии пациента в исследовании. При соответствии критериям включения при 1-м визите пациентов рандомизировали методом блоков в группу ксеомина или ботокса в соотношении 1:1, затем осуществлялось дополнительное обследование: оценка степени спастичности по модифицированной шкале Эшворта, гониометрия двигательной активности по шкале глобальных моторных функций (англ.: Gross Motor Classification System — GMFCS) [22], электромиография (ЭМГ). Дети 1-й группы получали однократную инъекцию ксеомина, пациенты 2-й группы — однократное введение ботокса.

В течение 3 мес пациенты совершали еще 3 визита; 2-й визит (30±5 сут); 3-й визит (60±5 сут), 4-й визит (90±7 сут).

При всех визитах выполнялись оценка эффективности с использованием модифицированной шкалы Эшворта, шкалы глобальных моторных функций, гониометрии, ЭМГ (за исключением 3-го визита), оценка эффективности и безопасности препаратов.

В рандомизированное исследование были включены 64 ребенка с диагнозом ДЦП (35 мальчиков и 29 девочек): у 8 пациентов выявлен гемипарез, у 56 — спастическая диплегия. В 1-ю группу вошли 32 пациента: 18 (56,3%) мальчиков и 14 (43,8%) девочек (средний возраст 4,9±2,60 года). Во 2-ю группу — 32 пациента: 17 (53,1%) мальчиков и 15 (46,9%) девочек (средний возраст 4,5±2,37 года). Массо-ростовые показатели пациентов обеих групп не различались.

В процессе наблюдения из исследования выбыли 6 пациентов по причинам, не связанным с исследуемыми препаратами. В то же время только 2 пациента были исключены из полного анализа (FAS), так как они выбыли из исследования после визита 1 и у них отсутствовали последующие данные для оценки эффективности.

Пациенты 1-й группы получали однократное введение препарата ксеомин. Суммарная доза для икроножных мышц при введении в одну ногу составляла 4 ЕД/кг массы тела, при введении в икроножные мышцы обеих ног ― 8 ЕД/кг массы тела ребенка (у некоторых пациентов доза могла быть снижена до 6 ЕД/кг массы тела по решению врача-исследователя). Общая доза ксеомина для введения в икроножные мышцы в процессе одной процедуры не превышала 300 ЕД.

Детям 2-й группы однократно вводили ботокс. Суммарная доза для икроножных мышц при введении в одну ногу составляла 4 ЕД/кг массы тела, при введении в икроножные мышцы обеих ног ― 6 ЕД/кг массы тела ребенка (если пациент до исследования не получал лечения этим препаратом), но могла быть увеличена до 8 ЕД/кг массы тела, если пациент уже получал лечение ботоксом и нуждался в большей дозе.

Восстановление препарата производили 2,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида, при этом в 0,1 мл полученного раствора содержалось 5 ЕД.

Препараты вводили путем внутримышечных инъекций в медиальную (в две точки) и латеральную (в две точки) головки икроножной мышцы с использованием стерильных игл 27Gx¾’’ диаметром 0,40 мм, длиной 20 мм. Локализация точек определялась врачом-исследователем, проводящим инъекцию в положении ребенка лежа на животе со свешенными с кушетки стопами в соответствии с пальпаторно-анатомическим методом.

Для сравнения эффективности препаратов использовались оценки, проводимые на одной и той же ноге в течение всего исследования (для пациентов с диплегией сторона тела для оценки была выбрана врачом-исследователем на скрининге, выбор сохранялся в течение всего исследования).

Для проведения ЭМГ использовались электронейромиографы Nicolet VikingQuest NCS («Nicolet», США), Nihon Kohden MEB-9400 A/K («Nihon Kohden», Япония), Dantec Keypoint 9033А07 («Alpine Biomed ApS», Дания) с программой для проведения электрической стимуляции периферических нервов одиночными прямоугольными импульсам и регистрации ответов с мышц. Запись М-ответа с латеральной и медиальной головок икроножной мышцы до и после (через 30 и 90 сут) введения препаратов БТА осуществлялась при регистрации накожными поверхностными одноразовыми электродами (без проводящего геля) производства «Alpine Biomed ApS» (Дания) при супрамаксимальной электрической стимуляции большеберцового нерва в подколенной ямке. Запись М-ответа с передней большеберцовой мышцы до и после введения препаратов БТА проводилась при электрической стимуляции малоберцового нерва в области головки малоберцовой кости. Анализируемыми параметрами М-ответа являлись амплитуда и площадь негативного пика М-ответа. При анализе параметров исходные показатели (до введения препаратов БТА) принимались за 100%.

Первичным критерием эффективности считали динамику степени спастичности в икроножной мышце согласно модифицированной шкале Эшворта при 2-м визите.

За вторичные критерии эффективности принимали: динамику степени спастичности в икроножной мышце согласно модифицированной шкале Эшворта; динамику процентного соотношения пациентов в группе по степени спастичности в икроножной мышце согласно модифицированной шкале Эшворта; процент снижения амплитуды и площади М-ответа, записанного с латеральной и медиальной головок икроножной мышцы, от исходных значений; динамику соотношения амплитуды М-ответа, записанного с латеральной и медиальной головок икроножной мышцы, и амплитуды М-ответа, записанного с передней большеберцовой мышцы; динамику величины углов и углового соотношения голеностопных суставов при пассивном и произвольном разгибании.

Настоящее клиническое исследование проведено на основании Разрешения № 672 от 25.10.13 Минздрава России. Исследование одобрено Советом по этике Минздрава России (выписка из протокола заседания № 67 от 27.08.13), а также Локальным независимым этическим комитетом при Научном центре здоровья детей РАМН (25.12.13), Этическим комитетом при Ставропольском государственном медицинском университете (№ 34 от 15.11.13), Локальным этическим комитетом при Научно-практическом центре детской психоневрологии Департамента здравоохранения Москвы (№ 7 от 23.11.15).

Анализ показателей эффективности базировался на данных популяции FAS (full analysis set, подгруппа пациентов, получавших лечение, у которых есть исходные и, по крайней мере, один из последующих показателей для оценки эффективности). Для заполнения пропущенных вариантов использовался метод переноса данных последнего наблюдения LOCF.

Для описания распределения количественных признаков использовались такие параметры, как число наблюдений (n), минимум и максимум (Мin и Max), среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Me) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили). Данные были сгруппированы по срокам наблюдения. Для качественных параметров было определено абсолютное и процентное значение (n, %).

Статистическая значимость различий количественных признаков оценивалась с использованием непараметрических (критерий Вилкоксона, критерий Фридмана для множественных сравнений, критерий Манна—Уитни) и параметрических (t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок) методов.

Статистическая значимость различий качественных признаков оценивалась с использованием критерия χ².

Степень спастичности в икроножной мышце исследуемой нижней конечности согласно модифицированной шкале Эшворта при 1-м визите в 1-й группе составила 2,6±0,49 балла, во 2-й группе — 2,4±0,56 балла, по исходным данным различия между группами не выявлены (р=0,097 — непарный t-критерий Стьюдента; р=0,110 — тест Манна—Уитни). При исследовании степени спастичности в икроножной мышце при 2-м визите в обеих группах выявлена статистически достоверная положительная динамика (см. рисунок).

При анализе результатов, полученных в сравниваемых группах при 2-м визите, статистически значимых различий не отмечено.

При оценке степени спастичности в икроножной мышце в исследуемых группах статистически значимая положительная динамика, достигнутая при 2-м визите, сохранялась до завершения наблюдения (см. рисунок).

Между группами при 3-м и 4-м визитах статистически значимого различия показателей спастичности в икроножной мышце согласно модифицированной шкале Эшворта не выявлено. Таким образом, при оценке степени спастичности в динамике было показано, что эффективность сравниваемых препаратов не различалась.

В сравниваемых группах отмечена положительная статистически значимая динамика, которая проявлялась в увеличении числа пациентов с более низкой степенью спастичности в икроножной мышце после проведенного лечения: 1-я группа — р<0,000001, χ²); 2-я группа — р<0,000001, χ²). При сравнении процентного соотношения пациентов статистически значимых различий между группами исходно и на последующих визитах не выявлено (2-й визит — р=0,220; 3-й визит — р=0,211; 4-й визит — р=0,151, χ²).

Результаты, полученные при оценке процентного соотношения пациентов, согласуются с данными по динамике степени спастичности (модифицированная шкала Эшворта) и свидетельствуют о клинически значимом влиянии сравниваемых препаратов на мышечный тонус (снижение спастичности икроножной мышцы до уровня менее 2 баллов отмечалось у более 45% пациентов в обеих группах).

При анализе данных ЭМГ выявлено, что после проведенного лечения отмечено значимое снижение амплитуды М-ответов с латеральной головки икроножной мышцы в 1-й группе (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона) с 5,2±2,12 мВ при 1-м визите до 3,5±1,90 и 3,6±1,98 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно; во 2-й группе — с 4,6±2,63 мВ при 1-м визите до 2,3±1,31 и 3,0±1,69 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона). Площадь М-ответов в 1-й группе достоверно (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона) снижалась с 15,0±7,43 мВ при 1-м визите до 8,7±5,24 и 9,6±4,91 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно; во 2-й — с 16,6±9,67 мВ при 1-м визите до 7,5±4,83 и 9,5±5,99 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона).

Отмечено значимое снижение амплитуды М-ответов с медиальной головки икроножной мышцы в 1-й группе (р<0,05, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона) с 5,2±1,84 мВ при 1-м визите до 2,9±1,84 и 4,1±2,29 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно. Во 2-й группе — с 5,4±2,36 мВ при 1-м визите до 3,1±1,30 и 3,5±2,21 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона); площадь М-ответов в 1-й группе достоверно (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона) снижалась с 15,1±6,15 мВ при 1-м визите до 7,3±4,71 и 9,7±4,93 мВ при 2-м и 4-м визитах соответственно; во 2-й группе — с 15,2±8,59 мВ при 1-м визите до 9,8±4,58 и 8,5±5,08 мВ на 2-м и 4-м визитах соответственно (р<0,01, парный t-критерий Стьюдента, тест Вилкоксона). Сохранение описанной динамики изменения данных ЭМГ к 4-му визиту свидетельствует о сохранении эффекта ботулинотерапии в мышцах-мишенях (икроножные мышцы) в течение как минимум 3 мес.

Также наблюдались однонаправленные изменения показателей ЭМГ в виде уменьшения соотношения амплитуд М-ответов в обеих группах за счет большего снижения амплитуды М-ответов, записанных как с латеральной, так и с медиальной головок икроножной мышцы, чем амплитуды М-ответов, записанных с передней большеберцовой мышцы.

При оценке величин углов голеностопных суставов при пассивном (табл. 1)

Увеличение объема движения в голеностопном суставе исследуемой конечности, достигнутое ко 2-му визиту, сохранялось до конца исследования. Статистически значимых различий между сравниваемыми группами не выявлено. Полученные данные согласуются с результатами по оценке степени спастичности (модифицированная шкала Эшворта) и динамикой показателей ЭМГ, демонстрируя клинически значимое уменьшение спастичности икроножной мышцы.

У пациентов 1-й группы (ксеомин) наблюдалось 4 НЯ, для 3 из которых не была исключена связь с применением исследуемого препарата. У 2 НЯ (1 — гиперемия, 1 — папулезные высыпания), по мнению исследователей, наблюдалась возможная связь с применением препарата; у 1 НЯ (острая респираторная вирусная инфекция) связь с применением препарата оценена как маловероятная, у 1 НЯ (острая респираторная вирусная инфекция) связи с применением препарата не отмечено.

У пациентов 2-й группы (ботокс) наблюдалось 2 НЯ, в одном (50,0%) случае (боль в области инъекции), по мнению исследователей, прослеживалась отчетливая связь с применением препарата, в другом случае (назофарингит) связи с применением препарата не отмечено.

Все НЯ, наблюдавшиеся в процессе исследования и, по мнению исследователей, предположительно связанные с применением препаратов, описаны в инструкциях по медицинскому применению ксеомина и ботокса. В 3 (50,0%) случаях интенсивность НЯ оценивалась как легкая, в 3 (50,0%) — как умеренная.

Все НЯ разрешились, в 2 (33,3%) случаях (1 — гиперемия, 1 — боль в области инъекции) без дополнительного вмешательства, в 4 (66,7%) случаях (1 — папулезные высыпания, 2 — острая респираторная вирусная инфекция, 1 — назофарингит) использовалась симптоматическая терапия.

При оценке первичного критерия эффективности (динамика степени спастичности согласно модифицированной шкале Эшворта через 30 сут после введения препарата) получены убедительные доказательства снижения мышечного тонуса в икроножной мышце исследуемой конечности при применении препарата ксеомин. При сравнении полученных данных с результатами группы, получавшей ботокс, статистически значимых отличий не выявлено. Степень спастичности в икроножной мышце, оцениваемая по модифицированной шкале Эшворта, достоверно снижалась ко 2-му визиту и сохранялась на этом же уровне к 3-му и 4-му визитам, статистически значимых отличий между 1-й и 2-й группами не было.

Сходная клиническая эффективность препарата ксеомин была также продемонстрирована в небольшом открытом исследовании с участием 8 пациентов с ДЦП [19]. Помимо икроножных мышц, препарат вводили в заднюю большеберцовую мышцу (75%), приводящие мышцы бедра (75%), подвздошно-поясничную мышцу (75%), прямую мышцу бедра (37,5%). У большинства (77%) пациентов было отмечено значимое снижение мышечного тонуса по модифицированной шкале Эшворта (на 1 балл или более) и улучшение по шкале глобального впечатления, которая заполнялась как врачами, так и родителями.

Снижение спастичности икроножных мышц также было продемонстрировано увеличением в обеих группах доли пациентов с менее выраженной спастичностью по сравнению с исходными данными — число пациентов, имеющих оценку ниже 2 баллов по модифицированной шкале Эшворта ко 2-му визиту, составило более 45%, в то время как до лечения все пациенты имели оценку по модифицированной шкале Эшворта 2 балла или более; статистически значимых отличий между группами не отмечено.

Представленные результаты согласуются с данными S. Love и соавт. [23], также показавшими значительное снижение спастичности икроножных мышц, оцениваемое по модифицированной шкале Эшворта, при введении препарата БТА (ботокс) в икроножные мышцы у детей с ДЦП.

Полученные данные ЭМГ демонстрируют однонаправленную динамику — введение препаратов БТА в икроножные мышцы приводило к уменьшению амплитуды и площади М-ответов при регистрации с латеральной и медиальной головок икроножной мышцы, а также соотношения амплитуд М-ответов как с латеральной головки икроножной мышцы и передней большеберцовой мышцы, так и с медиальной головки икроножной мышцы и передней большеберцовой мышцы. Статистически значимых различий между группами не выявлено. Достигнутые ко 2-му визиту результаты сохранялись до конца исследования. Полученная динамика показателей ЭМГ (снижение амплитуды и площади М-ответов, полученных с целевых мышц, на фоне проведения ботулинотерапии) указывает на высокую эффективность лечения. Данные ЭМГ свидетельствуют о снижении спастичности в мышцах-мишенях в течение 3 мес, что связано с прямым моторным действием препаратов БТА. Уменьшение амплитуды и площади М-ответов мышц-мишеней (латеральная и медиальная головки икроножной мышцы) после лечения БТА является нейрофизиологическим признаком снижения спастичности, так как указывает на уменьшение сократительной функции мышцы.

Достигнутое значимое увеличение объема движений в исследуемой конечности при гониометрии, без статистически значимых отличий между группами также согласуется с вышеописанными результатами. Полученные данные подтверждают клинически значимый эффект применения ксеомина при спастичности при ДЦП, не уступающий эффекту ботокса.

Результаты исследования согласуются с данными E. Frasson и соавт. [24], показавшими клиническую эффективность в виде снижения степени спастичности в среднем на 1 балл по модифицированной шкале Эшворта, увеличения объема пассивных движений в голеностопном суставе, улучшения ходьбы и снижения на 40% площади М-ответа, регистрируемого с икроножной мышцы, после введения препарата БТА (диспорт) у детей с ДЦП.

В ходе настоящего исследования показаны безопасность и хорошая переносимость препарата ксеомин. За время наблюдения серьезных НЯ зарегистрировано не было, интенсивность наблюдавшихся НЯ оценивалась как легкая и умеренная.

Полученные данные согласуются с исследованием Е. Carraro и соавт. [18], в котором проводилось сравнение профиля безопасности IncobotulinumtoxinA и OnabotulinumtoxinA у пациентов с гемипаретической формой ДЦП и спастической диплегией в возрасте от 3 до 18 лет. Доза препарата БТА для икроножной мышцы составляла 5 ЕД/кг массы тела, при этом использовалось соотношение 1:1 для IncobotulinumtoxinA и OnabotulinumtoxinA. Результаты исследования показали одинаковый профиль безопасности препаратов БТА, НЯ были легкой или умеренной степени тяжести, купировались самостоятельно и специального лечения не требовали.

Результаты по профилю безопасности IncobotulinumtoxinA (ксеомин) и OnabotulinumtoxinA (ботокс), полученные в настоящем исследовании, согласуются с данными работы L. Koman и соавт. [25], в которой продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость ботулинотерапии (препарат ботокс) в лечении эквинусной деформации стопы у пациентов с ДЦП.

Еще одно проспективное открытое исследование с повторными процедурами инъекций IncobotulinumtoxinA большой группы пациентов с ДЦП (69 детей, средний возраст 8,3±4,0 года) было направлено на изучение профиля безопасности [20]. В исследование были включены дети с разной оценкой по шкале GMFCS (от I до V уровня). Среднее число процедур инъекций составило 2,8±1,5 (максимально 6); средний интервал между инъекциями — 6,0±1,7 мес. Применялся многоуровневый подход при ботулинотерапии, т. е. число инъецируемых мышц за одну процедуру колебалось от 2,4±1,2 до 4,2±1,9. При этом средняя общая доза IncobotulinumtoxinA варьировала от 191,7±126,2 до 368,0±170,0 ЕД, а доза в ЕД кг/массы тела — от 8,5±5,4 до 9,9±5,5. Наиболее часто инъекции выполнялись в следующие мышечные группы: икроножные (68,1%), сгибателей голени (47,8%), длинную приводящую мышцу бедра (42,0%). Частота Н.Я. была небольшой и наблюдалась у 7,2% пациентов в 2,6% случаев инъекций. Наиболее значимыми НЯ были мышечная слабость и повышение температуры. В целом, по мнению авторов, лечение инъекциями IncobotulinumtoxinA было оценено как хорошо переносимое.

Лечение препаратом ксеомин по предложенному протоколу в рамках проведенного исследования доказало высокую клиническую эффективность в виде значимого, стойкого, длительного уменьшения спастичности икроножной мышцы и увеличения объема движений в голеностопных суставах при пассивном и произвольном разгибании стопы. При этом значительное число (45,1%) пациентов, получающих ксеомин, перешли в группу менее выраженной спастичности (менее 2 баллов по модифицированной шкале Эшворта).

Отсутствие достоверных различий между группами по всем клиническим показателям доказало сходную клиническую эффективность препаратов ксеомин и ботокс в лечении спастичности икроножной мышцы у детей с ДЦП, что было подтверждено однонаправленными изменениями показателей ЭМГ в обеих группах пациентов.

Таким образом, результаты исследования позволяют рассматривать ксеомин в качестве эффективного и безопасного препарата для лечения спастичности при ДЦП у детей в возрасте от 2 до 12 лет и рекомендовать его применение в суммарной дозе 4 ЕД/кг массы тела ребенка для икроножных мышц при введении в одну ногу и 8 ЕД/кг массы тела ребенка при введении в икроножные мышцы обеих ног (общая доза препарата при введении в икроножные мышцы в процессе одной процедуры не должна превышать 200 ЕД).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.