Поражение нервной системы - одна из основных мишеней сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го типов. В этом случае может быть поражение центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) с развитием различных форм поли- и мононейропатий, а также поражение ПНС с вегетативными (автономными) полинейропатиями, сопровождающимися нарушениями функций внутренних органов.
Соответствующие изменения ЦНС обозначают термином «диабетическая энцефалопатия» (ДЭ). Впервые этот термин использовал в 1950 г. R. De Jong при публикации случая ювенильного диабета с тяжелыми клиническими и нейроморфологическими изменениями. Он подразумевал под ним стойкую церебральную патологию, возникающую под воздействием острых, подострых и хронических дисметаболических и сосудистых нарушений у больных с СД.
В литературе под ДЭ обычно понимают осложнение СД, характеризующееся прогрессирующим когнитивным снижением. Условно выделяют первичную диабетическую энцефалопатию (предположительно связанную с нарушением действия инсулина и гипергликемией) и вторичную энцефалопатию (возникающую в результате сосудистых осложнений). Тем не менее пока общепринятое определение ДЭ не сформулировано. Кроме того, существует термин «центральная диабетическая нейропатия», предполагающий идентичность механизмов метаболического поражения церебральных и периферических нервных структур, хотя убедительных данных в этом отношении нет. Более того, было отмечено, что выраженность метаболических нарушений в тканях ЦНС существенно меньше, чем в ПНС [1].
По данным C. Ryan и M. Geckle [2], периферическая полинейропатия является фактором риска развития Д.Э. По мнению некоторых исследователей [3], фактором риска развития диабетической полинейропатии, но не ДЭ, является СД 1-го типа (СД1), в то время как СД 2-го типа (СД2), вероятно, способствует развитию когнитивных нарушений.
ДЭ развивается медленно, обычно ее клинические признаки пациенты и врачи замечают уже на поздних стадиях развития поражения ЦНС. На начальных этапах больные чаще предъявляют «астенические» жалобы: на снижение работоспособности, общую слабость, повышенную утомляемость, ухудшение памяти, головные боли, головокружение, неустойчивость при ходьбе, нарушение сна. В дальнейшем наряду с отчетливой неврологической симптоматикой нарушения памяти и внимания нарастают, затрудняя социальную и бытовую активность пациентов [4]. Первые попытки описать нарушения когнитивных функций при СД были предприняты в 1922 г. исследователями W. Miles и H. Root (цит. по [5]), а в 1965 г. было предложено одним из ключевых признаков ДЭ считать расстройства высших психических функций (нарушение памяти, внимания, познавательной деятельности, мышления) (цит. по [6]).
Особенностью психологических нарушений у пациентов с СД является преобладание нейродинамических и регуляторных изменений, выявляемых в тестах на внимание, скорость психомоторных реакций, речевую активность, способность к переключению, концептуальному мышлению и др. В то же время элементы памяти часто остаются более сохранными или страдают вторично по отношению к вниманию и регуляции психической деятельности. В некоторых исследованиях [7] все же отмечен дефект, связанный, например, с первичным расстройством памяти и зрительно-пространственных функций.
В целом указанные изменения обнаруживаются у 20-40% пациентов с СД2 и в большинстве случаев характеризуются как легкие или умеренные [8]. В исследовании Fremantle Cognition in Diabetes Study [9], в которое были включены лица пожилого и старческого возраста с СД2, было установлено, что только 36% пациентов не имеют когнитивных и/или эмоциональных нарушений. По данным W. Gregg и соавт. [10], при тестировании больных СД2 в возрасте 60 лет и старше умеренные когнитивные расстройства (УКР) были выявлены у 20% мужчин и 18% женщин, что превышает их распространенность в общей популяции.
Для широкого применения в клинической практике рекомендуются 4 шкалы/теста: краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE), батарея тестов на лобную дисфункцию (Frontal Assessment Battery - FAB), тест рисования часов и тест запоминания и воспроизведения 5 (10) слов. Иногда используется оценочная клиническая шкала общих нарушений (Global Deterioration Scale - GDS).
Шкала MMSE представляет собой набор из 11 проб, оценивающих ориентировку больного во времени и месте, повторение слов, счет, слухоречевую память, называние предметов, повторение фразы, понимание команды, чтение, письмо и рисунок. Результаты MMSE интерпретируются следующим образом: 28-30 баллов - нет нарушений когнитивных функций; 24-27 баллов - умеренные когнитивные нарушения; 20-23 балла - деменция легкой степени выраженности; 11-19 баллов - деменция умеренной степени выраженности; 0-10 баллов - тяжелая деменция.
У пожилых пациентов с СД2 в среднем выявляется оценка на 1-2 балла ниже, чем у лиц того же возраста без СД, в дальнейшем у больных СД она в среднем снижается на 0,5 балла быстрее, чем в отсутствие этого заболевания [7, 8, 11].
Батарея тестов FAB более чувствительна в отношении когнитивных нарушений лобного характера. О лобной деменции говорит крайне низкий результат FAB (менее 11 баллов) при относительно высоком результате MMSE. Шкала GDS позволяет описать 7 последовательных стадий когнитивных нарушений, начиная от очень легких и заканчивая тяжелой деменцией. По общему мнению, 2 балла данной шкалы соответствуют легким или УКР, 3 - УКР или легкой деменции, а 4-7 - деменции разной степени выраженности.
Клиническая значимость и высокая частота когнитивных нарушений при СД2 определили позицию ряда авторов, предлагающих внести когнитивные нарушения в перечень осложнений СД [12]. Обоснованность такого предложения подтверждается данными, касающимися корреляции уровня гликозилированного гемоглобина с выраженностью когнитивной дисфункции. Этому соответствуют и экспериментальные данные о сопряженности выраженности гипергликемии и показателя гибели корковых нейронов и нейронов гиппокампа, а также уменьшения количества синтезируемого ацетилхолина. Более того, было установлено [7], что при успешном лечении СД выраженность когнитивных нарушений может уменьшаться, хотя эти данные некоторыми исследователями подтверждены не были.
В связи с этим большой интерес представляют результаты многоцентрового проспективного исследования, проведенного в Великобритании - UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [13], длительностью около 20 лет, в которое были включены более 5000 больных СД2. Его результаты свидетельствуют о том, что снижение уровня HbAlc на 1% позволяет уменьшить на 21% все осложнения СД, на 35% микрососудистые осложнения, на 18% инфаркт миокарда, на 15% инсульт и на 25% смертность. Следовательно, развитие когнитивной дисфункции может быть индикатором неадекватной терапии СД и в свою очередь способствовать низкой приверженности к лечению. Пожилой возраст пациентов, длительность заболевания повышают вероятность обнаружения когнитивного снижения.
По данным R. Wredling и соавт. [14], на снижение когнитивных функций при СД влияют частые гипогликемические эпизоды, связанные с противодиабетической терапией. Клинически это проявляется нарастанием вялости, апатии, адинамии после физической работы и натощак, расстройством сознания, чаще всего по типу делирия; характерно наличие судорожного синдрома, возможны пирамидные гемипарезы. Церебральная симптоматика в этих случаях может быть обратимой, если в основе ее возникновения лежит отек мозговой ткани с периваскулярной инфильтрацией. Важным механизмом возникновения очаговых неврологических расстройств при гипогликемии является эксайтотоксичность. Избыточная стимуляция постсинаптических рецепторов эндогенным глутаматом, являющаяся одной из причин нейронального повреждения при гипоксически-ишемических поражениях головного мозга, может лежать в основе гибели нейронов при выраженной гипогликемии. [15]
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что при СД повышен риск развития деменции. По данным метаанализов [11,16], риск развития деменции у пациентов с СД повышается в среднем в 1,6 раза, при этом риск развития сосудистой деменции повышается в 2-2,6 раза, а риск развития болезни Альцгеймера (БА) - примерно в 1,5 раза, независимо от возраста больных к началу СД [11, 16]. В одном из других исследований [17] была установлена несущественная связь СД2 и БА, но высокодостоверная между СД2 и сосудистой деменцией.
Связь между СД2, деменцией и БА многофакторна: одним из важных факторов в этом случае является возраст пациента, повышающий уязвимость головного мозга, большое значение имеет гипергликемия, обладающая самостоятельным патогенетическим действием, а также инсулинорезистентность, приводящая к снижению инсулинового сигналинга и гиперинсулинемии с последующим влиянием на факторы роста нервов, воспаление, трансформацию тау-белка и амилоида [18-20].
R. Peila и соавт. [21] установили, что у больных СД2 существует генетическая предрасположенность к развитию БА: риск возникновения когнитивных нарушений повышается вдвое при сочетании аллели АроЕ4 и СД по сравнению с носителями аллели АроЕ4 и нормальным углеводным обменом; при морфологическом исследовании мозга у больных СД 2 с указанным генотипом было обнаружено увеличение числа нейрофибриллярных клубков в нейронах и накопление амилоида в нейропиле. C. Messier [22], основываясь на данных, касающихся генотипа аполипопротеина, считает возможным рассматривать СД как фактор риска развития БА и деменции смешанного типа.
В литературе есть также данные [23] о более низких когнитивных показателях у больных СД с гипертензией по сравнению с показателями пациентов без нее, а также усугублением когнитивной дисфункции и деменции в более позднем возрасте в первом случае. Риск развития деменции у пациентов с сочетанием СД2 и артериальной гипертензии (АГ) выше, чем у пациентов с изолированными СД или АГ [24], а сочетание СД с АГ увеличивает риск развития сосудистой деменции в 6 раз [25].
Таким образом, деменция, развивающаяся у больного СД, может быть связана как с цереброваскулярной патологией, так и с первично дегенеративным процессом в мозговой ткани или иметь смешанный характер [26]. Что касается цереброваскулярных расстройств, то их роль подтверждается результатами нейровизуализационного обследования: у больных СД нередко выявляются церебральные инфаркты; для этой категории больных характерно наличие не резко выраженной наружной и внутренней церебральной атрофии и лейкоареоза. При патоморфологическом исследовании у пациентов с СД достоверно чаще, чем у лиц аналогичного возраста, выявляются крупные инфаркты, а также изменения мелких сосудов (амилоидная ангиопатия, капилляропатия).
Развитие деменции, связанное с изменением поведения со снижением возможности больного следить за уровнем гликемии, приводит не только к увеличению риска развития осложнений и стойкой инвалидизации, но и к состояниям, угрожающим жизни [27]. По данным L. McGuire и соавт. [28], было установлено, что наличие когнитивной дисфункции у пожилых больных СД2 за 2 года увеличивает риск смертельного исхода на 20%.
Представленные в литературе результаты экспериментальных и клинических исследований позволяли сделать вывод об основных механизмах формирования диабетической энцефалопатии [29]: гипергликемия, приводящая к метаболическим нарушениям обмена, связанным с оксидативным стрессом в нейронах головного мозга; недостаток инсулина и инсулинорезистентность в мозговой ткани; патология мозговой ткани, дополнительно возникающая в результате поражения сосудов микроциркуляторного русла и нарушения реологии крови.
Патогенез когнитивных расстройств при СД также достаточно сложен, поскольку определяется сочетанием связанных с СД изменений (включая гипер- и гипогликемию), альцгеймеровскими и возрастными изменения (в том числе и отложение β-амилоида) в ткани мозга, сосудистыми изменениями, обусловленными поражением как крупных, так и мелких церебральных сосудов. У одних больных СД ведущими являются альцгеймеровские изменения, что в конечном итоге реализуется клинической картиной БА, у других - сосудистые, что проявляется развитием сосудистой деменции, но у большинства больных речь идет о смешанных проявлениях мозговой патологии [15]. Понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе развития осложнений сахарного диабета, представляется крайне важным для клинической практики, так как нацеливает врача к использованию не только этиотропной, но и патогенетической терапии.
Возвращаясь к патофизиологическим эффектам гипергликемии, подчеркнем, что они связаны с повышенным образованием конечных продуктов гликирования (КПГ), активацией протеинкиназы С, стимуляцией полиолового пути, повышением свободных радикалов, сосудистым воспалением, экспрессией генов инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и цитокинов, активацией тромбоцитов и макрофагов, определяя развитие и прогрессирование диабетических осложнений [30]. Продукты ускоренного гликирования взаимодействуют с КПГ-рецепторами, которые найдены у макрофагов, клеток эндотелия сосудов, гладкомышечных клеток сосудов, нейронов, астроцитов и микроглиальных клеток. В результате запускается продукция активных форм кислорода (АФК), которые в свою очередь активируют плейотропный транскрипционный фактор NF-κB. Это дает старт многочисленным патологическим изменениям в экспрессии генов, участвующих в провоспалительных и проокислительных процессах, оказывая непосредственное повреждающее воздействие на нейроны головного мозга и ускоряя нейродегенеративные процессы [31, 32], нарушения липидного обмена с формированием атеросклероза крупных и средних артерий [33], микроангиопатии [34].
Гипергликемия с индуцированным ею образованием свободных радикалов считается основным фактором развития окислительного стресса. При развитии гипоксии и дефицита энергии нарушается переработка кислорода оксидазами, в ходе которой происходит акцептирование 4 электронов и последующее образование Н2О, в результате чего запускается оксигеназный механизм утилизации кислорода, но полного восстановления по 4 электронам не происходит, и на молекулярной орбите кислорода остается неспаренный электрон [35, 36].
Поскольку увеличение образования внутриклеточной глюкозы приводит к обилию доноров электронов, образующихся при функционировании цикла Кребса, происходит значительный рост потенциала внутренней мембраны митохондрий, который связан с развитием митохондриальной дисфункции и увеличением образования АФК. В ходе ускоренного гликолиза при гипергликемии происходит значительное увеличение образования пирувата, способного «затопить» митохондрии электронами. Из тех, которые не смогли пройти по электронной транспортной системе, на уровне ΙΙ комплекса дыхательной цепи образуются АФК [37].
Поскольку мозг способен утилизировать 20-25% получаемого организмом кислорода, трансформация нейронами даже 0,05% метаболизируемого кислорода в АФК является очень большим и токсичным количеством для нервной ткани. Это способствует активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при условии снижения активности специализированных ферментных систем и недостаточном уровне эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов. Наиболее ярко это проявляется в нейронах гиппокампа, который играет основную роль в координации высших интегративных функций ЦНС [38]. Единственным выходом из этой ситуации может быть использование антиокислительных соединений, способных снижать уровень свободных радикалов в нервной ткани.
Более 30 лет назад в НИИ неврологии РАМН на экспериментальных моделях ишемического инсульта было исследовано действие отечественного водорастворимого антиоксиданта эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридин). Применение эмоксипина достоверно уменьшало развитие локальной и общемозговой неврологической симптоматики, увеличивало латентный период развития выраженных клинических проявлений у животных. Было отмечено, что данное соединение обладает широким спектром фармакологической активности. Препарат ингибировал свободнорадикальное окисление мембранных липидов как на модельных системах, так и достоверно снижал уровень продуктов ПОЛ (диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа) в веществе мозга, а также регулировал активность фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, способствуя увеличению содержания в мозговой ткани цАМФ и повышению активности антиокислительных ферментов (цит. по [39, 40]).
С 1987 г. в Фармакопею СССР был включен универсальный внутриклеточный метаболит в форме сукцината аммония - янтарная кислота, являющаяся катализатором в цикле Кребса и субстратом для повышения клеточного энергетического обмена. В нервной ткани янтарная кислота образуется из гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) через промежуточную стадию янтарного альдегида (цикл Робертса), а также в ходе реакции дезаминирования α-кетоглутаровой кислоты, протекающей в гепатоцитах при окислительном стрессе. Успешное применение эмоксипина и янтарной кислоты в качестве антиокислительных соединений способствовали синтезированию в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАН новой лекарственной формы - мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), представляющей собой молекулу эмоксипина с введенной янтарной кислотой [39-44]. Благодаря тому, что структурно мексидол имеет сходство с пиридоксином (В6), это способствует облегчению проникновения сукцината (янтарная кислота) в клетку и доставку аминоацильной группы на α-кетоглутарат, реализуя тем самым восстановление функционирования цикла Кребса и энергосинтезирующей функции митохондрий, в результате чего активируется синтез белка и нуклеиновых кислот.
В ходе многолетних исследований выявлено, что мексидол обладает как антиоксидантными, так и мембранопротективными свойствами, свободно проникает через гематоэнцефалический барьер [43]. Было установлено, что он ингибирует свободнорадикальное окисление клеточных мембран, повышает резистентность липопротеиновых комплексов к ПОЛ (до нормальных значений, или на 44% от исходного уровня), что указывает на восстановление активности эндогенной антиоксидантной системы [45].
Результаты проведенных исследований [46-48] сравнительного анализа влияния эмоксипина и мексидола на когнитивные функции и аффективный статус больных с ишемией мозга на фоне диабетической коморбидности свидетельствуют, что применение данных соединений приводит к эффективной коррекции соматогенных депрессивных расстройств и увеличению IQ.
В настоящее время получены результаты [49, 50], в том числе и при экспериментах на животных моделях, указывающие на снижение при применении мексидола выраженности симптомов, связанных с гипергликемией, опосредованной инсулинрезистентностью [49, 50].
Следует отметить, что антигликемический эффект усиливался при комбинированном применении производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты с α-липоевой кислотой [50]. Полученные результаты можно объяснить с точки зрения гипотезы M. Zamora и соавт. [51] о происхождении инсулинорезистентности при гипергликемии. Они высказали предположение, что одной из главных первопричин резистентности к инсулину и развитию СД2 является не снижение окислительного клеточного (митохондриального) потенциала, а восстановление окислительного потенциала, путем увеличения «митохондриальной массы».
Таким образом, наличие в молекуле этилметилгидроксипиридина сукцината янтарной кислоты обеспечивает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, приводящее в условиях гипоксии к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, повышает активность супероксиддисмутазы и других антиоксидантных ферментов, сочетает антиоксидантные свойства основания (производное 3-оксипиридина) с антигипоксической активностью сукцината.
Подобно ферритину, трансферрину, лактоферрину и церулоплазмину, мексидол хелатирует (связывает и удаляет) или переводит в трехвалентное состояние ионы переходных металлов, таких как Fe2 и Cu2, которые способны инициировать окислительные реакции, а также осуществлять перехват свободных радикалов как это осуществляют низкомолекулярные антиоксиданты - глутатион, мочевая кислота, α-липоевая кислота и витамины А, Е и C и высокомолекулярные антиокислительные ферменты - супероксиддисмутаза, каталаза, трансферрин и глутатион-пероксидаза [52].
Антиоксидантная и антигипоксическая активность препарата дополняется комплексной мембранопротективной активностью. Модулируя активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимая фосфодиэстераза, аденилатциклаза, ацетилхолинэстераза), рецепторных комплексов (бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый), способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.
В нашей стране наряду с оригинальным препаратом мексидол в клинической практике широко используется отечественная воспроизведенная форма этил-метил-оксипиридина сукцината - препарат нейрокс (производитель ЗАО «ФармФирма «Сотекс»).
Проведенное открытое сравнительное многоцентровое рандомизированное исследование [53] эффективности и безопасности препаратов мексидол и нейрокс в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введений 50 мг/5 мл показало безопасность, переносимость и сопоставимую их клиническую эффективность в коррекции психовегетативных, астенических и когнитивных нарушений.
При недостаточности мозгового кровообращения у больных СД на стадии декомпенсации мексидол вводят капельным или струйным методами 1 или 2 раза в сутки в течение 2 нед. Доза подбирается индивидуально и варьирует в пределах от 2 до 500 мг. Дальнейшее лечение предполагает назначение внутримышечных инъекций: в течение следующих 14 дней пациенту вводят от 100 до 250 мг препарата в сутки. В качестве профилактического средства препарат назначается для введения в мышцу, суточная доза составляет от 400 до 500 мг, кратность введения - 2 раза в сутки, продолжительность лечения - 2 нед.
Согласно экспериментальным данным, уровень гипергликемии сопряжен с гибелью корковых нейронов и нейронов гиппокампа, а также уменьшением количества синтезируемого ацетилхолина. С этой целью перспективным направлением в лечении когнитивных расстройств при СД является воздействие на холиновый обмен в ЦНС как за счет препаратов - донаторов (при поступлении которых увеличивается содержание холина), так и препаратов, обладающих антихолинэстеразным действием.
Холина альфосцерат (ХАФ) является предшественником ацетилхолина. Он легко проходит через гематоэнцефалический барьер и в головном мозге расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин является субстратом для синтеза нейромедиатора ацетилхолина, некоторых сигнальных молекул и липидов, включая необходимые компоненты клеточных мембран (фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, сфингомиелин), а также донатором метильных групп, необходимых для процессов метилирования ДНК и ресинтеза метионина. Глицерофосфат - предшественник фосфатидилхолина - главного фосфолипида клеточных мембран, при повреждении которого в результате ишемических процессов в головном мозге образуются высокотоксичные свободные радикалы. Фосфатидилхолин восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность [54]. В экспериментах на животных показано, что ХАФ усиливает выделение ацетилхолина в гиппокампе, улучшает память и обучение.
В клинической практике было установлено [55], что ХАФ способен уменьшать выраженность легких и УКР, в том числе при наличии сосудистой и соматической коморбидности. Препарат изучали в 14 клинических исследованиях [56] при деменции нейродегенеративного и сосудистого генеза, и было установлено его благоприятное влияние на процессы внимания, памяти, речь и настроение. В 3 из таких исследований была отмечена способность ХАФ улучшать функциональное восстановление у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [57]. Аналогичные результаты в отношении ТИА были получены в многоцентровом открытом исследовании, проведенном в Италии [58].
Сходные с изложенными данные были получены и в отечественных исследованиях с применением препарата церетон - холина альфосцерат (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) [59], при этом церетон оказался эффективным в лечении когнитивных нарушений. При когнитивных расстройствах, ассоциированных с болезнью Паркинсона, церетон достоверно превосходил по эффективности пирацетам [60]. Кроме того, в отличие от пирацетама, применение которого ассоциировалось с тенденцией к увеличению выраженности психотических нарушений, введение ХАФ сопровождалось уменьшением некоторых поведенческих симптомов, прежде всего апатии, а также с достоверным улучшением качества жизни больных. Улучшение настроения пациентов и устранение эмоциональной лабильности наряду с улучшением соматического состояния под влиянием ХАФ у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза было также отмечено и в других исследованиях [61].
В литературе есть доказательства того, что для повышения эффективности терапии когнитивных нарушений ХАФ можно комбинировать с препаратами других групп. Так, в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ASCOMALVA [62], в котором участниками были пациенты с БА и сопутствующим ишемическим поражением церебральных сосудов, лечились комбинацией ХАФ с ингибитором холинэстеразы донепезилом, было установлено, что указанное сочетание препаратов превосходит монотерапию донепезилом по большинству тестов и хорошо переносится больными.
В российских исследованиях [63, 64] были получены хорошие результаты при применении комбинации ХАФ с этилметилгидроксипиридина сукцинатом у больных с нарушениями мозгового кровообращения. В лечении когнитивных расстройств у больных с СД обычно используется пероральная форма по 400 мг (1 капсула) 3 раза в сутки, предпочтительно после еды, в течение 3–6 мес.
Как было сказано выше, основой для развития когнитивных нарушений при СД2 является сосудистая недостаточность, развивающаяся как в связи с нарушением углеводного обмена, так и на фоне хронической ишемии мозга или нейродегенеративного процесса [33]. В результате редукции мозгового кровотока происходит формирование зоны ишемического повреждения. Нарушение мозгового кровообращения вызывает изменения в функционировании цикла Кеннеди в нейронах, в ходе которого происходит окисление мембранных фосфолипидов до образования фосфатидилхолина. Последующее нарушение процесса липолиза, выход внутриклеточного кальция, активация протеинкиназы С и ПОЛ являются одним из наиболее существенных биохимических нарушений при развитии ишемии мозга [65, 66]. Также во многих работах регистрируется массивная аккумуляция свободных жирных кислот (СЖК) во время развития ишемического повреждения. В результате развития ишемии мозга происходит распад глицерофосфолипидов, в том числе и фосфатидилхолина до СЖК, которые в свою очередь являются источником генерации свободных радикалов. Образующиеся свободные радикалы и активация протеинкиназы С ведут к дестабилизации нейрональной плазматической мембраны, тем самым потенцируя ишемическое повреждение.
Нарушение целостности клеточной мембраны является важным фактором, опосредующим гибель клеток при многих неврологических заболеваниях. Как известно, развитие фосфолипидного гидролиза нарушает внутриклеточное функционирование и ставит под угрозу существование самих клеток. Это происходит потому, что фосфолипиды образуют неотъемлемую и функционально важную часть плазматических мембран, влияют на функцию рецепторов и ионных каналов, и поэтому первичные продукты деструкции, т. е. лизофосфолипиды, диацилглицеролы и ИСЖ, влияют на функции мембраны. можно предположить, что повышенная проводимость мембраны деполяризованных клеток частично обусловлена наличием именно этих компонентов, а изменения в липидах происходят за счет разобщения окислительного фосфорилирования как, например, это происходит при гипогликемической коме [67].
Для предотвращения фатального процесса развития церебральной ишемии в плане терапевтического вмешательства необходимо применение такого фармакологического агента, который был бы способен влиять на синтез глицерофосфолипидов, а также приводил бы к снижению активности протеинкиназы С и фосфолипазы типа А2. На подобную роль может претендовать такой молекулярный органический комплекс, как цитидин - 5-дифосфохолин, который способен функционировать как интермедиат в процессе биосинтеза фосфолипидов.
Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин; ЦДФ-холин) является естественным производным нуклеотидов и представляет собой сложную органическую молекулу, которая функционирует в качестве промежуточного соединения в процессе биосинтеза фосфолипидов клеточной мембраны, и которая способна уменьшать ишемическое повреждение ЦНС путем стабилизации клеточных мембран и снижения образования свободных радикалов. ЦДФ-холин состоит из рибозы, пирофосфата, цитозина и холина. ЦДФ-холин и продукты его гидролиза (цитидин и холин) играют важную роль в формировании фосфолипидов, которые входят в состав клеточных мембран, а также участвуют в репарационных процессах мембраны [68].
При соединении цитиколина с ДАГ в ходе реакции катализируемой фосфотрансферазой образуется фосфатидилхолин [69]. Цитиколин восстанавливает уровень фосфолипидного компонента митохондриальной мембраны (кардиолипин). Механизм этого в настоящее время неизвестен, но существуют данные, указывающие на то, что он ингибирует ферментативный гидролиз кардиолипина осуществляемый фосфолипазой А2, а также высвобождение арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, содержащаяся в фосфатидилхолине, снижается в последующей постишемической реперфузии в результате гидролиза фосфолипидов. Известно, что цитиколин предотвращает активацию фосфолипазы А2, а не подавляет ее активность [70].
При исследованиях на животных [71] было отмечено, что введение цитиколина приводило к уменьшению образования гидроксильных радикалов после развития ишемии и перфузии, было высказано предположение, что цитиколин влияет на активацию фосфолипазы.
Цитиколин эффективно используется в клетках головного мозга в процессе синтеза мембранных липидов, где он не только усиливает синтез фосфолипидов, но также ингибирует деградацию фосфолипидов [69]. Проведенные исследования влияния цитиколина на животных моделях, имитирующих развитие ишемического инсульта и гипоксии, выявили положительное влияние данного препарата. Кроме того, было показано, что цитиколин способствует восстановлению активности митохондральной АТФазы и мембранной Na+/K+ АТФазы, ингибирует активацию определенных фосфолипаз, а также ускоряет реабсорбцию при отеке мозга в различных экспериментальных моделях [72].
В течение последних десятилетий цитиколин активно изучается и широко используется при ишемическом инсульте в некоторых странах Западной Европы, Японии, России. В ряде проведенных исследований установлена эффективность его применения в раннем и восстановительном периодах инсульта, в лечении хронической ишемии мозга, сопровождающейся когнитивными нарушениями, в терапии сосудистой деменции и деменции при нейродегенеративных заболеваниях (БА, болезнь Паркинсона). Имеется опыт применения цитиколина у наркозависимых больных и лиц, страдающих алкогольной зависимостью.
В клинических исследованиях у пациентов с различными заболеваниями нервной системы и добровольцев отмечена безопасность применения цитиколина, без каких-либо серьезных нежелательных явлений, изменений крови, электрокардиограммы, электроэнцефалограммы.
Отмечено редкое появление нежелательных явлений даже у пожилых больных [72]. Важно, что пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. Кроме того, указывается безопасность сочетания цитиколина с препаратами других групп.
Таким образом, сочетание эффективности цитиколина как мощного мембранопротектора и безопасности применения позволяет рекомендовать его как препарат выбора для нейропротекции у пациентов, перенесших инсульт, пожилых пациентов, а также у больных с тяжелым течением хронической ишемии мозга, в том числе в сочетании с метаболическим синдромом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и СД.
Следует подчеркнуть, что эффективность действия цитиколина показана в многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с использованием препарата цераксон.
В нашей стране наряду с цераксоном в клинической практике широко используется отечественная воспроизведенная форма цитиколина: препарат нейпилепт, производитель ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Препарат выпускается из итальянской субстанции в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 125 и 250 мг/мл. Проведенное клиническое исследование («Открытое сравнительное многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата нейпилепт (МНН: цитиколин), раствор для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг/4 мл (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) и цераксон (МНН: цитиколин), раствор для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг/4 мл (Ferrer Internacional S.A., Испания) у больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе»), продемонстрировало безопасность, переносимость и эффективность препаратов цитиколина у 152 пациентов в остром периоде ишемического инсульта, выявлена не меньшая эффективность изучаемого препарата нейпилепт по отношению к препарату сравнения цераксон, что позволяет рекомендовать его использование в клинической неврологической практике.
Обобщая изложенную в данном обзоре научную информацию, можно констатировать, что в целом лечение когнитивных расстройств при СД определяется степенью их выраженности и проводится в соответствии с основными принципами терапии когнитивной дисфункции. Применяют препараты нейрометаболического, сосудистого и антиоксидантного действия, а также нейротрансмиттерные средства, действующие на функцию ацетилхолинергической и глутаматергической систем. Большое место занимают нейропротекторы, назначаемые в виде курсовой терапии. На рисунке (см.) представлены некоторые схемы лечения, используемые в клинической практике. Причем если в стационаре предпочтение отдается внутривенному способу введения нейропротекторов, на амбулаторном уровне возможно их внутримышечное или пероральное использование.
Поскольку патогенез когнитивных нарушений при СД определяется многими факторами, единого и стандартизированного метода их коррекции не существуют. Ведение данной категории больных должно проводиться неврологами совместно с эндокринологами. Нужно иметь в виду, что своевременная и адекватная противодиабетическая терапия может снижать риск возникновения деменции. Основными направлениями терапии являются: предотвращение возникновения или прогрессирования деменции, улучшение когнитивных функций и общетерапевтические меры.
Особого внимания при построении терапии заслуж?