Генетические исследования показали, что «приступообразное переедание», или «binge eating disorder» (ВЕD), накапливается в семьях в виде семейной отягощенности и имеет существенный уровень прямого генетического влияния [1, 2]. Уровень наследуемости ВЕD составляет 57% [3]. Это позволяет рассматривать ВЕD наряду с большинством психических заболеваний как болезнь наследственного предрасположения, мультифакториального генеза и полигенной природы [4].

Генетический риск болезней предрасположения является следствием совместного участия многих генов (полигенность), вклад каждого из которых невелик, однако общий (аддитивный) эффект значителен и существенно влияет на возраст манифестации, клиническую динамику и уровень терапевтической резистентности. В рамках концепции наследственного предрасположения генетический риск встречается в популяции в разных вариантах: от минимального до максимального, при этом наибольший уровень имеют лица с высокой степенью предрасположенности, наибольшим давлением «генетического груза». Его высокий уровень закономерно увеличивает и общий (мультифакториальный) уровень риска заболевания.

Уровень генетического риска является исходным и врожденным, а реализация (переход вероятности в факт заболевания) происходит при совместном действии личностных и социальных доменов как «триггеров» или «модификаторов». При высоком уровне требуется их минимальное воздействие, формирование заболевания «облегчено» и происходит быстро, внешне «самопроизвольно». При невысоком уровне, напротив, требуется серьезное совместное воздействие «триггеров» и «модификаторов», развитие заболевания замедленно, клиническая манифестация может быть столь поздней и малозаметной, что такие больные не попадают в поле зрения специалистов.

Генетическим субстратом болезней предрасположения считается феномен генетического полиморфизма: многие гены содержат вариабельные участки ДНК (полиморфные локусы, или полиморфизмы), структура и частота встречаемости которых различна в популяции, но значительно выше, чем частота мутаций, - некоторые полиморфизмы встречаются у 40-50% населения. Полиморфные локусы представляют собой участки ДНК, где происходит замена или вставка единичных нуклеотидов (англ.: single nucleotide polymorphism, SNP) либо формирование из повторов той или иной последовательности нуклеотидов разной длины (англ.: short tandem repeat, STR), причем часто имеется полиморфизм количества таких повторов (англ.: variable numder tandem repeat, VNTR). Вариант полиморфизма на одной хромосоме обозначается как аллель, сочетание двух аллелей на двух хромосомах у одного индивидуума - как генотип. Под гаплотипом понимается сочетание нескольких генотипов по разным локусам полиморфизма в одном гене у одного и того же носителя.

Полиморфизмы генов разнообразны и могут лежать внутри (внутригенные) либо вне гена (внегенные) и между генами (межгенные). Выделяют синонимичные полиморфизмы, когда замена нуклеотидов или их последовательности не приводит к замене аминокислоты в структуре продукта гена (например, фермент или рецептор), и несинонимичные, если замена аминокислоты происходит. Когда в результате замены аминокислоты изменяется функция продукта гена либо полиморфизм приводит к существенному изменению функциональной активности (экспрессия) гена, такой полиморфизм считают функциональным, но их насчитывается не более 5-6% от общего числа. Как правило, прочие полиморфизмы связывают с измененными системами регуляции экспрессии генов, однако подобное влияние, как и «функциональность» полиморфизма, нуждается в серьезном экспериментальном доказательстве с использованием сложных генно-инженерных технологий.

Предполагается, что носители разных полиморфных вариантов и их комбинаций имеют разный уровень генетического риска развития заболевания. В рамках ДНК-диагностики (диагностические тесты и мероприятия, основанные на анализе ДНК путем генотипирования) возможно выявление молекулярно-генетических маркеров риска - полиморфных вариантов генов, носительство которых увеличивает вероятность развития заболевания.

Изложенные положения генетической парадигмы болезней предрасположения справедливы и для ВЕD, имеющего существенный генетический компонент в этиопатогенезе [4-6]. Выявление субпопуляций индивидуммов высокого риска развития ВЕD может быть полезным для проведения профилактических мероприятий в раннем возрасте [7, 8]. Уровень риска его развития увеличивается при высоком уровне негативного аффекта и наличии специфических черт личности [9, 10] как триггеров и модификаторов уровня генетического риска.

Выявление и анализ специфических фенотипов необходимы для проведения молекулярно-генетических исследований, однако они представляют сложную проблему для всех болезней предрасположения, особенно психической сферы, где нет валидных лабораторных и инструментальных тестов для количественного подхода к построению фенотипов. Полезным может быть клинический подход, основанный на строгой дифференциальной диагностике и максимальной гомогенности групп сравнения для выявления и анализа специфических фенотипов, суб- и эндофенотипов ВЕD [11]. В этом направлении были предприняты попытки выявления специфических субфенотипов ВЕD на основе дименсионального подхода и применения шкал и опросников, ориентированных на определение собственно приступов переедания, эмоционального и гедонистического переедания, влечения к пище [12], а также отдельных симптомов ВЕD [13].

Для анализа ассоциации различных вариантов полиморфизма генов с риском развития болезней предрасположения проводят исследования типа «случай-контроль», где пациенты составляют группу «случай», а в группу «контроля» входят здоровые. Возможность вклада полиморфизма в уровень генетического риска развития заболевания оценивают по различию частоты полиморфного варианта в группах сравнения. Исследования проводят с применением двух методологических подходов - полногеномных ассоциаций и исследования генов-кандидатов, имеющих несколько принципиальных различий.

В основе полногеномных ассоциативных исследований (англ.: Genome Wide Association Studies - GWAS) лежит принципиальное отсутствие гипотезы о роли тех или иных генов, изучаются распределенные в геноме многочисленные полиморфизмы, и чем больше полиморфизмов включено в исследование и больше группы сравнения (желательно не менее 1000 человек), тем выше достоверность получаемых статистических различий. Ограничением метода в этом случае является использование полиморфизмов только типа SNP. Очень часто результатом таких исследований являются полиморфные варианты и их блоки, расположенные в генах, функция которых неизвестна, или областях генома, известных как «бессмысленная» ДНК, не содержащих генов и составляющих значительную (до 40%) долю генома человека. Полногеномных исследований отдельно ВЕD до сих пор не проводилось. В полногеномном исследовании биполярных аффективных расстройств (БАР) с ВЕD был выявлен ряд полиморфизмов: rs6006893 в гене PRR5 (почечный белок, обогащенный пролином, регулирует клеточный рост и выживаемость клеток под воздействием гормональных сигналов), rs17045162 в гене ANK2 (белок клеточного скелета), rs13233490 в районе PER4 (псевдоген системы циркадианных ритмов), rs4665788 и rs10198175 ниже региона APOB (аполипопротеин B), rs2367911 в гене CACNA2D1 (α2- и Δ-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов) и rs7249968 около гена ZNF536 (белок, негативно регулирующий дифференциацию нейронов) [14].

В основе другого подхода - ассоциативных исследований генов-кандидатов (англ.: Candidate Genes Studies - CGAS) лежит гипотеза о роли тех или иных систем и генов, их контролирующих (гены-кандидаты), в этиопатогенезе заболевания на основе доказательств по результатам исследований на животных. В таком варианте имеется возможность изучения любых видов полиморфизма, их количество не имеет значения, а число индивидуумов может быть меньше, чем в варианте GWAS. Основной проблемой является выбор генов-кандидатов, или «нейрохимической мишени» исследования, который происходит на основе патогенетического подхода. Поиск влияющих на генетический риск развития ВЕD генов логично было бы проводить как на основе представлений о факторах этиопатогенеза самого заболевания, так и с учетом «промежуточного» психопатологического характера феномена ВЕD между депрессивными расстройствами и аддикциями с опорой на гены, контролирующие общие для них нейромедиаторные системы.

Исследования расстройств пищевого поведения включают разные гены-кандидаты: гены нейромедиаторных систем (серотониновая, дофаминовая, опиоидная и каннабиноидная), BDNF (англ.: brain-derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга), пептидных систем регуляции аппетита (лептин, грелин, агути-протеин (AgRP), меланокортиновых рецепторов, нейропетида Y), систем энергетического баланса митохондрий, генов, имеющих отношение к ожирению в целом (англ.: fat mass and obesity-associated protein, FTO, или фермент α-кетоглутаратзависимая диоксигеназа), систем половых гормонов. Картированы хромосомные области для анорексии - 1p33−36, 1q41 и 11q22; количественных поведенческих параметров анорексии - 1q31.3; нервной булимии - 10p14 [5], но не ВЕD.

Существенное влияние нейроэндокринной системы, в частности эстрогенов, на серотониновую нейромедиацию делает перспективным изучение совместного генетического влияния этих систем на риск развития ВЕD [15]. Изучение других компонентов нейроэндокринной системы, например глюкокортикоидов, показало связь полиморфизма rs6198 гена глюкокортикоидного рецептора с симптомами ВЕD, но не с анорексией и булимией, а полиморфизм rs56149945 (N363S) в этом же гене оказался связан с показателями индекса массы тела (body mass index, BMI) при ожирении вне зависимости от психопатологического варианта расстройства пищевого поведения [16].

Имеются данные о связи функционального полиморфизма 196G/A (Val66Met) гена BNDF как с ожирением (Val-вариант), так и расстройствами пищевого поведения (Met-вариант) [17]. В других работах эта связь не подтвердилась, у женщин полиморфизм Val66Met не связан с риском развития булимии или BED, однако носители генотипа Met/Met имеют существенно более частые и тяжелые приступы переедания, чем прочих генотипов [18].

В смешанной выборке пациентов с расстройствами пищевого поведения (33% больных страдали ВЕD, 40% - анорексией и 27% - булимией) связи заболеваний с полиморфизмом генов нейропетида Y (Leu7Pro) и грелина (Arg51Gln, Leu72Met, Gln90Leu) выявлено не было [19]. При обследовании японской популяции [20] не было обнаружено связи полиморфизма 3056 T>C гена препрогрелина (предшественник грелина) с развитием симптомов ВЕD у пациентов с исходным диагнозом анорексии, но была повышена вероятность восстановления нормального веса и показана [21] связь полиморфизмов Leu72Met (408 C>A) и 3056 T>C в гене препрогрелина с риском развития булимии очистительного типа. При обследовании небольшой выборки женщин [22] было показано, что C214A (Leu72Met) полиморфизм в гене грелина связан с риском возникновения ВЕD, причем в выборке с ВЕD были как пациенты с ожирением, так и без него, а контроль включал только женщин нормального веса.

Предполагается связь риска развития ВЕD с лептин-меланокортиновой системой регуляции потребления пищи гипоталамуса, одним из важных элементов которой считается меланокортин-4 рецептор (англ.: melanocortin-4 receptor, MC4R). В некоторых работах показана связь полиморфизма rs17782313 около гена MC4R с изменениями пищевого поведения и/или пищевой мотивацией [23]. Гетерозиготность по мутации в гене MC4R считается наиболее частой моногенной формой тяжелого ожирения у детей, и предполагалось, что ген MC4R может вносить вклад в ожирение полигенного типа. Однако у взрослых носителей мутации не было выявлено преобладания приступообразного переедания и других специфических клинических фенотипов [24]. У пациентов с ВЕD и ожирением были ранее выявлены несколько генетических вариантов в гене MC4R (T11A, F51L, T112M, M200V), но в экспериментах in vitro было показно, что они не изменяют фунциональные характеристики рецептора и скорее всего не связаны с этиопатогенезом ВЕD [25]. По результатам секвенирования кодирующих регионов генов MC4R, проопиомеланокортина (POMC) и лептинового рецептора (LEPR) была выявлена связь с BED только генетических вариантов гена MC4R [26], однако эти данные не подтвердились в независимых исследованиях [27]. Эти результаты подтверждают генетическое и патогенетическое своеобразие BED как отдельного психопатологического синдрома, а не подтипа ожирения в целом.

Большинство генетических исследований нейромедиаторных систем сосредоточено на генах серотониновой системы в связи с ее ролью в механизмах как регуляции процессов питания и голодания [28], так и развития депрессивных расстройств, а также широким применением антидепрессантов из группы СИОЗС в терапии расстройств пищевого поведения и ВЕD в частности. Показан их протективный эффект на уровне тенденции для полиморфизма rs2296972 в гене серотонинового рецептора 5HT2A в отношении риска развития ВЕD у женщин молодого возраста [29]. При обследовании японской популяции [30] было установлено, что аллель G полиморфизма MspI (–1438A/G) в промоторном регионе гена 5HT2A рецептора увеличивает риск приступообразного переедания в рамках булимии и коморбидных пограничных психических расстройств. При этом ряд полиморфизмов в генах 5-HT2A рецептора и BDNF обнаружил связь с анорексией [31]. Не выявлено влияния полиморфизма в кодирующей части (cys23ser) гена 5-HT2C рецептора на риск развития булимии и ВЕD у женщин [32].

В работе P. Monteleone и соавт. [33] не было найдено связи полиморфизма A218C в гене триптофангидроксилазы, фермента синтеза серотонина из трипотофана с диагнозом булимии, однако женщины-носители генотипа АА оказались подвержены более тяжелым симптомам приступообразного переедания и имели более выраженные черты личности, характеризующиеся «избеганием вреда», чем носители генотипа СС, что иллюстрирует роль особенности личности как медиатора генетического влияния.

Имеются предположения, что трансмембранный переносчик (транспортер) серотонина, регулирующий его концентрацию в синаптической щели, может играть важную роль в развитии расстройств пищевого поведения. По некоторым данным [28], его биодоступность снижена у пациентов с булимией и ВЕD. По данным G. Castellini и соавт. [34], функциональный полиморфизм 5-HTTLPR в гене транспортера серотонина имеет связь с влиянием депрессивной коморбидности на длительный катамнез пациентов с анорексией, но не булимическими расстройствами. Предполагается, что короткий S-аллель 5-HTTLPR связан с менее эффективной и более ригидной серотониновой нейромедиацией, что, возможно, может быть важным в патогенезе ВЕD [35]. Женщины (носители S-аллеля 5-HTTLPR) чаще оказываются подвержены расстройствам пищевого поведения булимического типа в результате серьезных стрессорных воздействий в подростковом возрасте [36]. Согласно другим данным [35], сам по себе S-аллель 5-HTTLPR не связан с риском развития ВЕD, даже при учете модулирующего влияния таких черт личности, как импульсивность и тревожность, однако среди пациенток с ВЕD носительство S-аллеля, особенно SS-генотипа, способствует большей клинической тяжести ВЕD и проявлению аффективной нестабильности, в первую очередь тревожности. На выборке из 71 женщины с ВЕD с ожирением и без такового (в группе контроля с нормальным весом была 61 женщина) показано, что не S-, а L-аллель 5-HTTLPR увеличивает риск развития ВЕD [37]. Согласно результатам метаанализов, S-аллель 5-HTTLPR может являться фактором риска развития расстройств пищевого поведения в целом [38], особенно анорексии [28], для которой получены наилучшие показатели достоверности [39]. Однако доказательств влияния на риск развития ВЕD до сих пор нет.

Причиной противоречивости результатов являются недостаточный объем и гетерогенность клинических выборок, а также возможные эффекты влияния пола и этнической гетерогенности, влияние смешанных и разнообразных фенотипов. Заметим, что это общая проблема генетических исследований в психиатрии, в том числе для ВЕD [40].

Аддиктивная сторона ВЕD заставляет уделять внимание генам, контролирующим дофаминовую нейромедиацию [6, 41], особенно с учетом существенного вовлечения дофаминовой системы в механизмы стрессорных реакций [42]. Получены данные [43], подтверждающие вклад полиморфизма генов дофаминовой системы в уровень генетического риска развития ВЕD. В одном из исследований [44] на небольшой выборке женщин из японской популяции показана роль аллелей А7 и А9 полиморфного локуса VNTR 40 гена трансмембранного переносчика (транспортер) ДА (DAT1), ключевого регулятора действующих концентраций дофамина в синаптической щели, в формировании риска развития расстройств пишевого поведения с выраженным приступообразным перееданием. Имеются данные о том, что среди женщин-носителей низкоактивного аллеля полиморфного локуса Val158Met гена фермента деградации дофамина по пути образования метилированных продуктов катехол-орто-метилтрансферазы (СОМТ), реже встречаются страдающие ВЕD [45]. Была отмечена также связь BED с рядом полиморфных вариантов гена DRD2/ANKK1 рецептора (rs1800497 (TaqI) rs6277) [12]. Аллель А1 полиморфного локуса TaqI, лежащий рядом с геном дофаминового рецптора типа 2 (DRD2) - наиболее изученный полиморфный вариант, увеличивающий риск аддиктивных состояний, оказался связан с большей чувствительностью к вознаграждению, измерямой по психометрическим шкалам, у пациентов с BED и ожирением без BED в сравнении с контролем нормального веса [46]. С другой стороны, выявлена связь A1 аллеля с ожирением без BED по сравнению с пациентами с ожирением на фоне BED, при этом последние также имеют повышенную частоту аллеля G функционального полиморфного локуса A118G гена μ-опиоидного рецептора OPRM1, снижающего аффинность рецептора к β-эндорфину, а среди носителей комбинации генотипов по двум генам (G+ and A1+) 80% имели диагноз BED и только 35% - среди носителей комбинации (G- and A1+) [47].

Активно изучаемый полиморфизм в гене дофаминового рецептора типа 4 DRD4 (exon III 48 VNTR) у женщин [48] оказался не связанным с диагнозом нервной булимии, однако аллели А2 и А7 - связанные с историей синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), который выявляется у 1/3 пациентов с булимией и многих пациентов наркологического профиля в преморбиде. Среди женщин с сезонной депрессией (зимний вариант) - носителей аллеля А7, доля пациенток, страдающих приступообразным перееданием, оказалась выше (39,1%), чем среди остальных (16,5%) [49].

Была обнаружена [50] связь полиморфизма rs2232165 в гене секретстимулирующих рецепторов гормона роста (GHS-R1A), с которыми связывается петид грелин (регулятор аппетита) в гипоталамусе и системе подкрепления мозга с массированным потреблением алкоголя, а rs2948694 в этом же гене, так же как гаплотипы генов прогрелина и гена GHS-R1A связаны с массой тела у индивидуумов с массированным потреблением алкоголя.

Нарушения циркадианных ритмов, часто связываемые с депрессией и болезнями зависимости, могут быть опосредованы специфическими генами, в частности CLOCK, однако при изучении функционального полиморфизма 3111T/C гена CLOCK связи с ожирением и наличием BED выявлено не было [51].

Аллель, А полиморфизма cDNA 385C/А в гене фермента амидогидролазы жирных кислот (англ.: fatty acid amide hydrolase, FAAH), главного фермента деградации эндоканнабиноидов, вовлеченных как в механизмы аддикции, так и в регуляцию пищевого поведения, оказался связанным с ожирением, но не с ВЕD [52]. Возможна роль генетических вариантов, связанных с системами регуляции экспрессии генов, прежде всего различных транскрипционных факторов, например имеются данные о возможной связи гена транскрипционного фактора АР2μ с ВЕD [53].

Генетические исследования ВЕD важны также в рамках фармакогенетического подхода, который может способствовать выявлению субпопуляций пациентов с разным эффектом терапии [2]. Плодотворным представляется использование различных генетических панелей, прежде всего генов, контролирующих фармакодинамику мишеней препаратов на основе патогенетического подхода и при условии выявления адекватных фено- и эндофенотипов заболевания [54].

В качестве фармакотерапии расстройств пищевого поведения применяются препараты разных классов. СИОЗС оказались достаточно эффективными при лечении булимии и BED. Однако соответствующие результаты носят предварительный характер [31]. Как правило, фармакотерапия используется в комплексе с психотерапией и психологическим консультированием, и в целом их комбинации более эффективна, чем только фармакотерапия [55], причем есть точка зрения [56], что эффект психотерапии также контролируется генетически через влияние на черты личности. Важно отметить, что процедуры и мероприятия по снижению веса для пациентов с расстройствами пищевого поведения гораздо более болезненны и сопровождаются значительными эмоциональными сдвигами, чем для здоровых, при этом вклад генетических факторов в результативность процедур по снижению веса небольшой (20-25%) и одинаков для пациентов и здоровых [57].

Фармакологические подходы к терапии собственно ВЕD также достаточно разнообразны. В этих случаях применяются антидепрессанты разных групп (СИОЗС и СИОЗСН), антиконвульсанты. Среди последних может быть упомянут топирамат, активно используемый для лечения алкогольной зависимости. Он оказался эффективным как для лечения ВЕD, так и снижения веса [55]. Новым и интересным подходом представляется использование средств, влияющих на аппетит через систему грелина. В экспериментальной модели был показан хороший эффект антагониста NMDA-рецепторов - мемантина, который в отличие от известного супрессора аппетита сибутрамина продолжался после прекращения приема препарата. Это позволяет предполагать важную роль системы глутамата в регуляции пищевого поведения и, возможно, в патогенезе ВЕD, что дает основания для поиска фармакопрепаратов, действующих на NMDA-рецепторы, в качестве лекарственных средств для терапии ВЕD [58].

Известно, что антагонисты μ-опиоидного рецептора - важнейший вариант фармакотерапии болезней зависимости от ПАВ. Однако они также снижают «удовольствие от пищи», приводя к кратковременной потере веса, что делает их применение (например, в виде селективных и специфических антагонистов) привлекательным направлением фармакотерапии как ВЕD, так и ожирения [59]. Однако эффективность различных препаратов этой группы пока невозможно сравнивать по причине отсутствия соответствующих контролируемых исследований [60]. Доказательные исследования эффективности фармакоторапии ВЕD ограничены, особенно в отношении подтверждений длительной эффективности. В 2015 г. в США было получено одобрение на первый препарат для лечения BED средней и высокой тяжести - лиздексамфетамин (lisdexamfetamine dimesylate; LDX), психостимулятор класса амфетаминов, ранее использовавшийся для лечения СДВГ у детей, но не снижения веса [55]. Важно, что этот препарат активно влияет на дофаминовую нейромедиацию, что полностью оправдывает рассмотрение BED как варианта пищевой аддикции. Близкий к LDX по механизму действия метилфенидат - психостимулятор, блокируюший транспортер дофамина, также применяется для лечения СДВГ. В двойном слепом перекрестном исследовании этого средства [61] было установлено, что у пациентов с ВЕD - носителей аллеля А9 VNTR 40 гена белка-транспортера ДА было более существенное снижение аппетита в ответ на метилфенидат, чем у здоровых с А9 и носителей генотипа 10/10 (как ВЕD-пациенты, так и здоровые), у которых не было отмечено снижения аппетита в ответ на препарат или плацебо.

На основании сказанного можно сделать следующие выводы.

Уточнение роли генетических факторов в этиологии и патогенезе ВЕD может способствовать профилактике, диагностике и повышению эффективности терапии этого заболевания. Дальнейшие генетические исследования ВЕD с использованием доказательного дизайна, подробного и количественного анализа семейной отягощенности, патогенетически обоснованной панели генов, прежде всего систем серотонина, BDNF и особенно дофамина и эндогенной опиоидной системы при условии максимальной клинической гомогенности групп сравнения могут позволить оценить генетический риск развития ВЕD в рамках первичной профилактики, выявить специфические клинические формы болезни и ее течения с учетом влияния генетических факторов, а также определить специфические генетические варианты болезни, при которых может быть высокой эффективность персонализированной фармакотерапии ВЕD в рамках фармакогенетического подхода.

Конфликт интересов отсутствует.